Неврологические расстройства, вызванные лекарствами (НРЛ), также известные как неврологические побочные реакции, вызванные лекарствами (НПР), — это дисфункциональные или структурные повреждения нервной системы, вызванные лекарствами [1]. Повреждения нервной системы многогранны и могут быть вызваны прямым нейротоксическим действием препарата или вторичными не неврологическими побочными реакциями. Повреждения могут быть преходящими и обратимыми или стойкими и необратимыми. Раннее распознавание признаков и симптомов фармакогенной нейропатии и оперативные действия могут помочь улучшить состояние; недостаточное знание клинических особенностей может отсрочить диагностику и лечение, что приведет к необратимым повреждениям и серьезным последствиям. Поэтому важно повысить осведомленность о фармакогенной нейропатии в клинической практике.
1. факторы, влияющие на фармакогенную нейропатию
Фармакогенная нейропатия встречается часто, поскольку нервная система очень чувствительна к токсичным химическим веществам.
1.1.1, Организменные факторы
1.1.1, нейроразвитие и старение Структура нервной системы исключительно сложна, с длительным периодом развития, характеризующимся миграцией клеток, дифференцировкой и обрезкой синапсов. Процесс формирования основных структур мозга зависит от конкретной стадии, причем каждый процесс зависит от успешного завершения всех предыдущих процессов, поэтому токсическое повреждение любого процесса нейроразвития может привести к структурным повреждениям и дисфункции [2]. Неонаты и младенцы восприимчивы к токсическому действию лекарств из-за незрелости мозга и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), который может оказывать нейротоксическое действие даже при очень низких концентрациях. Пожилые люди также подвержены неврологическим побочным эффектам из-за снижения функции печени и почек, снижения активности ферментов, метаболизирующих лекарство, и недостаточной способности выводить, метаболизировать или детоксицировать препарат; в сочетании с потерей нейронов и уменьшением количества рецепторов в процессе старения, хранение и высвобождение нейротрансмиттеров снижается, а инактивация замедляется [3-5].
1.1.2, Структурные особенности нервной системы Зрелые нервные клетки и их взаимосвязанные цепи необходимы для поддержания функций организма. Нейроны являются постмитотическими клетками и не могут регенерировать, поэтому последствия гибели клеток не могут быть компенсированы пролиферативным восстановлением выживших клеток. Нейроны также являются очень активными клетками, с часто большими дендритами (например, клетки Пуркинье в мозжечке) и очень длинными аксонами (например, двигательные нейроны), и поддерживают свою функцию путем перемещения метаболитов между телом клетки и ее дендритами и аксонами (посредством ретро- и цис-аксонального транспорта целлюлозы) через эффективную систему с высокими метаболическими требованиями, что делает их чувствительными к гипоксии и гипогликемии [2]. Нейроны с длинными выступами более уязвимы для атак в различных местах, включая цитозоль, дендриты, миелиновую оболочку, ганглии и терминальные синаптические расширения.
1.1.3, гематоэнцефалический барьер и гематоэнцефалический барьер У взрослого человека ГЭБ эффективно предотвращает проникновение циркулирующих заряженных молекул или макромолекулярных соединений в нервную ткань, но не предотвращает проникновение липидорастворимых веществ и не защищает от неблагоприятного воздействия токсинов, которые могут повредить ГЭБ. области относительной слабости ГЭБ или гематоэнцефалического барьера включают области, связанные с нейроэндокринной активностью (например, область последнего, гипоталамус, шишковидная железа), области с барьером. поры (например, вегетативные ганглии), а также моторные и сенсорные нервные окончания, являются потенциальными местами атаки токсина. Кроме того, препараты, действующие на ЦНС, часто проходят через ВВВ и могут повреждать нервную систему, оказывая терапевтическое действие.
1.1.4, Индивидуальные различия Генетические факторы являются основными детерминантами индивидуальных различий в действии лекарств. Генетические факторы, связанные с ферментами, метаболизирующими лекарства, определяют структуру и функцию ферментов, метаболизирующих лекарства, и таким образом влияют на метаболизм лекарств. При наличии поражений или повреждений ЦНС, таких как инфекция, ишемические или геморрагические поражения и травмы, проницаемость ВВВ повышается, что делает ее восприимчивой к неблагоприятным эффектам при лечении лекарственными препаратами. Иногда само заболевание не влияет на ВВВ, но чувствительность пациента к определенным препаратам повышается, и неврологические побочные реакции могут возникать даже при небольшой дозе используемого препарата, например, пациенты с болезнью Альцгеймера очень чувствительны к седативным препаратам. Неврологические заболевания, такие как болезни печени и почек, гипопротеинемия, нарушения сердечной деятельности, водно-электролитные нарушения и эндокринные нарушения, также являются факторами, которые могут легко вызвать нейропсихиатрические побочные реакции на лекарства.
1.2, наркотические факторы
1.2.1, метаболизм лекарств и судороги Многие лекарства метаболизируются печенью, и их конечные продукты метаболизма часто нетоксичны; однако токсичность лекарств усиливается после определенных этапов метаболизма. Например, 2,5-гександион, получаемый в результате преобразования н-гексана, и некоторые органофосфаты, метаболизирующиеся с образованием активного озона, являются нейротоксичными. Секвестрация позволяет лекарству и его метаболитам проникать в липиды плазмы, белки или липиды тела и образовывать «отстойник», который затем медленно высвобождается, детоксицируется и выводится из организма, не оказывая нейротоксического действия. Токсические эффекты могут возникнуть тогда, когда скорость накопления препарата превышает скорость секвестрации, метаболизма и выведения [2]. Люди с печеночной или почечной недостаточностью подвержены высокому риску токсичности препарата, которая может возникнуть даже при очень малых дозах.
1.2.2 Лекарственное взаимодействие Лекарства, применяемые в комбинации, могут вызывать изменения фармакологических или физико-химических свойств вследствие взаимодействия или побочных реакций из-за того, что один препарат ингибирует или усиливает активность метаболических ферментов другого препарата (или препаратов). Чем большее количество препаратов сочетается, тем выше вероятность возникновения побочных реакций. Некоторые препараты могут влиять на всасывание других препаратов, принимаемых вместе с ними в желудочно-кишечном тракте, изменяя динамику, рН или флору желудочно-кишечного тракта, что усиливает побочные реакции. Различные препараты имеют разную скорость связывания с белками плазмы. Когда в организм одновременно поступает несколько препаратов, они будут конкурировать за места связывания с белками плазмы, что приведет к снижению скорости связывания с белками для препаратов с более слабым сродством, что приведет к повышению концентрации свободных препаратов в плазме, что может легко привести к токсичным побочным эффектам.
1.2.3. Метод введения препарата. Чрезмерная доза или продолжительность лечения, слишком быстрое введение препарата, неподходящий путь введения, слишком длинные или слишком короткие интервалы между приемами и неправильное прекращение приема препарата могут вызвать неврологические побочные реакции.
2 Механизмы фармакогенной невропатии
2.1 Вмешательство в энергетический метаболизм в тканях мозга Наркотики могут влиять на энергетический метаболизм мозга путем ингибирования АТФ-синтазы, отсоединения и влияния на источник Н+, ключевого компонента передачи и использования энергии в организме. В мозге очень мало запасов гликогена, и даже в состоянии покоя энергии, вырабатываемой гликогенолизом, хватает максимум на 5 минут, поэтому, когда АТФ-синтаза ингибируется, энергоснабжение мозга становится недостаточным. Нейротоксическое действие олигомицина в основном обусловлено ингибированием АТФ-синтазы. В биологическом окислении окисление является реакцией, производящей энергию, фосфорилирование — реакцией, поглощающей энергию, и окисление и фосфорилирование обычно протекают попарно (сопряжение). Если фосфорилирование не происходит должным образом или если окислительное фосфорилирование отключено под воздействием наркотиков, энергия рассеивается в основном в виде тепла, а АТФ не может образовываться, что приводит к неадекватному снабжению энергией, что в определенной степени может нарушить энергетический метаболизм мозга. Неврологические симптомы, вызванные отравлением барбитуратами, связаны с расцеплением. H+ в организме образуется в процессе дегидратации (окисления) сахаров, жиров и белков, в то время как H+ в мозге в основном образуется из сахаров. Некоторые лекарства влияют на метаболизм сахара, уменьшая источник H+ в мозге. Например, во время лечения такими препаратами, как инсулин, существует риск, что источник H+ в головном мозге может быть затронут, вызывая гипогликемию, что приведет к нарушению энергетического обмена в головном мозге и неблагоприятным неврологическим последствиям. Митохондрии подвержены повреждению эндогенными и экзогенными факторами (например, цианид, CO). Зидовудин может вызывать митохондриальную миопатию при лечении СПИДа, что связано с нарушением им функции митохондрий [6].
Многие препараты, действующие на нервную систему, влияют на синтез, хранение, высвобождение и инактивацию нейротрансмиттеров и могут вызвать нарушения в обмене нейротрансмиттеров и привести к неблагоприятным неврологическим последствиям. Например, ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-HT) и трициклические антидепрессанты оказывают свое фармакологическое действие на симптомы депрессии путем ингибирования обратного захвата 5-HT и повышения концентрации 5-HT в синаптической щели, что при неправильном применении может привести к 5-HT-синдрому. Агонисты и блокаторы дофаминовых (ДА) рецепторов широко используются в клинической практике, причем первые включают дезоморфин и леводопу, а вторые, такие как фенотиазины, бутилфенолы и тиазиды, являются антипсихотиками, которые оказывают свой терапевтический эффект в основном за счет воздействия на ДА-рецепторы. После длительного применения этих препаратов чувствительность рецепторов может измениться, что приведет к неблагоприятным последствиям. Дискинезия, наблюдаемая при приеме леводопы и фенотиазинов, может быть связана между собой. Неблагоприятные реакции, вызванные антихолинергическими препаратами, такими как атропин, связаны с воздействием на ацетилхолин и его рецепторы.
2.3, Лекарственно-индуцированные вторичные неврологические побочные реакции Лекарственно-индуцированные неврологические побочные реакции иногда могут вызывать нервно-психические расстройства, называемые лекарственно-индуцированными вторичными неврологическими побочными реакциями, которые нередки в клинической практике. Механизм связан с вызванными лекарствами водно-электролитными нарушениями, недостатком витаминов, повреждением печени и почек, а также нарушениями дыхания, кровообращения или эндокринной функции.
3, основные проявления фармакогенной нейропатии
Неврологические побочные реакции на лекарства широко распространены и охватывают ЦНС, ПНС и мышечную систему, с симптомами, затрагивающими движение, ощущения, вегетативную функцию и психическое поведение [7]. Они могут иметь острое, подострое или хроническое начало.
3.1. Поражения центральной нервной системы
Энцефалопатия вызывается прямым токсическим воздействием лекарств на ЦНС (например, противоэпилептические препараты, цефалоспорины, пенициллин и иммуноглобулины) или вмешательством в обменные процессы в клетках мозга (например, гипогликемия и гипонатриемия). Существуют острая, подострая и хроническая формы начала заболевания, большинство из которых протекают в легкой форме и проходят в течение нескольких дней. Типичными симптомами являются головная боль, головокружение, тошнота, усталость, спутанность сознания, потеря внимания и кратковременной памяти, нарушение двигательной координации и аномальная походка. В тяжелых случаях может наступить кома, обычно при передозировке, когда уровень содержания лекарств в крови достигает токсического уровня; чаще всего ее вызывают трициклические антидепрессанты, опиоиды, бензодиазепины и противоэпилептические препараты. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) проявляется такими симптомами, как головная боль, судороги и потеря зрения, и чаще всего наблюдается у пациентов с тяжелой гипертонией, преэклампсией и применением иммунологических агентов, таких как циклофилин или такролимус, после трансплантации органов; он также может быть вызван такими препаратами, как ацикловир, амфотерицин В, цисплатин, цитрабин, изофосфамид и метотрексат [1,2].
3.1.2 Когнитивные нарушения Когнитивная функция тесно связана с функцией холинергических нейронов, и при снижении холинергической активности могут возникать галлюцинации, бред и когнитивные нарушения. Существует множество препаратов, которые могут вызвать делирий, включая амфетамины, противосудорожные средства, антидепрессанты, противотуберкулезные препараты, противомалярийные средства, противовоспалительные препараты, сердечные гликозиды, диуретики, антигипертензивные средства, H2-антагонисты, антипсихотики, опиоиды, симпатомиметики и седативные средства [9]. Антихолинергические препараты, антигипертензивные средства (например, антагонисты кальция, адренергические средства), противоэпилептические препараты (вальпроат натрия, фенитоин, ламотриджин), антипсихотики, бензодиазепины, глюкокортикоиды, цитокины (интерлейкины, интерферон IFN-α) и десфероксамин могут вызывать обратимые проявления деменции [1].
3.1.3, Цереброваскулярные заболевания За исключением контрацептивов, препараты, способные вызвать цереброваскулярные заболевания, встречаются относительно редко [1,2,9]. Механизмы цереброваскулярных заболеваний, вызванных лекарствами, вероятно, следующие: 1) гемодинамические изменения, вызванные лекарствами. Препараты могут вызывать или усугублять острое цереброваскулярное заболевание, изменяя кровоснабжение головного мозга путем сужения и повышения артериального давления, расширения и понижения артериального давления, а также влияя на сердечную проводимость и сократимость миокарда. Препараты, повышающие кровяное давление, такие как симпатомиметики, глюкокортикоиды, эритропоэтин и циклоспорин, могут спровоцировать геморрагическое цереброваскулярное заболевание. Антигипертензивные препараты и нитратные коронарорасширяющие средства могут вызывать или усугублять ишемическую цереброваскулярную болезнь, в основном из-за быстрой гипотензии, приводящей к неадекватному кровоснабжению зоны соединения церебральных артерий, что позволяет возникнуть водораздельному инфаркту. Некоторые психотропные и противоэпилептические препараты могут вызывать замедление сердечного ритма, блокаду проводимости, аритмию и снижение сократительной способности миокарда, что приводит к значительному снижению сердечного выброса крови, в результате чего возникает недостаточная церебральная перфузия и инфаркт мозга; ② Изменения реологии крови, вызванные лекарствами. Прокоагулянты и антифибринолитические препараты усиливают коагуляцию и снижают функцию фибринолитической системы, соответственно, вызывая тромбоз и инфаркт головного мозга. Ингибиторы функции тромбоцитов, антикоагулянты и тромболитики повышают риск церебрального кровоизлияния или геморрагического церебрального инфаркта; (3) Лекарственно-индуцированные поражения сосудов. Контрастные вещества, вазоконстрикторы, такие как препараты спорыньи, и гипогликемия, вызванная гипогликемическими препаратами, вызывают стойкий вазоспазм и повреждают интиму. Алкоголь, эфедрин, психоактивные вещества, такие как амфетамины, некоторые антибиотики, химиотерапевтические препараты и контрацептивы могут вызывать аутоиммунный эндоваскулит или непосредственно повреждать эндотелий, вызывая агрегацию тромбоцитов, приводящую к тромбозу, или увеличивая хрупкость стенки сосуда, вызывая внутричерепное кровоизлияние. Фармакогенный церебральный васкулит в основном вовлекает мелкие артерии и патологически характеризуется присутствием только полиморфноядерных клеток без гигантоклеточной инфильтрации [10].
3.1.4. Головная боль Эпидемиологические исследования показали, что более 8% случаев головной боли вызваны лекарствами [11]. Международное общество головной боли утверждает, что головная боль при избыточном использовании лекарств (ГБЛ) является важным компонентом хронической ежедневной головной боли (ХДГБ). Абсолютных критериев передозировки лекарств не существует, но передозировкой обычно считается использование таких лекарств, как третиноин, эрготамин, опиоиды или комбинированные анальгетики более 10 дней в месяц, или обычных анальгетиков более 15 дней в месяц. Другие препараты, которые могут вызвать головную боль, включают вазодилататоры (нитраты, антагонисты кальция, дипиридамол), симпатомиметики, гипогликемические препараты, антибиотики, противовоспалительные препараты, антидепрессанты, H2-антагонисты, гормоны, ингибиторы протонной помпы и противоэпилептические препараты. В целом, диагноз МЗ может быть поставлен на основании временной связи между приемом препарата и появлением симптомов головной боли, но поскольку головная боль является распространенным клиническим симптомом, иногда трудно подтвердить, является ли головная боль лекарственной [9].
Идиопатическая внутричерепная гипертензия (ИВГ) является специфической причиной головной боли с частотой 1 на 100 000 населения в год, но в 19 раз чаще встречается у женщин с ожирением в возрасте 24-44 лет; 10% таких случаев подвержены риску слепоты из-за тяжести симптомов. ИВГ обычно проявляется постоянной головной болью, преходящим помутнением зрения и внутричерепным шумом (например, писком в ухе или сердцебиением) [1]. Физикальное обследование выявляет отек сосочков зрительного нерва, иногда паралич глазодвигательного нерва и диплопию. Люмбальная пункция показывает повышенное давление спинномозговой жидкости с нормальным составом. Тетрациклин, ретиноиды, глюкокортикоиды, агонисты и антагонисты эстрадиола, нестероидные противовоспалительные препараты, гормон роста, циметидин, налидиксовая кислота, метомилсульфаметоксазол, амиодарон и соли лития были связаны с развитием IIH [9]. Необходимо исключить другие причины повышения внутричерепного давления, например, тромбоз венозного синуса.
3.1.5 , Судороги Вызванные лекарствами эпилептические припадки могут наблюдаться у пациентов с эпилепсией или неэпилепсией и возникают во время или после отмены лекарства. Антипсихотики, антидепрессанты, антинеопластические препараты (антиметаболиты, винкристин, изоциклофосфамид и цисплатин), антибиотики (пенициллин, цефалоспорины, хинолоны), аминофиллин и аллопуринол являются эпилептогенными[12] и часто ассоциируются с фармакогенной энцефалопатией. К менее распространенным эпилептогенным препаратам относятся опиоиды, баклофен, дигоксин, препараты допамина, метилфенидат и отанцилон [1]. Приступы синдрома отмены чаще всего наблюдаются в течение нескольких дней после резкого прекращения приема лекарств, принимаемых в течение длительного периода времени, таких как барбитураты, бензодиазепины и баклофен [2].
3.1.6 , мозжечковый синдром Клиническими признаками нарушения функции мозжечка являются атаксия, дизартрия и интенционный тремор, которые являются наиболее распространенными признаками хронического отравления ртутью [9]. Некоторые другие препараты, такие как 5-фторурацил, фенитоин, соли лития и передозировка акриламида, также могут вызвать дисфункцию мозжечка [1]. Мозжечковый синдром, вызванный токсичностью фенитоина, является дозозависимым и обратимым на ранних стадиях; однако поражения необратимы, если длительное применение препарата приводит к атрофии мозжечка. Аминогликозиды, амиодарон, барбитураты, карбамазепин и пиперазины также могут вызывать мозжечковый синдром.
3.1.7, Экстрапирамидные синдромы Экстрапирамидные побочные реакции, вызванные лекарственными препаратами, встречаются чаще всего, и механизм включает сложные взаимодействия между DA, 5-HT и NE между корой головного мозга и базальными ганглиями. Основными проявлениями являются синдром Паркинсона, дистония, дискинезия и тремор [1,2,6,13]. Она может быть острой, хронической или отсроченной и обычно обратима, но может рецидивировать.
Острые дистонические реакции могут быть вызваны препаратами, истощающими ДА, такими как антигистаминные препараты, антипсихотики, противорвотные средства (домперидон, метоклопрамид), бупренорфин и противомалярийные препараты. Они обычно возникают в первый день и затрагивают мышцы головы, шеи и туловища с втягиванием шеи, западением языка, смыканием зубов и кризами моторики [9]. Нейролептический злокачественный синдром (НМС) — острое и серьезное осложнение антипсихотиков, вызванное резкой блокадой D2-рецепторов ДА в стриатуме, гипоталамусе и спинном мозге. Он характеризуется высокой температурой, колебаниями уровня сознания, ригидностью мышц (часто осевой), дистонией, вегетативной дисфункцией и повышением концентрации креатинкиназы и миоглобина в крови. Смерть часто обусловлена рабдомиолизом, диффузным внутрисосудистым свертыванием крови и острой почечной недостаточностью, при этом смертность составляет около 10% [9,14].
Хроническая дистония может быть вызвана противопаркинсоническими препаратами (препараты леводопы и агонисты ДА), фенитоином, фенобарбиталом и буторфанолазином. Спазмы мышц гастрокнемиуса или стопы (утренняя скованность), которые часто возникают рано утром при болезни Паркинсона, обусловлены постепенным ослаблением (изнашиванием) реакции на леводопу или агонисты ДА [9].
Синдром отсроченного начала — это группа аномальных симптомов непроизвольных движений с отсроченным началом, вызванных препаратами, блокирующими ДА-рецепторы. Отсроченная дискинезия (ритмичные непроизвольные движения языка, лица и челюсти) является наиболее распространенной и может возникнуть через несколько лет после прекращения приема препарата. Отсроченная дистония (обычно лицевая и шейная), неспособность сидеть спокойно (присутствует во время лечения нейролептиками или в течение 3 месяцев после прекращения лечения), подергивания (отсроченный туреттизм), миоклонус (преимущественно в шейных мышцах или мышцах верхней части руки, связанный с высокими дозами препарата) и тремор могут быть вызваны длительным приемом антипсихотиков, с частичным, но редко полным восстановлением симптомов после прекращения лечения в 1/3 случаев [9]. Вышеперечисленные синдромы чаще возникают при применении типичных антипсихотиков и реже при применении атипичных антипсихотиков [14].
3.2, Периферическая невропатия
Периферическая нейропатия может возникать в нейронах, аксонах или миелиновой оболочке, что приводит к потере функции нейронов или аксонов; или поражать ионные каналы, вызывая ионную каналопатию и поражая периферические нервы; или повреждать нервные окончания, приводя к нервно-мышечным поражениям [2]. Поражение нейронов чаще затрагивает сенсорные нервы, при этом проприоцептивные нарушения проявляются раньше или сильнее, чем болевые, но скорость нервной проводимости может быть нормальной. Десмопластическая периферическая нейропатия вызвана разрушением миелиновой оболочки шванновских клеток или междоузлий, а степень восстановления зависит от пролиферации и активации выживших шванновских клеток. Аксональная болезнь обусловлена разрушением аксонов и развивается постепенно, поражая сначала длинные аксоны и дистальные концы, при этом сенсорные признаки часто предшествуют моторным [8], затем происходит ослабление голеностопных рефлексов и распространение признаков на проксимальный конец. Повреждение нерва иногда прогрессирует дальше даже после прекращения приема препарата, затем достигает пика и постепенно восстанавливает функцию за счет регенерации поврежденных аксонов [9], что происходит очень медленно и часто необратимо, поскольку скорость роста аксонов составляет всего 1,5-3 мм в день. Аксональная болезнь ионных каналов связана с аномальной аксональной проводимостью из-за изменения функции ионных каналов и часто вызывается природными токсинами.
3.3, Мышечная болезнь
Вызванные лекарствами повреждения скелетных мышц встречаются относительно редко и в большинстве случаев могут быть вызваны фактической денервацией [2], которая обычно проявляется клинически в виде слабости конечностей, миалгии, миалгии, миоклонуса, отека и атрофии мышц [15]. Миалгия или слабость возникает у 1-5% потребителей статинов, а в тяжелых случаях может развиться рабдомиолиз. Цитотоксичность статинов для скелетных мышц расположена в следующем порядке: церивастатин > флувастатин > симвастатин/аторвастатин/провастатин. Бетельгебиет повышает концентрацию статинов в плазме крови и увеличивает риск развития миопатии, поэтому его не следует сочетать со статинами [1]. Тетрациклины, полимиксины, клиндамицин, аминогликозиды, фенитоин, литий и хлорпромазин могут вызвать нервно-мышечную блокаду, поэтому их следует избегать пациентам с миастенией гравис. Пенициллин и бета-блокаторы могут иногда вызывать синдром миастении гравис. Гербициды, содержащие диазахолестерины или хлорфеноксиизомасляную кислоту, могут вызвать миастению; глицирриза, диуретики и злоупотребление алкоголем могут вызвать гипокалиемический паралич. Скелетные мышцы могут быстро восстанавливаться после удаления соответствующего агента, но в тяжелых случаях возможен летальный исход из-за рабдомиолиза, приводящего к острой почечной недостаточности[2].
4. Принципы управления фармакогенной нейропатией
С клинической точки зрения, в случаях подозрения на фармакогенную нейропатию следует немедленно собрать подробный анамнез, особенно в отношении приема лекарств, провести неврологический осмотр и необходимые дополнительные исследования, включая гематологию, нейроэлектрофизиологию, нейровизуализацию и нейропсихологические измерения [16]. При обнаружении неврологических признаков и симптомов следует определить, вызваны ли они первичным заболеванием, общей неблагоприятной лекарственной реакцией или фармакогенным неврологическим повреждением [17]. В последнем случае препарат следует немедленно отменить, снизить дозу или поддерживать ее под тщательным наблюдением, в зависимости от ситуации, и назначить симптоматическое лечение [2]. Прием витаминов и необходимых микроэлементов может помочь в восстановлении неврологических симптомов.