Инфекционный гастроэнтерит — распространенное острое заболевание, которое, хотя и имеет самоограничивающийся характер, все же может быть более изнурительным и даже опасным для жизни у пациентов с ослабленным иммунитетом.
В США норовирус является наиболее распространенным патогенным микроорганизмом, вызывающим острый гастроэнтерит у взрослых в условиях чрезвычайных ситуаций, и вторым по распространенности вирусом (после ротавируса), вызывающим тяжелую диарею у младенцев и детей.
По оценкам, в развивающихся странах норовирус стал причиной более 200 000 смертей среди детей в возрасте до 5 лет. Согласно прогнозам, когда ротавирус будет контролироваться вакцинацией, норовирус станет основной причиной диареи во всех возрастных группах во всем мире.
По мере роста числа зарегистрированных случаев норовирус все чаще признается важной причиной хронического гастроэнтерита у людей с ослабленным иммунитетом. Сравнение характеристик гастроэнтерита, вызванного норовирусом, у иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных лиц показывает, что пациенты, которые не могут адекватно очистить свой организм от вируса, могут подвергаться риску серьезных клинических последствий.
В данном обзоре обобщены последние достижения в области исследования норовируса, направленные на помощь в профилактике и борьбе с норовирусным гастроэнтеритом у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Классификация и структура норовирусов
Норовирусы — это группа крошечных одноцепочечных РНК-вирусов без оболочки, относящихся к семейству Cepoviridae, с шестью основными генетическими классификациями от GI до GVI.
и GII содержат большинство патогенных для человека норовирусов и могут быть далее классифицированы на 30 различных генотипов. Один единственный генотип, GII.4, вызывал большинство вспышек норовируса с середины 1990-х годов, и с тех пор были внедрены эффективные методы молекулярно-диагностического надзора.
Геном норовируса кодирует семь неструктурных генов и два структурных белка (рис. 1). Большинство методов молекулярной диагностики RT-PCR используют высококонсервативные последовательности РНК-полимеразы в геноме в качестве мишеней для амплификации.
VP1 является основным структурным белком, который самособирается в вирусоподобные частицы (VLPs) и поэтому считается потенциальной мишенью для вакцин; VP2 является меньшим структурным белком. Норовирусы могут использовать выдающийся структурный домен P2 VP1 для связывания с гликозильной группой антигенов тканевой группы крови человека (HBGAs), и этот механизм считается путем, по которому вирусы проникают в эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта (Рисунок 1).
Мутации в аллеле HBGAs могут быть ответственны за восприимчивость человека к норовирусу. Каждый штамм норовируса обладает способностью связываться с HBGAs, и конкретный генетический фон определяет устойчивость человека к вирусной инфекции. Например, люди, не выделяющие такие гликозильные группы (те, кто не экспрессирует такие гликозильные группы на поверхности кишечного эпителия), восприимчивы к норовирусу (класс
GI.1 strain).
Норовирус у лиц с ослабленным иммунитетом
Есть
По имеющимся данным, заболевание, вызванное норовирусной инфекцией, может длительное время сохраняться у пациентов с ослабленным иммунитетом, таких как пациенты с врожденным иммунодефицитом, реципиенты трансплантатов органов, проходящие иммуносупрессивную терапию, химиотерапию против рака и ВИЧ-инфицированные пациенты.
Лица с ослабленным иммунитетом подвергаются воздействию норовируса различными путями: при контакте с членами семьи, медицинскими работниками, зараженной водой и пищей, а также в окружающей среде (включая нозокомиальные источники). Общая заболеваемость норовирусным гастроэнтеритом в больничных и общественных условиях неясна.
Все большее число исследований показывает, что иммуносупрессивная терапия является фактором риска норовирусной инфекции. Сообщалось, что 18% пациентов, получающих аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
(ВСКТ) пациентов с норовирусной инфекцией продолжительностью более 1 года, и большинство из них возникли после интенсивной иммуносупрессивной терапии по поводу предполагаемой болезни «трансплантат против хозяина» (GVHD). Двухлетнее обследование реципиентов почечного трансплантата показало, что у 17% пациентов развилась хроническая норовирусная инфекция с перемежающейся диареей.
Норовирус обладает высокой устойчивостью к неблагоприятным условиям окружающей среды. У иммунокомпетентных взрослых клинические проявления норовирусного гастроэнтерита являются острыми (24-48 часов) и самоограничивающимися.
Однако у лиц с ослабленным иммунитетом заболевание может стать хроническим и сохраняться от нескольких недель до нескольких лет (Таблица 2). В общей популяции норовирусная инфекция имеет значительный зимний эпидемический характер, с такими распространенными названиями болезни, как зимняя рвотная болезнь и желудочный грипп. Напротив, у педиатрических пациентов с онкологическими заболеваниями и пациентов, прошедших курс ГСКТ, заболеваемость остается постоянной в течение года.
Неясно, может ли норовирус передаваться от хронически инфицированных людей к иммунокомпетентным, хотя считается, что именно первые являются источником передачи вариантов норовируса. Исследования по эпиднадзору показывают, что большинство нозокомиальных норовирусных событий вызвано инфекцией, полученной в сообществе, и что больничные вспышки норовирусной инфекции, вызванные пациентами с иммунодефицитом, встречаются реже.
Пациенты, проходящие иммуносупрессивную терапию и имеющие симптомы рвоты и диареи, могут иметь высокую вирусную нагрузку, в то время как бессимптомные пациенты имеют небольшую вирусную нагрузку, что говорит о том, что большинство случаев передается от симптоматических пациентов и что высокие уровни вируса могут оставаться в фекалиях пациента даже спустя долгое время после исчезновения симптомов.
Диагностика норовирусного гастроэнтерита
Норовирусный гастроэнтерит трудно диагностировать только на основании клинических признаков. Диарея является распространенным осложнением у пациентов, перенесших трансплантацию: у 80% реципиентов аллогенных трансплантатов ГСКТ развивается гастроэнтерит в результате обусловленной терапии, GVHD, приема лекарств или инфекционных агентов.
Симптомы острого норовирусного заболевания включают диарею, лихорадку и прободную рвоту, что отличается от распространенных осложнений GVHD, таких как диарея и тошнота (без рвоты). Хотя предварительный диагноз может быть поставлен, все еще требуется надежный диагностический протокол для идентификации инфекционной диареи от клинических осложнений, таких как отторжение трансплантата и GVHD.
Первые заболевания требуют прямого обратного клинического пути для контроля (например, снижение иммуносупрессивной терапии при инфекционной диарее и увеличение терапии при отторжении трансплантата или GVHD). Норовирус выделяется с фекалиями, и норовирус-специфический антиген и РНК могут быть обнаружены в образцах фекалий.
Количественная флуоресцентная RT-PCR в реальном времени является широко используемым лабораторным тестом на норовирусный гастроэнтерит, но существует и ряд других эффективных инструментов. Сообщалось, что методы КТ помогают выявить норовирусную инфекцию и GVHD, поскольку норовирусная инфекция может вызывать значительный отек стенок тонкой кишки — симптом, который не часто встречается у пациентов с энтероцитомегаловирусной инфекцией или GVHD.
Лабораторные тесты важны для своевременной и точной диагностики норовирусной инфекции у реципиентов кишечного трансплантата. Это объясняется тем, что патологические особенности норовирусной инфекции сходны с таковыми при отторжении трансплантата, такими как хронические воспалительные изменения, апоптоз и притупление ворсинок.
Диагностика ГВГ и распространенных осложнений ВСКТ в желудочно-кишечном тракте также основывается на результатах гистопатологических исследований, которые можно легко принять за норовирусную инфекцию, поскольку последняя также сопровождается большим количеством апоптотических везикул.
Обзор NEJM: Лечение норовирусного гастроэнтерита у пациентов с ослабленным иммунитетом
2015-01-23 10:42 Источник：NEJM Автор：shumufeng
Размер шрифта
- | +
Примечание редактора: С начала зимы 2012 года норовирус стал вспышкой эпидемии в Европе, США и Японии, заразив миллионы людей и вызвав множество смертей. В ответ на это журнал New England Journal of Medicine (NEJM) провел обзор по лечению норовируса, и эта статья собрана ниже для ознакомления врачей.
Инфекционный гастроэнтерит — распространенное острое заболевание, которое проходит самостоятельно, но может быть изнурительным и даже опасным для жизни у пациентов с ослабленным иммунитетом. Норовирус является основным возбудителем гастроэнтерита у иммунокомпетентных или депрессивных лиц (Таблица 1).
Таблица 1 Источники инфекции при гастроэнтерите
В Соединенных Штатах норовирус является наиболее распространенным патогенным организмом, вызывающим острый гастроэнтерит у взрослых в условиях чрезвычайной ситуации, и вторым по распространенности вирусом (после ротавируса), вызывающим тяжелую диарею у младенцев и детей.
По оценкам, в развивающихся странах норовирус стал причиной более 200 000 смертей среди детей в возрасте до 5 лет. Согласно прогнозам, когда ротавирус будет контролироваться вакцинацией, норовирус станет основной причиной диареи во всех возрастных группах во всем мире.
По мере роста числа зарегистрированных случаев норовирус все чаще признается важной причиной хронического гастроэнтерита у людей с ослабленным иммунитетом. Сравнение характеристик гастроэнтерита, вызванного норовирусом, у иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных лиц показывает, что пациенты, которые не очищают свой организм от вируса должным образом, могут подвергаться риску серьезных клинических исходов (Таблица 2).
Таблица 2
Характеристика норовирусного гастроэнтерита у иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных носителей
В данном обзоре обобщены последние достижения в области изучения норовируса за последние годы с целью оказания помощи в профилактике и борьбе с норовирусным гастроэнтеритом у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Классификация и структура норовирусов
Норовирусы — это группа крошечных одноцепочечных РНК-вирусов без оболочки, относящихся к семейству Cepoviridae, с шестью основными генетическими классификациями от GI до GVI.
и GII содержат большинство патогенных для человека норовирусов и могут быть далее классифицированы на 30 различных генотипов. Один единственный генотип, GII.4, вызывал большинство вспышек норовируса с середины 1990-х годов, и с тех пор были внедрены эффективные методы молекулярно-диагностического надзора.
Геном норовируса кодирует семь неструктурных генов и два структурных белка (рис. 1). Большинство методов молекулярной диагностики RT-PCR используют высококонсервативные последовательности РНК-полимеразы в геноме в качестве мишеней для амплификации.
VP1 является основным структурным белком, который самособирается в вирусоподобные частицы (VLPs) и поэтому считается потенциальной мишенью для вакцин; VP2 является меньшим структурным белком. Норовирусы могут использовать выдающийся структурный домен P2 VP1 для связывания с гликозильной группой антигенов тканевой группы крови человека (HBGAs), и этот механизм считается путем, по которому вирусы проникают в эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта (Рисунок 1).
Мутации в аллеле HBGAs могут быть ответственны за восприимчивость человека к норовирусу. Каждый штамм норовируса обладает способностью связываться с HBGAs, и конкретный генетический фон определяет устойчивость человека к вирусной инфекции. Например, люди, не выделяющие такие гликозильные группы (те, кто не экспрессирует такие гликозильные группы на поверхности кишечного эпителия), восприимчивы к норовирусу (класс
GI.1 штаммы) являются устойчивыми.
Рисунок 1 Состав хромосомы и атомная структура капсида норовируса
Норовирус у лиц с ослабленным иммунитетом
Есть
По имеющимся данным, заболевание, вызванное норовирусной инфекцией, может длительное время сохраняться у пациентов с ослабленным иммунитетом, таких как пациенты с врожденными иммунодефицитами, реципиенты трансплантатов органов, получающие иммуносупрессивную терапию, пациенты, проходящие химиотерапию против рака, и ВИЧ-инфицированные пациенты.
Лица с ослабленным иммунитетом подвергаются воздействию норовируса различными путями: при контакте с членами семьи, медицинскими работниками, зараженной водой и пищей, а также в окружающей среде (включая нозокомиальные источники). Общая заболеваемость норовирусным гастроэнтеритом в больничных и общественных условиях неясна.
Все большее число исследований показывает, что иммуносупрессивная терапия является фактором риска норовирусной инфекции. Сообщалось, что 18% пациентов, получающих аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
(ВСКТ) пациентов с норовирусной инфекцией продолжительностью более 1 года, и большинство из них возникли после интенсивной иммуносупрессивной терапии по поводу предполагаемой болезни «трансплантат против хозяина» (GVHD). Двухлетнее обследование реципиентов почечного трансплантата показало, что у 17% пациентов развилась хроническая норовирусная инфекция с перемежающейся диареей.
Норовирус обладает высокой устойчивостью к неблагоприятным условиям окружающей среды. У иммунокомпетентных взрослых клинические проявления норовирусного гастроэнтерита являются острыми (24-48 часов) и самоограничивающимися.
Однако у лиц с ослабленным иммунитетом заболевание может стать хроническим и сохраняться от нескольких недель до нескольких лет (Таблица 2). В общей популяции норовирусная инфекция имеет значительный зимний эпидемический характер, с такими распространенными названиями болезни, как зимняя рвотная болезнь и желудочный грипп. Напротив, у педиатрических пациентов с онкологическими заболеваниями и пациентов, прошедших курс ГСКТ, заболеваемость остается постоянной в течение года.
Неясно, может ли норовирус передаваться от хронически инфицированных людей к иммунокомпетентным, хотя считается, что именно первые являются источником передачи вариантов норовируса. Исследования по эпиднадзору показывают, что большинство нозокомиальных норовирусных событий вызвано инфекцией, полученной в сообществе, и что больничные вспышки норовирусной инфекции, вызванные пациентами с иммунодефицитом, встречаются реже.
Пациенты, проходящие иммуносупрессивную терапию и имеющие симптомы рвоты и диареи, могут иметь высокую вирусную нагрузку, в то время как бессимптомные пациенты имеют небольшую вирусную нагрузку, что говорит о том, что большинство случаев передается от симптоматических пациентов и что высокие уровни вируса могут оставаться в фекалиях пациента даже спустя долгое время после исчезновения симптомов.
Диагностика норовирусного гастроэнтерита
Норовирусный гастроэнтерит трудно диагностировать только на основании клинических признаков. Диарея является распространенным осложнением у пациентов, перенесших трансплантацию: у 80% реципиентов аллогенных трансплантатов ГСКТ развивается гастроэнтерит в результате обусловленной терапии, GVHD, приема лекарств или инфекционных агентов.
Симптомы острого норовирусного заболевания включают диарею, лихорадку и прободную рвоту, что отличается от распространенных осложнений GVHD, таких как диарея и тошнота (без рвоты). Хотя предварительный диагноз может быть поставлен, все еще требуется надежный диагностический протокол для идентификации инфекционной диареи от клинических осложнений, таких как отторжение трансплантата и GVHD.
Первые заболевания требуют прямого обратного клинического пути для контроля (например, снижение иммуносупрессивной терапии при инфекционной диарее и увеличение терапии при отторжении трансплантата или GVHD). Норовирус выделяется с фекалиями, и норовирус-специфический антиген и РНК могут быть обнаружены в образцах фекалий.
Количественная флуоресцентная RT-PCR в реальном времени является широко используемым лабораторным тестом на норовирусный гастроэнтерит, но существует и ряд других эффективных инструментов. Сообщалось, что методы КТ помогают выявить норовирусную инфекцию и GVHD, поскольку норовирусная инфекция может вызывать значительный отек стенок тонкой кишки — симптом, который не часто встречается у пациентов с энтероцитомегаловирусной инфекцией или GVHD.
Лабораторные тесты важны для своевременной и точной диагностики норовирусной инфекции у реципиентов кишечного трансплантата. Это объясняется тем, что патологические особенности норовирусной инфекции сходны с таковыми при отторжении трансплантата, такими как хронические воспалительные изменения, апоптоз и притупление ворсинок.
Диагностика ГВГ и распространенных осложнений ВСКТ в желудочно-кишечном тракте также основывается на результатах гистопатологических исследований, которые можно легко принять за норовирусную инфекцию, поскольку последняя также сопровождается большим количеством апоптотических везикул.
Рисунок 2
Распределение вариантов норовируса у иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных хозяев
Разнообразие и эволюция норовирусов у лиц с ослабленным иммунитетом
Генотипы норовируса, обычно встречающиеся в обществе, отличаются разнообразием, но GII.4 является наиболее распространенным и часто встречается у пациентов с ослабленным иммунитетом. Не сообщалось о корреляции штаммовых различий с симптомами, тяжестью заболевания или переходом в хроническую стадию у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Исследователи подробно изучили эволюцию и разнообразие вирусного генома с течением времени у многих хронически инфицированных норовирусом пациентов. Анализ вирусных вариантов в образцах фекалий от инфицированных пациентов показал, что у иммунокомпетентных лиц, излеченных в острой фазе инфекции, преобладал только один вариант, но у иммунокомпрометированных пациентов в хронической фазе норовирусной инфекции присутствовали многочисленные вирусные сообщества (Рисунок 2).
Это позволяет предположить, что иммунокомпрометированные хронически инфицированные люди позволяют многочисленным сообществам норовирусов колонизировать своих хозяев, но на сегодняшний день нет эпидемиологических доказательств того, что эти варианты становятся эндемичными штаммами сообщества.
Хотя в ходе длительной норовирусной инфекции появилось все большее число вирусных вариантов, аминокислотные остатки, взаимодействующие с лигандом HBGA, остаются высоко консервативными. Этот результат подтверждает важность интеркаляции вируса с эпителиальными клетками кишечника.
Выделение норовируса у хронически инфицированных людей с ослабленным иммунитетом дает редкую возможность изучить накопление вирусных аминокислотных изменений, вызванных генетическими перестройками. Эволюция норовируса у хронически инфицированных пациентов происходит относительно быстро (ежегодно происходит замена 3,3% аминокислот).
GII.4 Норовирус после 31 года существования сообщества
После 31 года эпидемий в сообществе было заменено только 10% аминокислот в его белковой оболочке. Точный расчет коэффициента замещения необходим для определения того, заражены ли хронически инфицированные лица постоянно одним и тем же штаммом вируса или повторно заражаются новым штаммом; он также может быть использован для отслеживания пути заражения норовирусом у пациентов с ослабленным иммунитетом в тех же условиях.
Поскольку скорость генетических мутаций (скорость замены аминокислот) может быть использована для определения того, является ли тестируемый штамм известным штаммом или новым. Таким образом, этот «замкнутый во времени» путь может помочь определить роль нозокомиальных инфекций у иммунокомпрометированных пациентов и оценить их терапевтический эффект.
Профилактика и лечение норовирусных инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом
Эффективной вакцины или специфического противовирусного препарата для профилактики и лечения норовирусных инфекций не существует, однако в исследованиях вакцин достигнут значительный прогресс. Существуют вакцины против норовируса у людей и орангутангов, и результаты этих исследований были использованы для определения защитного и стойкого характера иммунного ответа.
Сообщалось, что для уничтожения норовируса необходимы ответы как Т-, так и В-клеток. В мышиных моделях, CD4+
и CD8+ клетки необходимы для клиренса кишечного норовируса у мышей. Клиренс норовируса у хронически инфицированных людей связан с количеством Т-клеток. Одно исследование показало, что симптомы пациентов улучшались при увеличении числа клеток CD4+.
В настоящее время поддерживающее лечение норовирусного гастроэнтерита в основном направлено на предотвращение и устранение обезвоживания. При хронической норовирусной инфекции у реципиентов трансплантатов также требуется корректировка схем иммуносупрессивного лечения в течение длительного периода инфекции.
В отдельных исследованиях оценивалась эффективность пассивной терапии антителами при норовирусном гастроэнтерите, но большинство исследований не контролируется. Результаты исследований перорального лечения грудным молоком или иммуноглобулином сложны и, вероятно, отражают качественные и количественные различия при лечении различными норовирус-специфическими антителами.
И иммуноглобулин, и грудное молоко успешно всасываются в двенадцатиперстной кишке (в отличие от кислой среды желудка) и таким образом лечат длительную норовирусную инфекцию у пациентов, перенесших трансплантацию. Однако этот клинический путь не позволяет искоренить норовирус у пациентов с дефицитом глобулина.
Некоторые широко используемые противовирусные препараты, такие как рибавирин, также могут быть использованы для уничтожения норовируса у хронически инфицированных пациентов. В одном случае ВСКТ симптомы тяжелого норовирусного гастроэнтерита значительно ослабли после 1 дня лечения, но точная вирусная нагрузка в этом случае не сообщалась, и вирусная линька продолжалась в течение месяца после лечения. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для определения действия этого препарата у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Наконец, различия в типе иммуносупрессивного препарата также могут влиять на клиренс норовируса, поскольку некоторые препараты оказывают и противовирусное действие. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения частоты возникновения норовирусного гастроэнтерита у пациентов, получающих лечение различными иммуносупрессивными препаратами.
Заключение
Учитывая существенное ухудшение качества жизни и прогноза иммунокомпрометированных пациентов вследствие норовирусной инфекции, необходимо принять соответствующие меры для снижения риска норовирусной инфекции.
Прежде всего, соблюдение правил личной гигиены и частое мытье рук являются самыми простыми и эффективными средствами борьбы с передачей норовируса. Экологический надзор за иммунодефицитными детьми показал, что 80% больничных поверхностей были загрязнены до 21 вида норовируса. Поэтому решающее значение имеет улучшение гигиенической практики.
Во-вторых, люди с ослабленным иммунитетом должны избегать контактов с пациентами с острым гастроэнтеритом и соблюдать рекомендации по профилактике инфекций, вызываемых возбудителями энтеральных инфекций.
В-третьих, пациенты должны употреблять только безопасную пищу, чтобы избежать риска передачи заболеваний пищевого происхождения. Хотя у нас есть сомнения по поводу изоляции людей с хронической норовирусной инфекцией, норовирус в фекалиях этих пациентов все еще является источником инфекции, который нельзя игнорировать.
Наконец, обследование на норовирус должно быть включено в ведение лиц с ослабленным иммунитетом, страдающих необъяснимым острым и хроническим гастроэнтеритом. Расширенное использование диагностических методов и дальнейшие продолжающиеся исследования помогут определить точный эпидемиологический профиль норовирусной нагрузки и инфекций в этой популяции и помогут улучшить варианты клинического лечения.