В 2014 году олапариб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения распространенного рака яичников с герминальными мутациями в гене BRCA (gBRCAm). В начале 2018 года FDA одобрило препарат для лечения BRCA генной мутации в прогрессирующем HER2-негативном раке молочной железы.
В августе 2018 года олапариб был запущен в Китае для лечения рецидивирующего рака яичников, и хотя он еще не получил показания к применению при раке молочной железы, соответствующие исследования идут полным ходом.
Как олапариб действует против рака?
PARP играет важную роль в восстановлении повреждений ДНК, и рак молочной железы, несущий ген зародышевой мутации BRCA1/2, имеет функциональный дефект в восстановлении повреждений ДНК.
Олапариб, ингибитор PARP, вызывает накопление повреждений ДНК в опухолевых клетках, провоцируя разрыв ДНК, и неспособность опухолевых клеток пациентов с герминальными мутациями BRCA 1/2 восстановить эти повреждения ДНК приводит к гибели клеток.
Теоретически, олапариб может лечить все виды рака, несущие мутацию генов BRCA1/BRCA2, включая, конечно, рак молочной железы. Однако теория остается теорией и нуждается в проверке на практике.
Олапариб может принести пользу широкому спектру опухолей
Люди, отобранные для приема олапариба при солидных опухолях, все имеют мутацию гена BRCA1/2. В ранних клинических исследованиях препарат показал хорошую противоопухолевую активность. 12 из 19 пациентов с раком яичников, молочной железы или простаты получили клинический эффект, который сохранялся до 19 месяцев.
Из трех пациенток с раком груди с мутацией гена BRCA2, участвовавших в исследовании, одна достигла полной ремиссии при лечении олапарибом и сохранялась более 15 недель. Терапевтический потенциал олапариба при BRCA-мутированных опухолях открывает новые пути для последующих исследований рака молочной железы.
В отдельном исследовании II фазы олапариб принимали 298 пациентов с рецидивирующим раком с положительной герминальной мутацией BRCA, включая 62 пациента с распространенным раком молочной железы, получивших три или более химиотерапевтических процедур. После лечения олапарибом общая частота ремиссии составила 26,2% для больных и 12,9% для больных раком молочной железы. Общие побочные эффекты включали усталость, тошноту и рвоту, причем у 54% пациентов наблюдались побочные эффекты класса ≥3.
Хотя приведенные выше исследования не были специфичны для рака молочной железы, можно видеть, что олапариб продемонстрировал некоторые противораковые эффекты с хорошим профилем безопасности при лечении BRCA-мутации позитивного рака молочной железы.
BRCA-мутантный рак молочной железы дает значительные преимущества
Основываясь на этих исследованиях, ученые продолжили изучение потенциала олапариба в лечении рака молочной железы.
В доказательном исследовании 54 пациентки с распространенным BRCA1/2 мутантным раком молочной железы получали лечение олапарибом. Уровень ремиссии составил 41% для более высоких доз и 22% для более низких доз. Исследование показывает, что олапариб перспективен в качестве нового метода лечения рака молочной железы.
В 2017 году ведущий международный медицинский журнал New England Journal of Medicine сообщил о клиническом исследовании III фазы, которое заложило основу для применения олапариба при распространенном раке молочной железы. В исследование были включены 302 пациента с положительной мутацией гена BRCA1/2, из которых 2/3 получали олапариб, а 1/3 — химиотерапию одним агентом, например, капецитабин, винкристин или эрибулин (Эрибулин).
Результаты показали, что медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов, получавших олапариб, была значительно больше, чем у пациентов, получавших стандартную химиотерапию, на 2,8 месяца (с 4,2 месяца до 7 месяцев), что олапариб снизил риск прогрессирования заболевания или смерти пациента на 42% по сравнению с химиотерапией, и что пациенты имели значительно более высокие показатели ремиссии по сравнению с химиотерапией (59,9% по сравнению с 28,8% соответственно).
С точки зрения безопасности, частота нежелательных явлений во время лечения олапарибом была значительно ниже, чем у пациентов, получавших химиотерапию (36,6% против 50,5%), и частота прерывания лечения из-за нежелательных лекарственных реакций также была ниже при лечении олапарибом.
В этом крупном исследовании олапариб превосходил химиотерапию как по эффективности, так и по безопасности при лечении метастатического рака молочной железы с герминальными мутациями BRCA1/2, а также способствовал улучшению качества жизни пациентов. Впоследствии Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило олапариб для лечения рака молочной железы.
Новые исследования
На этом поиски не заканчиваются, поскольку олапариб был распространен на пациентов с тройным негативным раком молочной железы в дополнение к раку молочной железы с герминальной мутацией BRCA1/2. Следует отметить клиническое исследование в Китае с участием пациентов с раком молочной железы: исследование III фазы олапариба при BRCA1/2-мутированном, HER2-негативном распространенном раке молочной железы завершило набор участников (№ CTR20140906).
Кроме того, в настоящее время проводится клиническое исследование III фазы олапариба для лечения мутировавшего BRCA1/2, HER2-отрицательного рака молочной железы высокого риска на ранних стадиях, в котором примут участие 200 пациентов в Китае, которые будут иметь возможность получать олапариб (№ CTR20140905).
Исследование мутации гена BRCA в Китае показало, что частота мутации гена BRCA составляет 27,0% у пациентов с диагнозом семейного рака молочной железы в возрасте до 40 лет. Мутации гена BRCA1/2 являются предпосылкой для применения ингибиторов PARP, поэтому генетическое тестирование является обязательным условием для получения преимуществ от таких препаратов, как олапариб.
Резюме
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что олапариб обладает лучшей эффективностью и безопасностью при лечении метастатического рака молочной железы с мутациями генов BRCA1/2. Олапариб увеличил выживаемость без прогрессирования на 2,8 месяца и снизил риск прогрессирования заболевания или смерти на 42% по сравнению с химиотерапией.
Дополнительные клинические исследования олапариба продолжаются, и мы надеемся на скорейшее внедрение этого препарата для китайских пациентов с раком молочной железы.