»Литиевые соли? Вы все еще используете их?»
Биполярное расстройство (БР) — это серьезное психическое расстройство, которое повышает риск суицидальных попыток и смерти от самоубийства и серьезно влияет на социальное и профессиональное функционирование пациентов. У 90% пациентов после первоначального выздоровления, которое привело к постановке диагноза, наступает второй эпизод, поэтому часто требуется длительное поддерживающее лечение стабилизаторами настроения.
Литий является ключевым препаратом в профилактическом лечении биполярного расстройства на протяжении десятилетий с тех пор, как Кейд открыл его терапевтическое действие в 1949 году. Каждый психиатр имеет большой опыт применения солей лития — включая меры предосторожности при их использовании.
За последние несколько десятилетий, сначала с аминометразином, затем производными вальпроевой кислоты, потом ламотриджином и, наконец, атипичными антипсихотиками, выбор поддерживающих препаратов расширялся, а использование лития постепенно сокращалось; важную роль сыграли, по крайней мере, два фактора: опасения по поводу неблагоприятных/токсических эффектов лития и тот факт, что литий не является достаточно профилактическим средством для многих пациентов.
Понимание солей лития
FDA одобрило карбонат лития для поддерживающего лечения острой мании и СД. Литий рекомендуется в руководствах как лечение выбора при СД. Эффективность поддерживающей терапии солями лития основана на результатах плацебо-контролируемого исследования, проведенного несколько десятилетий назад, и более поздних исследований с использованием солей лития в качестве активного препарата контрольной группы для новых препаратов. Последние данные подтверждают долгосрочное стабилизирующее сознание действие солей лития. Однако профилактический эффект солей лития в отношении маниакальных эпизодов значительно лучше, чем профилактика циклической депрессии. Кроме того, соли лития снижали риск рецидива при циклическом СД-II и СД-I.
Хотя литий остается препаратом выбора для поддерживающего лечения, он подходит не каждому пациенту. Первым шагом в любом лечении, когда рассматривается возможность применения лития, должно быть информирование пациента и его семьи о рисках и преимуществах лечения литием и других альтернативных вариантах.
Доказательства эффективности
С точки зрения терапевтической пользы, влияние лития на профилактику самоубийств является выдающимся. Доказательства эффективности лития в профилактике самоубийств хорошо известны большинству психиатров: длительное лечение литием снижает риск самоубийства в пять раз по сравнению с плацебо и другими активными методами лечения. Исследование Cipriani и коллег уточнило этот эффект лития, но исследование не выявило статистически значимой разницы в эффективности между литием и другими стабилизаторами настроения (аминометразином, ламотриджином, оланзапином). Систематический обзор Ереваниа и Чой не нашел ни одного препарата или класса препаратов, сравнимых с данными по солям лития, когда речь шла о предотвращении суицидального поведения у людей с СД. Данные последних исследований также подтверждают роль солей лития в снижении заболеваемости и смертности при СД.
Литий также обладает выраженными нейротрофическими эффектами, которые могут опосредовать прямые болезнь-модифицирующие эффекты. Типичный эффект «когнитивной заторможенности» лития также был подтвержден эмпирически: препарат несколько ухудшает память, влияет на скорость обработки информации и творческие способности. Однако эти нарушения не продолжают развиваться после 6 лет лечения и не встречаются у пациентов, которые хорошо реагируют на лечение литием. Хотя некоторые данные свидетельствуют о том, что нейропротекторное действие лития проявляется только у некоторых пациентов, отвечающих на лечение, другие исследования показали, что нейропротекция происходит независимо. Существуют данные в пользу эффективности солей лития при основных нейрокогнитивных нарушениях, но нет данных в пользу эффективности производных вальпроевой кислоты.
Вопрос о том, может ли некоторым биполярным пациентам помочь лечение литием, может помочь назначающим врачам взвесить варианты лечения. Продолжающаяся работа международной группы исследователей лития обещает еще больше углубить понимание генетических и других прогнозов лечения литием. Реакция или отсутствие реакции на лечение литием может выявить еще одну подгруппу пациентов с аффективными расстройствами — включая некоторых пациентов с двухфазным и монофазным расстройствами — некоторые из которых имеют значительное эпизодическое, рецидивирующее течение.
Соображения безопасности
1. Передозировка
По мере того, как пациенты начинают осознавать преимущества длительного поддерживающего лечения солями лития, они неизбежно начинают беспокоиться о связанных с ним побочных эффектах. Мы должны взвесить риски и преимущества лития в сравнении с другими альтернативными методами лечения: производные вальпроевой кислоты и аминоглютетимид связаны со многими потенциальными системными побочными эффектами; ламотриджин, возможно, «только» риск сыпи — но не эффективен при острой мании. Большинство атипичных антипсихотиков связаны с двойным риском метаболического синдрома и отсроченной дискинезии.
Рекомендуемая поддерживающая концентрация лития в сыворотке крови составляет 0,5 или 0,6-0,8 мэкв/л; некоторые руководства рекомендуют концентрацию лития в сыворотке крови 0,8-1,0 мэкв/л у пациентов с выраженными симптомами. Большинство руководств рекомендуют тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови до нормализации настроения, затем тестирование каждые 3-6 месяцев в течение следующих 12 месяцев и каждые 6-12 месяцев после этого. Дальнейший мониторинг необходим в случае введения факторов, которые могут изменить концентрацию лития в сыворотке крови, рецидива заболевания или после изменения дозы.
Терапевтический индекс солей лития относительно узкий. Клиницисты должны быть внимательны к потенциально серьезным рискам и клиническим проявлениям токсичности солей лития. Чтобы вызвать клиническую токсичность, концентрация лития в сыворотке крови должна быть лишь на 25% выше эффективного уровня в крови (например, 1,2 мэкв/л). Интенсивность и продолжительность воздействия высоких уровней солей лития может привести к серьезным токсическим эффектам. У пожилых пациентов клиническая токсичность может проявляться при более низких концентрациях лития в сыворотке крови.
Концентрации лития в сыворотке крови, превышающие 2-3 мэкв/л, могут вызвать у пациентов постоянную остаточную нефротоксичность и нейротоксичность. Концентрация лития в сыворотке крови выше 4 мэкв/л и/или пациенты с острой почечной недостаточностью, поражением ЦНС или другими тяжелыми клиническими нарушениями требуют проведения диализа. Необходимо тщательно контролировать уровень лития в ситуациях, которые могут усилить токсичность лития — особенно у пожилых пациентов — таких как обезвоживание и лекарственные взаимодействия между НПВС или ангиотензин-. -конвертирующего фермента и тиазидными диуретиками.
2. Функция почек
Известные эффекты солей лития на функцию почек включают: нарушение способности к концентрации мочи, приводящее к раздражительной жажде, полиурии и нефрогенной уремии; и нефропатию с нарушением функции почек. Нарушение концентрирующей способности мочи является более распространенным, быстро наступает и зависит от дозы, в некоторых случаях преходящее, и чаще встречается у женщин. Вызывает ингибирование гликогенсинтазной киназы-3β через соли лития, тем самым нарушая функциональность внеклеточных натриевых каналов и водно-транспортных каналов протеина-2, а также антидиуретического гормона и альдостерона на главных клетках коркового собирательного протока. Низкий уровень сыворотки, однократный прием и, в более тяжелых случаях, совместное назначение амилорида (калийсохраняющего диуретика внеклеточных натриевых каналов) может уменьшить нарушение способности мочи концентрировать мочу. Тиазидные диуретики могут помочь, но требуют значительно меньших доз лития и тщательного контроля во избежание токсичности.
Нефропатия той или иной степени развивается у 20% пациентов, получающих длительную терапию литием. Она начинается с повреждения почек (уровень креатинина выше 1,5 мг/дл) и может прогрессировать до почечной недостаточности, которая может потребовать заместительной почечной терапии (диализа или трансплантации). Абсолютный риск повреждения почек, почечной недостаточности и/или заместительной почечной терапии при приеме солей лития трудно определить по практическим причинам; однако последние исследования прояснили серьезную опасность длительного применения лития. В мета-анализе неблагоприятных последствий лечения литием Макнайт и коллеги обнаружили, что 0,5% пациентов, получавших длительное лечение литием, потребовалась заместительная почечная терапия, по сравнению с 0,2% в общей популяции.
Результаты исследования Swedish Renal Registry 2014 года показали 1,2% случаев, когда литий приводил к заместительной почечной терапии. Клоуз и коллеги сравнили неблагоприятные последствия применения лития или других стабилизаторов настроения у пациентов с биполярным расстройством после 1990 года. Исследователи обнаружили значительно более высокие показатели повреждения почек (10,2% против 3,1%) и почечной недостаточности (2% против 0,7%) у пациентов, получавших литий.
Другие результаты свидетельствуют о том, что частота заболеваний почек может увеличиваться с течением времени. Исследователи обнаружили 0,14 (95%
CI, 0,06-0,22) случаев на миллион населения в период с 1992 по 1996 год и 0,78 (95% CI, 0,67-0,90) случаев на миллион населения в период с 2007 по 2011 год для литий-ассоциированной заместительной почечной терапии. Доля всех пациентов, получавших лечение литием, у которых это привело к заместительной почечной терапии, увеличилась с 0,2% до 0,7% за этот период.
Три исследования, контролирующие потенциально сбивающие с толку переменные, утверждали определяющую роль солей лития. Или же, поскольку в ближайших исследованиях недооценивается истинная продолжительность воздействия, возможно, что нефропатия возникает после десятилетий длительного воздействия. Более плохие исходы, такие как нефропатия, могут возникнуть, когда коэффициент опасности (HR) составляет около 2,5; важна абсолютная разница в рисках: число случаев, необходимых для лечения вреда (NNH: число случаев, когда пациент лечится с помощью какой-либо меры контроля и один побочный эффект требует лечения), составляет 330 для заместительной почечной терапии, 660 для почечной недостаточности у пациентов моложе 50 лет и 44 для пациентов старше 50 лет. /> Врачам необходимо наблюдать за пациентами с почечной патологией, выявляя у них симптомы, наводящие на определенные мысли, и оценивая уровень сывороточного креатинина/скорость гломерулярной фильтрации. Пациенты с почечной недостаточностью должны проходить более углубленную оценку, а врачи должны информировать пациентов об альтернативных вариантах лечения, таких как возможность приема низкой дозы одной соли лития под тщательным наблюдением или использование других стабилизаторов настроения. Адъюнктивное применение ламотриджина, кветиапина или комбинированного оланзапин-флуоксетина может быть использовано при неоптимальной поддерживающей терапии дозой лития для лиц со значительным риском развития периодической депрессии. Дополнительный бивалирудин, оланзапин, кветиапин, арипипразол или амилорид могут быть использованы у пациентов со значительным риском рецидива маниакального/смешанного эпизода.
3. Функция щитовидной железы
Соли лития чаще влияют на функцию щитовидной железы, чем другие стабилизаторы настроения. Соли лития могут влиять на щитовидную железу через ряд механизмов. Исследования показали, что гипотиреоз возникает у 30% пациентов с СД, принимающих поддерживающую терапию литием, и у 50% из них щитовидная железа увеличена при ультразвуковом исследовании (по сравнению с 20% контрольных пациентов). Женщины подвержены большему риску развития гипотиреоза.
В некоторых случаях гипотиреоз или вследствие аутоиммунного тиреоидита, который чаще встречается у пациентов с СД, не связан с воздействием солей лития. Аутоиммунный тиреоидит может потребовать дальнейшего обследования и лечения, а гипотиреоз не является противопоказанием к лечению литием. Психиатры могут управлять этим состоянием, добавляя пациентам левотироксин.
Анализ на тиреотропный гормон рекомендуется проводить каждые 3 месяца в течение первых 6-12 месяцев; в дальнейшем рекомендуется каждые 6-12 месяцев (частота может быть увеличена для женщин старше 45 лет). Ключевой момент обучения для ординаторов — знать о гипотиреозе у пациентов с СД на непрерывной терапии литием и у пациентов с быстро прогрессирующей депрессией, поскольку гипотиреоз является типичной причиной вторичной депрессии. Кроме того, гипотиреоз, вызванный солями лития, может привести к мании.
4. Гиперкальциемия и гиперпаратиреоз
Соли лития вызывают гиперкальциемию и гиперпаратиреоз из-за их прямого воздействия на чувствительность паращитовидных желез к кальцию. В одном исследовании у 8,6% пациентов с СД, получавших лечение литием, был выявлен гиперпаратиреоз. Новые рекомендации рекомендуют периодический мониторинг уровня кальция (а не обычного паратиреоидного гормона) на исходном уровне и в дальнейшем в процессе лечения. Пациенты также должны быть проинформированы о том, что побочные эффекты включают возможность развития аденом паращитовидных желез, что может потребовать хирургического удаления. Однако прогноз операции при этих доброкачественных опухолях хороший.
5. Синдром Бругада
FDA описывает синдром Бругада как врожденную аритмию, характеризующуюся подъемом сегмента ST в прекордиальных отведениях и желудочковыми аритмиями, которые могут привести к обмороку или риску внезапной смерти. Поскольку соли лития способствуют развитию синдрома Бругада даже при терапевтическом уровне в крови, он является противопоказанием к терапии литием. Синдром может быть спровоцирован блокадой натриевых каналов, поэтому другие психотропные препараты также могут нести этот риск. Врачи должны предупредить пациентов об этом риске и посоветовать им прекратить прием лития и немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении необъяснимого обморока. Литий может влиять на предсердную и желудочковую проводимость, поэтому необходима особая осторожность при его использовании в сочетании с другими препаратами, влияющими на сердечную проводимость, или при передозировке.
6. Другие меры предосторожности
FDA отнесло литий к классу D по безопасности для женщин во время беременности из-за связи воздействия в раннем триместре с пороком субтрикуспидального клапана (пороком Эбштейна) и другими сердечно-сосудистыми пороками. В недавних тератогенных исследованиях риск развития сердечно-сосудистых дефектов плода в результате воздействия лития в первом триместре беременности составил 4% по сравнению с 0,6% в контрольной группе без тератогенного воздействия. Частота осложнений беременности у женщин, употреблявших соли лития во время беременности, составляла более 20%. Соли лития также могут представлять риск для младенца через кормящую мать из-за их высокой концентрации в грудном молоке.
Еще одним предостережением при использовании солей лития является риск прекращения приема. Наблюдение за 346 пациентами с биполярным расстройством в течение 20 лет показало, что индекс аффективной заболеваемости был неизменно стабильным, что соответствует долгосрочным результатам пациентов, постоянно принимающих препараты. С другой стороны, у пациентов был значительно выше риск циклических рецидивов даже после устойчивой ремиссии и прекращения приема препаратов по сравнению с пациентами, продолжающими принимать литий. Перерывы в приеме препаратов также повышают риск самоубийства у пациентов. Риск рецидива и самоубийства значительно выше у пациентов, резко прекративших прием препаратов, чем у тех, кто постепенно прекращает прием. Кроме того, у некоторых пациентов после прекращения приема препаратов болезнь может стать рефрактерной.
Заключение
В заключение следует отметить, что соли лития играют важную роль в снижении заболеваемости и смертности у пациентов с СД. Психиатры могут оптимизировать преимущества терапии литием, тщательно отбирая пациентов для длительного лечения, информируя пациентов о полном профиле риск-польза, регулярно контролируя побочные эффекты и концентрацию лития в сыворотке крови и поддерживая лечение на минимально возможной поддерживающей дозе.
Врачи должны предлагать профилактическую терапию литием пациентам, чья продольная картина заболевания соответствует профилю Грофа «лучший ответчик на лечение», если только у пациента нет медицинских противопоказаний или плохой надежности последующего наблюдения. Однако это не означает, что пациентов с другими заболеваниями нельзя лечить поддерживающей терапией литием. Даже у пациентов, не обладающих характеристиками «наилучшего ответа», может сохраняться кумулятивный эффект, и в определенный момент большинство пациентов с СД (или пациентов с циклической монофазной депрессией) должны быть проинформированы об этом.
Один из подходов заключается в сочетании наиболее подходящей дозы лития (для уменьшения краткосрочных и, возможно, долгосрочных побочных эффектов) с другими стабилизаторами настроения для обеспечения контроля симптомов/эпизодов у пациентов, которые плохо переносят только литий. Этот подход был взят из исследования по использованию умеренных доз лития в лечении. В первом отчете о результатах исследования литий в сочетании с оптимизированным индивидуальным лечением на шестом месяце не показал значительного преимущества, но пациенты в группе лечения литием (средняя сывороточная концентрация от 0,4 до 0,47 мэкв/л) получали на 23% меньше атипичных антипсихотиков.
Возможно, потребуется больше времени, чтобы понять, обладают ли умеренные дозы дополнительного лечения литием профилактическим эффектом против самоубийств, не говоря уже о нейропротекторном эффекте. Дальнейшие данные этой работы и международных исследований лития помогут нам продолжать оптимизировать применение лития.
Так что, возможно, мой ответ на вопрос «стоит ли продолжать использовать соли лития» заключается в том, что в будущем ответ может быть «да».