Множественная миелома (ММ) — это гематологическая злокачественная опухоль с остеолитической деструкцией костей, вызванная злокачественной клональной пролиферацией плазматических клеток и наличием моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке крови, что в свою очередь приводит к рецидивирующим инфекциям, анемии и нарушению функции почек. Причина заболевания на сегодняшний день неизвестна, в развитии ММ могут участвовать генетические, экологические, химические, вирусные инфекции, хроническое воспаление и антигенные стимулы [1]. В последние годы, благодаря широкому применению новых препаратов, время выживания пациентов с ММ значительно увеличилось, и постепенно признается риск развития у них вторых опухолей, тем более что недавние клинические испытания III фазы позволили предположить, что леналидомид может увеличить риск развития вторых опухолей при ММ, что вызвало клинический интерес к изучению факторов риска развития вторых опухолей у пациентов с ММ [2]. Поэтому мы обобщаем текущее международное понимание в этой области. Еще в 1960-х годах сообщалось об остром лейкозе (ОЛ), вторичном по отношению к ММ: у 14 (3,8%) из 364 пациентов с первичным ММ, получавших химиотерапию по схеме марфалан + преднизон (MP), развился вторичный по отношению к ММ ОЛ. Однако общая выживаемость пациентов с ММ в то время была низкой, а общее число пациентов с вторичным по отношению к ММ ОЛ было небольшим и не привлекало особого внимания. В последние годы большое количество исследований показало, что у пациентов с ММ вероятность развития АЛ или миелодиспластического синдрома (МДС) выше, чем в нормальной популяции, однако точной статистики заболеваемости не существует. Хотя данные об исследованиях ММ и вторых новообразований ограничены, большинство исследований пришли к выводу, что факторы лечения являются наиболее важным фактором в развитии вторых новообразований [3,4]. Из-за отсутствия специфических молекулярных маркеров для связанных с лечением вторых опухолей трудно оценить влияние различных схем лечения на возникновение вторых опухолей. В дополнение к факторам, связанным с лечением, такие факторы, как сама ММ, факторы хозяина и факторы окружающей среды, также могут оказывать влияние на второй опухолевый генез. Факторы, связанные с лечением Алкилирующие агенты До внедрения алкилирующих агентов медиана выживаемости пациентов с ММ составляла < 1 года, а применение марфарина в начале 1960-х годов для лечения ММ привело к увеличению числа пациентов, выживших дольше. При использовании этого класса препаратов серии наблюдений показали, что фактическая частота АЛ у пациентов с ММ составляет 0,7-25,0%, что в 100-200 раз выше, чем в нормальной популяции, и что непрерывное лечение ММ с большей вероятностью может вызвать АЛ, чем прерывистое лечение. В ходе 9-летнего наблюдения за 476 пациентами с ММ, получавшими в среднем 3 года комбинированной терапии марфаланом, у 11 из них развился AL/MDS, что в 100 раз превышает вероятность развития AL/MDS в том же возрасте. Предполагается, что кумулятивная доза марфалана в течение 3 лет является наиболее значимым фактором риска развития лейкемии [5]. Однако не все результаты подтверждают связь терапии алкилирующими агентами с вторичной АЛ. Финские исследователи ретроспективно проанализировали данные 432 пациентов с ММ со вторыми опухолями и показали, что частота солидных опухолей у пациентов не отличалась от нормальной популяции, а неходжкинских лимфом и АЛ была в 4,29 раза и 45,60 раза выше, соответственно, но обнаружили, что доза и продолжительность применения марфарина в группах с вторичной АЛ и без вторичной АЛ. Разница в дозе и продолжительности лечения между группами вторичной АЛ и невторичной АЛ не была признана статистически значимой [6]. Однако большинство ученых по-прежнему считают, что химиотерапия является основным фактором развития АЛ после лечения ММ, и что механизм может быть следующим: (1) вызывая рецидивирующее подавление и регенерацию костного мозга и предрасполагая пролиферацию стволовых клеток к клональным изменениям. (2) повторное повреждение гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, что позволяет генетические аберрации или рекомбинацию и расширение первоначального клона лейкемических клеток. (3) Запускает потенциально лейкемогенные инициирующие факторы или активирует вирусы лейкемии. (4) Ослабление системы иммунного надзора пациента, потеря способности убивать и удалять аберрантные аномальные клетки и лейкемические клоны, что позволяет лейкемическим клеткам продолжать увеличиваться. (5) Ингибирование дифференцировки и оценки клеток ММ аберрантно оценивающими лейкемическими клетками [7]. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ASCT) В последние годы было высказано предположение, что сама ASCT в большей степени влияет на развитие MDS/AL, чем химиотерапия до трансплантации: Barlogie et al[8] проанализировали 2418 пациентов с ММ, перенесших ASCT в период с 1989 по 2007 год, у 105 из которых были цитогенетические нарушения, связанные с MDS. Ретроспективный анализ 841 пациента с ММ, перенесших ASCT с 1989 по 2009 год, проведенный Krishnan et al [9], показал, что у 60 пациентов наблюдались вторичные опухоли, причем чаще всего встречались немеланомный рак кожи (27), МДС и AL (9). Частота возникновения вторичных опухолей в течение 10 лет после ASCT составила 15,7%. Однако недостатком этих исследований является то, что они не анализировали режимы химиотерапии и циклы, предшествующие ASCT у пациентов с ММ, и поэтому не дают более точного представления о связи между вторичными опухолями при ММ и ASCT. Govinedarajan [10] разделил 188 пациентов, перенесших ASCT, на две группы, одна из которых получала не более одного курса химиотерапии алкилирующими агентами до трансплантации, а другая - более длительный курс химиотерапии алкилирующими агентами; обе группы получали высокодозную мобилизацию CTX и высокодозную химиотерапию Marfan Предварительная обработка. В первой группе не было выявлено ни одного случая вторичной MDS/AL в течение 36 месяцев наблюдения, в то время как во второй группе было семь пациентов с вторичной MDS в течение 29 месяцев наблюдения; исследование пришло к выводу, что традиционная химиотерапия до ASCT является причинным фактором в развитии вторичной MDS/AL при ММ, независимо от очищения костного мозга до ASCT, поддерживающей терапии после трансплантации и других методов лечения [8]. 2011 Mailankody et al [ 11] обобщили данные 8740 пациентов с ММ в Швеции в период с 1986 по 2005 год и также обнаружили, что разница в риске развития МДС/АМЛ до 1995 года и после АКШ в 1995 году не была статистически значимой, таким образом, подтверждая, что АКШ не увеличивает риск вторичного МДС/АМЛ при ММ. Ретроспективный анализ 2021 пациента с ММ с 1973 по 2008 год также пришел к такому же выводу. Таким образом, роль ASCT при вторичных опухолях ММ не ясна, скорее, вышеприведенные исследования в некоторой степени предполагают, что обычная химиотерапия до трансплантации играет важную роль в развитии вторичных опухолей ММ. В клиническом исследовании TT2 Усмани [3] сравнивались химиотерапия DTPACE (дексаметазон + талидомид + цисплатин + доксорубицин + циклофосфамид + этопозид) и DAPCE (дексаметазон + цисплатин + доксорубицин + циклофосфамид + этопозид) с последующей ASCT и, соответственно. Не было статистически значимой разницы в частоте возникновения вторых опухолей между двумя группами пациентов, получавших талидомид или плацебо для поддержания. В шведском исследовании пациенты с ММ были разделены на две группы в зависимости от времени введения талидомида, и результаты показали, что риск развития вторичных опухолей не был статистически значимым в двух группах пациентов с ММ до 2000 года и после 2000 года. Разница не была статистически значимой: вторая опухоль была обнаружена у 6% пациентов группы ВМП и 4% пациентов группы МП. Бортезомиб не вызывал повторных опухолей в ММ, но неизвестно, может ли бортезомиб вызывать повторные опухоли в ММ, так как данные о долгосрочном наблюдении пока отсутствуют из-за короткого времени применения препарата. Три рандомизированных клинических исследования III фазы поддерживающей терапии леналидомидом, опубликованные в последние годы, пришли к выводу, что поддерживающая терапия леналидомидом повышает риск развития вторых опухолей. Группа клинических испытаний MM015 обнаружила повышенную частоту возникновения вторых опухолей в группе MPR (марфалан + преднизон + поддерживающий леналидомид) у пациентов с ММ в возрасте >65 лет. Однако все три рандомизированных клинических исследования III фазы подтвердили пользу леналидомида в плане выживаемости без прогрессирования у пациентов с ММ [15-18]. Другие исследования также предполагают, что поддерживающее лечение леналидомидом после лечения ММ может быть связано с появлением вторичных опухолей [19-20]. Пратт [21] показал с помощью мета-анализа, что риск возникновения вторых опухолей у пациентов с ММ, получающих лечение леналидомидом, очень мал и намного ниже, чем смертность от собственно ММ, и предложил, чтобы подобные исследования были направлены на анализ дозы и продолжительности приема леналидомида, сочетания его с другими схемами лечения и индивидуальных факторов пациента. Крупнейшее клиническое исследование вторичных опухолей при ММ, в котором анализировались данные в общей сложности 2012 пациентов с ММ в период с 1973 по 2008 год, не выявило существенной разницы в риске развития вторичных опухолей до и после появления нового препарата леналидомида (p=0,43) [12]. Поэтому за леналидомидом все еще необходимо наблюдать в течение длительного времени, чтобы получить больше клинических данных для изучения того, может ли он вызывать повторные опухоли в ММ. Механизм возникновения вторых опухолей сложен и может быть связан с самой ММ, но клинические данные о нелеченой ММ в сочетании со вторыми опухолями получить сложно. В большом шведском клиническом исследовании[11] были проанализированы данные 5652 пациентов с моноклональной иммуноглобулинемией неопределенного значения (МГУС), у которых развилась МДС/АМЛ в период с 1986 по 2005 год, и было установлено, что риск развития МДС/АМЛ у них был в 8,01 раза выше, чем у пациентов с вторичными опухолями, а факторы риска включали МГУС IgG- и IgA-типа и M Salazar et al [22] показали, что активация рецептора 3 фактора роста фибробластов может индуцировать ММ и рак мочевого пузыря через сигнальный путь NF-κB. В настоящее время группа Арканзаса проводит геномный анализ всего костного мозга, протеомный анализ и анализ однонуклеотидных полиморфизмов у пациентов с вторичными опухолями после лечения ММ, чтобы диагностировать пациентов, предрасположенных к вторичным опухолям, что будет иметь клиническое значение [3]. Генетические изменения играют важную роль в прогрессировании и прогнозе пациентов с ММ. Исследования показали, что у пациентов с ММ с вторичными вторыми опухолями снижен уровень экспрессии CD34, но точный механизм неизвестен. аномалии могут быть связаны с вторичными опухолями [23]. Однако роль лежащей в основе молекулярно-генетической гетерогенности в развитии вторых опухолей требует дальнейшего изучения. Полиморфизмы генов могут различаться до 95% в накоплении и действии лекарств у разных пациентов ММ, они в разной степени кодируют ферментные системы, связанные с метаболизмом лекарств, репарацией ДНК и транспортом лекарств, таким образом, различаясь по восприимчивости пациентов ММ ко вторым опухолям. В дополнение к вышеперечисленным факторам, другие факторы также могут предрасполагать к развитию вторых опухолей при ММ. При анализе факторов риска 2012 пациентов с ММ, у которых развились вторые опухоли в период с 1973 по 2008 год, Razavi et al[12] обнаружили, что пол (чаще встречается у женщин), латентность (медиана латентности 5,21 года), возраст (уменьшается с возрастом) и длительная продолжительность заболевания могут предрасполагать к развитию вторых опухолей при ММ. Частота возникновения вторых опухолей при ММ может быть обусловлена возрастом (уменьшается с возрастом), возрастом (уменьшается с возрастом) и продолжительностью заболевания. Существует также значительная разница в частоте возникновения вторых опухолей у пациентов с ММ в зависимости от этнической принадлежности (P < 0,05), причем у афроамериканцев риск развития вторых опухолей выше (19%) [24]. Заболеваемость ММ в Китае ниже, чем в Европе и США, и о развитии второй опухоли, вторичной по отношению к ММ, сообщалось в каждом конкретном случае. Не хватает подобных крупных клинических исследований, и неизвестно, приводят ли алкилирующие агенты и иммуносупрессивная терапия у пациентов с ММ к вторичным злокачественным опухолям. Хотя алкилирующие агенты могут иметь риск индуцирования второй опухоли, поздние смерти, вызванные AL после химиотерапии ММ, значительно меньше, чем ранние смерти, вызванные ММ без лечения, и поэтому, сравнивая их преимущества и недостатки, алкилирующие агенты, такие как MTX и Марфалан, все еще не должны быть отменены как химиотерапевтические агенты для лечения ММ [25]. В мае 2012 года FDA одобрило обновление информации о безопасности в маркировке леналидомида компании Celgene, включив предупреждения и меры предосторожности, касающиеся повышенного риска развития второй первичной опухоли (в частности, АМЛ, МДС и лимфомы Ходжкина) у пациентов с недавно диагностированной ММ. По этой причине FDA требует, чтобы врачи и пациенты тщательно взвешивали все "за" и "против" перед выбором лечения леналидомидом. Однако FDA не изменило, не скорректировало и не ограничило показания к применению леналидомида для лечения множественной миеломы и продолжает подчеркивать, что "преимущества лечения леналидомидом (у пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой), как полагают, продолжают перевешивать риск потенциально серьезных побочных реакций". Леналидомид с определенным успехом применяется при распространенных солидных опухолях, таких как рак простаты, рак щитовидной железы, гепатоцеллюлярная карцинома, рак поджелудочной железы, почечно-клеточная карцинома и меланома, благодаря его антиангиогенному действию [26]. Это служит двойной цели для пациентов с ММ, вторичной по отношению к солидным опухолям, обладая не только антимиеломной активностью, но и противоопухолевым действием, и может быть опробовано в клинике. Заключение В заключение следует отметить, что ММ, вторичная по отношению ко второй опухоли, является многофакторным комплексным процессом, и точный патогенез еще предстоит изучить в будущем. Клиническое лечение ММ должно учитывать различные факторы, взвешивать все за и против и разрабатывать индивидуальный план лечения, чтобы достичь максимальной выживаемости и минимизировать частоту возникновения вторых опухолей.