Что такое «эффект нулевого времени» нитратных препаратов? Класс нитратов, представленный нитроглицерином, является самым старым и наиболее часто используемым препаратом для лечения стенокардии и применяется в клинической практике уже более 130 лет. Благодаря своей надежности в лечении ишемической болезни сердца и стенокардии, они и сегодня являются наиболее широко используемым классом препаратов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, хотя новые методы лечения продолжают появляться. Нитраты в целом безопасны при клиническом применении, но иногда возникает «эффект нулевого часа», который может привести к острому приступу стенокардии и даже внезапной сердечной смерти. Что такое «эффект нулевого часа» нитратных препаратов? Часто пациентам назначают интермиттирующие препараты для предотвращения резистентности к нитратам. Однако отмечается, что это сочетание преимуществ и недостатков и не подходит для лечения пациентов с нестабильной стенокардией и тяжелой сердечной недостаточностью. Прерывистый метод дозирования снижает концентрацию нитрата до самого низкого уровня в это время, что приводит к потере эффективности, вызывает сужение сосудов, повышение артериального давления и усиление ишемии миокарда, что в свою очередь приводит к острому приступу стенокардии и даже вызывает риск внезапной смерти, так как это явление часто происходит рано утром и поэтому называется «нулевым часом». Эффект «нулевого часа». Однако «эффекта нулевого часа» можно избежать. Для достижения эффективного фармакологического действия нитратных препаратов необходимо большое клиническое мастерство, связанное с их применением. В клинической практике обычно используются три основных типа нитратных препаратов: изосорбида динитрат (нитроглицерин), изосорбида динитрат (например, при сердечной боли, изоксангин) и изосорбида 5-мононитрат (например, исрадин длительного действия, кломид). Нитраты оказывают расслабляющее действие на гладкую мускулатуру сосудов, улучшая гемодинамику, улучшая кровоснабжение миокарда, облегчая и предотвращая приступы стенокардии. В низких дозах он расширяет вены, уменьшая венозный возврат и снижая преднагрузку сердца. В умеренных дозах он расширяет артерии (например, коронарные артерии). В более высоких дозах они могут снижать артериальное давление за счет диастаза периферических сосудов сопротивления и сосудов сопротивления миокарда. В соответствии с фармакокинетикой нитратов их можно разделить на быстродействующие препараты и препараты среднего и длительного действия, а различные препараты и пути введения используются в соответствии с различными потребностями в клинической практике. К препаратам быстрого действия относятся: ① Сублингвальные препараты: обычно используется нитроглицерин и сердечная боль. ② Препараты в виде спрея: обычно используются нитроглицериновый спрей для приема внутрь и изосорбида динитрат для приема внутрь. (iii) Внутривенные препараты: обычно используются нитроглицерин и изосорбида динитрат. Препараты быстрого действия характеризуются быстрым началом действия, постоянным действием и отсутствием печеночного метаболизма первого прохождения. Во-вторых, к препаратам среднего и длительного действия относятся: ① пероральные препараты, обычно используемые при сердечной боли, и изосорбида 5-мононитрат, который характеризуется более высокой биодоступностью и большей продолжительностью действия, подходит для длительного лечения ишемической болезни сердца и профилактики стенокардии. ② Пластыри и мазевые препараты, обычно используемые нитроглицериновая мазь, нитроглицериновые пластыри и т.д., вводятся трансдермально в течение длительного времени и без печеночного метаболизма первого прохождения. Избежание резистентности к нитратам и «эффекта нулевого часа»: В целом, резистентность к нитратам может возникнуть в течение 24-48 часов после длительного внутривенного применения, использования пластырей или частого применения нитратных составов. Клиническими проявлениями нитратоустойчивости являются: (1) снижение терапевтического эффекта при длительном приеме одной и той же дозы и необходимость увеличения дозы для достижения того же терапевтического эффекта; (2) снижение толерантности к физической нагрузке и частые приступы стенокардии; (3) снижение порога стенокардии в безлекарственный период. Хотя устойчивость к нитратам может развиваться, она отличается от устойчивости к антибиотикам. Эта устойчивость не связана с типом или лекарственной формой препарата, но тесно связана с методом введения и дозировкой. При условии, что препарат не вводится непрерывно или путем обеспечения интервала «нитрат-заглушки», резистентность может быть быстро устранена, что восстанавливает его терапевтический эффект. Чтобы избежать резистентности к нитратам и «эффекта нулевого часа», в клинической практике можно использовать следующие методы: во-первых, избегать приема высоких доз и использования препаратов с пролонгированным высвобождением без интервалов. Поддерживайте период без наркотиков (или период низкой концентрации) 10-12 часов в день. Во-вторых, прерывистое применение, эксцентрическое применение или инкрементное дозирование. Продолжительность и время перерывов должны варьироваться в зависимости от пациента и используемой лекарственной формы. Однако у некоторых пациентов терапевтический эффект не может поддерживаться в течение безлекарственного периода и может возникнуть рикошет (эффект «нулевого часа»), поэтому при необходимости могут быть добавлены β-блокаторы или антагонисты кальция. В-третьих, выберите дневную или ночную доставку лекарств. Для пациентов со стенокардией напряжения, у которых часты дневные приступы, принимать препарат в течение дня, а на ночь давать «безнитратный» интервал; при спонтанной стенокардии, возникающей ночью, использовать противоположный способ доставки препарата; для тех, кто склонен к стенокардии ранним утром после пробуждения, рекомендуется принимать сублингвально кардикет до пробуждения. В-четвертых, используйте препараты короткого действия. Препараты длительного действия чаще вызывают резистентность, чем препараты короткого действия, а препараты с замедленным высвобождением и трансдермальные препараты чаще вызывают резистентность. Поэтому, применяя нитраты для лечения стенокардии, старайтесь избегать использования медленно высвобождающихся или трансдермальных лекарственных форм. В-пятых, комбинированное употребление наркотиков. Поскольку применение нитратов может привести к увеличению объема крови и ослабить действие лекарств, его можно комбинировать с диуретиками для коррекции устойчивости к нитратам; комбинировать с каптоприлом для предотвращения устойчивости к нитратам, каптоприл, помимо обеспечения сульфгидрильных групп, может также противодействовать активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и играть антимиокардиальный ишемический эффект; комбинировать с β-блокаторами, антагонистами кальция, антагонистами рецепторов ангиотензина II. Его также можно использовать в сочетании с китайскими травяными препаратами, такими как капли Даньшин или быстродействующие сердечные таблетки, для предотвращения лекарственной устойчивости и «эффекта нулевого времени». В-шестых, усвойте противопоказания нитратов. Противопоказаниями к применению нитратов являются аллергия на эти препараты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тяжелый аортальный стеноз, гипотония (систолическое артериальное давление < 90 мм рт. ст.) и применение ингибиторов фосфодиэстеразы-5, таких как силденафил. Наконец, следует отметить, что пациенты с коронарной стенокардией не должны слепо принимать больше или принимать без разбора, если у них наблюдается неэффективность нитратных препаратов, и должны быстро обратиться за медицинской помощью, чтобы избежать задержки в лечении. Пациенты с острым коронарным синдромом, нестабильной стенокардией и тяжелой сердечной недостаточностью должны быть госпитализированы.