Тромбофилия — это не отдельное заболевание, а болезнь или состояние, предрасполагающее к тромбоэмболии вследствие генетических или приобретенных дефектов антикоагулянтных белков, факторов свертывания, фибрина и т.д. или наличия приобретенных факторов риска [1]. О связи между венозным тромбозом и опухолями впервые сообщил профессор Арманд Труссо во Франции в 1865 году, и это, вероятно, самое раннее признание тромбофилии. Основным видом тромбоэмболии при эмболии является венозная тромбоэмболия.
Причины [этиология] делятся на две категории: наследственные и приобретенные [2].
I. Наследственные факторы
Наследственная тромбофилия — это аутосомно-доминантное заболевание, при котором тромбоз возникает в результате унаследованных дефектов антикоагулянтной или фибринолитической активности.
1. Мутации фактора V Лейдена (ФВЛ) Мутации ФВЛ являются наиболее распространенным типом наследственной тромбофилии. Замена аргинина (Arg) на глутамин (Gln) в положении 506 в гене фактора V приводит к тому, что FVa становится менее восприимчивым к расщеплению и инактивации. Мутированная FVa продолжает выражать прокоагулянтную активность, но, с другой стороны, гораздо менее восприимчива к расщеплению активированным протеином С (APC), что приводит к резистентности активированного протеина С (APCR), которая вызвана неспособностью APC эффективно гидролизовать и инактивировать FVa и FVIIa, что приводит к чрезмерной продукции тромбина, гиперкоагуляционному состоянию, плацентарному микротромбозу, инфаркту плаценты и т.д., и в конечном итоге Это повышает риск ограничения роста плода, внутриутробной смерти, гипертензивных расстройств беременности, прерывания плаценты и т.д.
Мутация G20210A в протромбине (ПТ) уступает только мутации FVL по частоте встречаемости протромбина (ПТ), фактора свертывания крови, синтезируемого печенью и зависящего от витамина К. PT катализируется комплексом протромбина и превращается в активный тромбин, который является ключевым игроком в балансе прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической систем в процессе коагуляции, превращая фибриноген в мономеры фибрина, которые сшиваются в сеть и образуют тромбы. Он также может связываться с тромбомодулином (ТМ) в эндотелиальных клетках сосудов, активируя антикоагуляционную систему протеина С. Частота встречаемости этой мутации составляет около 10% у женщин с неблагоприятными исходами беременности и тесно связана с возникновением необъяснимого повторяющегося выкидыша, гипертензивных расстройств беременности, прерывания плаценты и ограничения роста плода.
АТ является основным ингибитором тромбина и вызывает конформационные изменения при связывании с гепарином, инактивируя его с помощью своего открытого аргинина, связывающегося с остатками серина факторов XIIa, XIa, Xa, IXa, VIIa и IIa. Существует более 180 мутаций, вызывающих дефицит АТ, и есть два типа дефицита АТ: тип I, когда уровень и активность АТ снижены, и тип II, когда уровень АТ нормальный, но функция снижена. До 70% женщин с дефицитом АТ имеют тромбоз в этот период и значительно повышают риск выкидыша и мертворождения [3].
И ПК, и ПС являются витамин К-зависимыми гликопротеинами, синтезируемыми печенью. ПК — это неактивный зимоген, который активируется комплексами тромбина и тромбомодулина на поверхности эндотелиальных клеток и активируется протеином С (APC), который увеличивает активацию ПК в 20 000 раз. Частота тромбозов во время беременности и в послеродовом периоде составляет 10%-19% у лиц с дефицитом ПС или ПК [4].
5. аномальная фибриногенемия Фибриноген (Fg) — это гликозилированный белок с множеством участков мутации в гене бета-цепи. Многие ученые считают, что полиморфизмы гена фибриногена могут вызывать повышение уровня фибриногена в плазме и являются независимым фактором риска развития тромбофилии [6]. Патологический механизм может быть следующим: (1) Фг непосредственно способствует формированию атеросклероза, превращаясь в фибрин, связываясь с липопротеином низкой плотности и стимулируя пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток; повышенная концентрация Фг в плазме усиливает адгезию и агрегацию тромбоцитов, что приводит к тромбозу. (2) Аномальное распределение Fg: из-за отложения фибрина в интерстициальном пространстве плацентарных ворсин, фибриноподобного некроза метапластических сосудов, что приводит к снижению плацентарной перфузии. (3) Высокая концентрация Fg может стимулировать эндотелиальные клетки и/или другие клетки стенки сосуда синтезировать и выделять PAI-1 в больших количествах в течение короткого периода времени, что приводит к снижению фибринолитической активности, образованию тромба и закупорке просвета сосуда [7].
PAI-1 является ингибитором tPA, который синтезируется в основном эндотелиальными клетками и присутствует в плазме и тромбоцитах. Мутации PAI-1 тесно связаны с развитием многих тромбоэмболических заболеваний. В начале и середине беременности синцитиальные трофобласты вторгаются в спиральные артерии матки, ремоделируют сосуды, откладывают большое количество фибрина или фибриноподобных белков в стенках мелких артерий, а сниженная способность трофобластов растворять фибрин может вызвать плацентарный микротромбоз, нарушение функционирования плаценты, что приводит к гипертензивным расстройствам беременности, СГР и другим патологическим беременностям.
7. мутация C677T метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR) и гипергомоцистеинемия Гипергомоцистеинемия вызвана мутацией в гене фермента, необходимого для метаболизма гомоцистеина (Hcy), мутация C677T, или дефицитом витаминов-кофакторов B6, B12 и фолиевой кислоты, необходимых для метаболизма, вследствие недоедания. Гипергомоцистеинемия оказывает значительное ингибирующее влияние на формирование сосудов хориона на ранних сроках беременности, с заметным уменьшением количества сосудов хориона, тем самым снижая эмбриональное кровоснабжение и в конечном итоге приводя к гибели эмбриона или развитию дефектов нервной трубки. Механизм может быть обусловлен аномальным метилированием ДНК и белков, инфарктом плаценты и токсическим воздействием на нервную систему раннего эмбриона. Кроме того, он может быть связан с патологическими беременностями, такими как прерывание плаценты, ФГР и тяжелая преэклампсия, стимулируя производство и высвобождение свободных радикалов кислорода, вызывая повреждение и нарушение функции эндотелия, стимулируя пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, нарушая коагуляционную и фибринолитическую системы организма, влияя на липидный обмен, что приводит организм в состояние гиперкоагуляции.
II. Приобретенные факторы
Приобретенные факторы часто являются предрасполагающими факторами для тромботических событий у пациентов с наследственными факторами, а несколько приобретенных факторов при их сосуществовании повышают предрасположенность к тромбозу, причем преобладающим фактором является венозный тромбоз.
1. физиологические факторы риска Преклонный возраст (возраст ≥ 35 лет), курение, ожирение (ИМТ ≥ 27,0 кг/м2), увеличение веса более чем на 15 кг во время беременности; высокий уровень факторов свертывания крови, приобретенный во время беременности, и др.
2. патологические факторы риска сахарный диабет, заболевания печени и почек, хроническая истощающая болезнь, нарушение липидного обмена, острая травма спинного мозга или паралич нижних конечностей; патологический медицинский и семейный анамнез: гипертония, сахарный диабет или семейный анамнез, венозный тромбоз или семейный анамнез.
3. акушерские факторы риска Преэклампсия (тяжелая) и эклампсия, HELLP-синдром, срыв плаценты, ограничение роста плода (FGR), малое количество околоплодных вод; история тяжелой беременности рвота, многоплодная беременность, история мертворождений и мертворожденных, история повторяющихся выкидышей и других неблагоприятных материнских исходов; послеродовые инфекции, послеродовое кровотечение и т.д.
4. иммунологические факторы риска Системная красная волчанка (СКВ), положительные антифосфолипидные антитела (включая антикардиолипиновые или антилюпусные антитела), идиопатическая тромбоцитопения, иммунная нефропатия и др.
5. медицинские факторы риска: пост-IVF-ET, синдром гиперстимуляции яичников (OHSS), переливание крови после родов, кесарево сечение или вагинальные роды, разрыв матки, послеоперационные гемостатические препараты, оральные контрацептивы и др. Другие, такие как торможение более 3 дней, дальние поездки или синдром эконом-класса и т.д.
[Патогенез].
Тромбофилия не обязательно возникает, но может быть обусловлена дисбалансом в механизмах коагуляции-антикоагуляции или фибринолитической активности, микротромбозом спиральных артерий или хориальных сосудов матки, приводящим к плохой плацентарной перфузии или даже инфаркту, что может привести к различным неблагоприятным исходам беременности [8]: повторному выкидышу, преэклампсии тяжелой степени на ранних сроках, неонатальным нарушениям коагуляции, мертворождению и т.д. Наличие тромбофилии следует учитывать при патологии плаценты .
1. плацентарная патология и материнское кровообращение при тромбофилии беременности
Поражение плаценты при тромбофилии беременности в основном связано с неадекватной перфузией матери или может быть обусловлено уже существующими состояниями, которые ускоряют склонность к тромбообразованию. Примеры: массивные отложения фибрина вокруг хориона, субхориальный тромбоз, фундикулярная гематома (также известная как ретроплацентарная гематома), острый атеросклероз спиральных артерий, инфаркт плаценты, отрыв плаценты, тонкая пуповина или сниженный вес плаценты.
2 Эмболоопасные поражения плаценты и кровообращение плода во время беременности
Полностью развитая плацента и ее фетальное кровообращение связаны с плодом через пуповину, где две артерии внутри пуповины анастомозируют около прикрепления плаценты (анастомоз Гиртля). Этот физиологический анастомоз гарантирует, что при закупорке одной артерии перфузия всей плаценты сохраняется. Эмболия кровообращения плода при беременности подразделяется на нарушения кровообращения у плода и тромбоз сосудов плода.
Основными нарушениями кровообращения у плода являются отсутствие анастомозов между сосудами хориальной сосудистой сети, образование острых углов между горизонтально и вертикально ориентированными сосудами, воздействие на стенки хориальных сосудов токсических веществ (например, желчных кислот и цитокинов в меконии), а также факторы пуповины, влияющие на пупочный кровоток (например, перекрученное, краевое, мембранозное или бифуркационное прикрепление пуповины).
Тромбоз сосудистой системы плода подразделяется на окклюзионный и неокклюзионный тромбоз, причем окклюзионный тромбоз более опасен для плода. Тромбоз сосудов плода чаще всего происходит в поверхностных сосудах плаценты и в сосудах сухих ворсин, чаще в венах плодной поверхности плаценты и в венах внутри плаценты, а иногда в ассоциации с тромбозом пуповины. Окклюзионный тромбоз проявляется в виде расширенных, набухших и ригидных сосудов, а неокклюзионный тромбоз — в виде тромбоза придатков и интимальных подушек. Другие заболевания включают геморрагический эндоваскулит, хороидальную васкулопатию и хороидальный ангиоматоз, хронический периваскулит и терминальную ворсинчатую дисплазию.
[Клиническая презентация].
Наиболее важной клинической особенностью является склонность к тромбообразованию, в конечном итоге в виде тромбоэмболической болезни глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ), с повышенной частотой артериальных тромбозов при некоторых заболеваниях. Поэтому следует проявлять клиническую бдительность в отношении различных факторов риска тромбофилии и их влияния на мать и ребенка: например, тяжелая преэклампсия, срыв плаценты, ФГР, малое количество околоплодных вод и повторяющийся выкидыш.
ТГВ чаще всего возникает в нижних конечностях, особенно в малоберцовых венах. Асимметричный отек (разница в окружности на одном и том же участке >1 см), боль (положительный знак Хтомана) и поверхностное варикозное расширение вен — три основных симптома ТГВ нижних конечностей. Расположение венозного тромбоза можно первоначально определить по плоскости отека нижних конечностей. Двусторонний отек нижних конечностей свидетельствует о тромбозе нижней полой вены. Характер боли — судорожный или тупой. Поверхностное варикозное расширение вен является признаком повышения венозного давления и установления коллатерального кровообращения. Значительная часть ТГВ не имеет явных клинических проявлений и называется «немым» ТГВ. Тромбоз брыжеечных вен может протекать с клинической картиной, похожей на картину острого живота.
Основными клиническими признаками ПЭ являются кровохарканье, боль в груди и одышка, но в большинстве случаев типичная клиническая картина отсутствует. Легочная эмболия должна быть крайне подозрительной у пациентов с ТГВ нижних конечностей, у которых отмечается чувство стеснения в груди, одышка, кровохарканье или внезапные обмороки, а также низкое насыщение кислородом, несмотря на оксигенацию, особенно у пациентов с «немым» ТГВ.
[Скрининг].
Большинство беременных женщин с эмболией имеют состояние, предрасполагающее к эмболии, например, генетическую предрасположенность к эмболии, или вторичное заболевание или фактор (приобретенная эмболия). Поэтому скрининг требует тщательного изучения медицинского и семейного анамнеза и наличия факторов риска эмболии (все вышеперечисленные причины). Каждый скрининг должен быть основан на балансе риска развития эмболии.
Диагностику эмболии в целом можно разделить на скрининговые тесты и подтверждающие тесты. Однако, поскольку подтверждающие тесты обычно проводятся с использованием анализа ДНК, результаты генетического тестирования, хотя и являются окончательными, подвержены межлабораторному разбросу, а некоторые генетические предрасположенности к тромбофилии имеют широкий спектр мутаций, что затрудняет рутинное проведение комплексного генетического анализа. В большинстве случаев основная причина тромбоза является результатом наложения нескольких механизмов. Поэтому некоторые скрининговые тесты являются подтверждающими [9].
В 2006 году Коллегия американских патологоанатомов составила консенсус-рекомендации по доказательной диагностике тромбофилии [10].
Первичным скрининговым тестом является коагуляционная четверка, которая включает в себя протромбиновое время (TT), протромбиновое время (PT) и активированное частичное тромбопластиновое время (APTT). Скрининг на тромбофилию проводится у беременных женщин с гибелью плода на средних и поздних сроках беременности, а также с неблагоприятной историей беременности и родов: например, титры антикардиолипиновых антител проводятся у беременных женщин с мертворождениями и повторяющимися выкидышами. Скрининг на дефицит AT, PC, PS и тесты FVL и генетический анализ на протромбин G20210A у пациентов с необъяснимой рецидивирующей или рано начавшейся венозной тромбоэмболией в любом возрасте.
[Лечение].
1. Показания к лечению Женщины с четкой наследственной историей тромбофилии; семейная история или история в прошлом венозного тромбоза, легочной эмболии и т.д.; история неблагоприятных беременностей, таких как 3 или более выкидышей, мертворождений, мертворожденных, аномальные коагуляционные тесты; комбинированная системная красная волчанка (СКВ), антифосфолипидный синдром (АФС); акушерские осложнения текущей беременности, такие как гестационный сахарный диабет, преэклампсия, ФГР Некоторые пациенты с заболеваниями сердца во время беременности, например, при замене сердечного клапана, поражениях митрального клапана ветрового сердца с фибрилляцией предсердий.
2. лечебные мероприятия
Исследования по акушерской антикоагуляции появились относительно недавно, и в большинстве отчетов в стране и за рубежом до сих пор отсутствуют клинические испытания и контролируемые исследования с большими выборками. Нет единообразия в выборе антикоагулянта, целевой группы, дозы и эффективности антикоагулянта; в настоящее время большинство согласованных протоколов основаны на LMWH и могут быть дополнены другими антикоагулянтами в зависимости от состояния беременной женщины.
Зарубежные исследования по тромбофилии показывают, что антикоагулянты в высоких дозах следует применять на протяжении всего периода беременности у пациенток, требующих длительной антикоагуляции (например, после замены протеза клапана), пациенток с антикардиолипиновым синдромом и пациенток с историей тромбоза; антикоагуляция в средних дозах может назначаться беременным женщинам с потенциальной возможностью тромбоза, но если пациентки с тромбофилией имеют склонность к тромбозу, например, при травмах или прикованные к постели, они подвергаются повышенному риску и должны получать антикоагуляцию в высоких дозах. Антикоагуляция в малых дозах назначается беременным женщинам с историей необъяснимого тромбоза [11]. При осложнениях беременности, связанных с гиперкоагуляционной болезнью, применяйте терапию в низкой или умеренной дозе. Эталоном лечебной дозы является LMHW5000U подкожно один раз в 12 часов или эноксапарин 80 мг в сутки в качестве высокой дозы, и LMWH5000U подкожно один раз в сутки или эноксапарин 40 мг в сутки в качестве низкой дозы. За рубежом сообщалось, что LMWH в сочетании с низкодозированным аспирином является лучшим вариантом лечения для предотвращения выкидыша при беременности, подверженной эмболии, но, опять же, крупные рандомизированные контролируемые исследования отсутствуют.
Во время антикоагуляционной терапии следует уделять внимание мониторингу кровотечений и показателей коагуляции. LMWH следует использовать для поддержания уровня D-димера между 0,3 и 0,5 мг/л, а при снижении D-димера ниже 0,3 мг/л препарат следует отменить. При длительном применении варфарина натрия контролируйте международное нормализованное отношение (МНО) на уровне 1,5-2,0. Chyron не рекомендует переходить на LMWH в первом триместре беременности и во время родов из-за риска для матери и ребенка.
3. тромболитическая терапия
Цель лечения — растворить тромб, быстро восстановить микроциркуляцию в инфарцированной области и добиться ранней перфузии кровотока, чтобы уменьшить структурные и функциональные повреждения клеток. Из-за высокого риска тромболитической терапии ее следует применять с особой осторожностью, требующей строгого контроля показаний и времени введения. Обычно используется урокиназа, 60 000-100 000 ЕД/сут, в 2-3 дозах, поддерживаемых в течение 1~2 часов в течение 7~10 дней. Доза может достигать 1,2 млн ЕД в течение 3-5 дней.
Профилактика
1. Повышение осведомленности о профилактике
В период с 1995 по 2008 год Американская коллегия врачей грудной клетки (ACCP) трижды пересматривала руководство по лечению венозного тромбоза при беременности; постоянно совершенствовались и пересматривались методы скрининга и медикаментозной профилактики и лечения тромбофилии при беременности. На сегодняшний день тромбофилия и ее осложнения при беременности привлекают мультидисциплинарное внимание, и исследования в этой области продолжаются. Повышение осведомленности и ведение эмболии может улучшить связанные с ней неблагоприятные исходы беременности.
2 Профилактика осложнений эмболии
Осложнения тромбофилии при беременности включают преэклампсию или (и) эклампсию, ФГР, амниоцентез, прерывание плаценты или морфологически нормальные преждевременные роды и необъяснимые повторные выкидыши из-за тяжелой плацентарной дисфункции, которые могут не проявляться клинически как тромбоз, но при этом сохраняется риск неблагоприятных исходов при последующих беременностях. Их профилактика должна включать 3 аспекта: выявление факторов риска, скрининг и тестирование на соответствующие показатели и фармакологические профилактические вмешательства.
В дополнение к вышеупомянутым осложнениям тромбофилии, при отсутствии в анамнезе неблагоприятного течения беременности, скрининг на показатели тромбофилии следует проводить в случаях нарушений коагуляции, липидных нарушений, тяжелой гиперкоагуляции крови и таких клинических отклонений, как простой гипогидрамниоз на средних и поздних сроках беременности, аномальная или прогрессирующая эхогенность плаценты при УЗИ, аномальный пупочный кровоток или ФГР, особенно в случаях преждевременной преэклампсии. Тестирование коагуляционно-фибринолитической системы, показатели аутоантител, плацентарно-плодовый мониторинг, мониторинг амниотической жидкости и динамическое наблюдение.
Профилактические антикоагулянты, включая обычный гепарин (UFH) и низкомолекулярный гепарин (LMWH), аспирин в низкой дозе и антагонист витамина (варфарин натрия). Рекомендация ACCP для профилактического UFH — 5000 U подкожно каждые 12 часов; умеренные дозы UFH — анти-Xa 0,1 — 0,3 U/мл дозы UFH каждые 12 часов. Скорректированная доза FUH — это доза UFH в терапевтическом диапазоне APTT, вводимая подкожно каждые 12 часов. Профилактическая доза LMWH: Дапсигаргин 5000 ЕД подкожно один раз в день. Тинзапарин 4500 ЕД подкожно один раз в день или Эноксапарин 40 мг подкожно один раз в день. Умеренная доза LMWH: далтепарин 5000 ЕД подкожно каждые 12 часов. Тинзапарин 4500 ЕД подкожно один раз в день; или эноксапарин 40 мг подкожно каждые 12 часов [12]. Большинство исследований пришли к выводу, что применение аспирина в низких дозах на ранних сроках беременности не повышает риск врожденных пороков развития и что применение аспирина в низких дозах (<150 мг/день) на средних и поздних сроках беременности безопасно для плода. Если есть показания, их следует применять заблаговременно. Другие антикоагулянты, такие как антагонисты витамина К: варфарин натрия проходит через плаценту, поэтому на ранних сроках беременности его следует избегать, но можно использовать для послеродовой антикоагуляции. Однако у беременных женщин после замены заслонки компромиссом является продолжение использования варфарина. Могут ли другие антиоксиданты, такие как витамин С и витамин Е, предотвратить осложнения беременности у пациенток с легкой эмболией, зависит от дополнительных исследований.