Первичная микроцефалия означает развитие менее чем нормальной ткани мозга во время беременности. Вторичная микроцефалия — это состояние, при котором мозговая ткань развивается нормально во время беременности и ограничивается после рождения. Современные исследования показывают, что первичная микроцефалия вызвана уменьшением количества нейронов, которые делятся во время производства нейронов, в то время как вторичная микроцефалия вызвана уменьшением количества соединительных элементов и дендритов во время дифференциации нейронов. Дальнейшие исследования выявили генетическую связь между микроцефалией и микроцефалией, и в данной статье будет рассмотрен ход развития факторов, влияющих на микроцефалию. Микроцефалия определяется уменьшением окружности головы и, как полагают, является результатом значительного уменьшения объема мозговой ткани у человека. Микроцефалия клинически диагностируется как состояние, при котором диаметр затылочной кости на три стандартных отклонения меньше, чем у человека того же возраста и пола, а длина бедренной кости находится в пределах двух стандартных отклонений от нормы, и часто ассоциируется с умственной отсталостью [1]. Поскольку 55% человеческого мозга составляет кора головного мозга, у людей с микроцефалией площадь коры головного мозга значительно уменьшена, и их развитие во многом задерживается, что приводит к умственной отсталости [2]. Заболеваемость микроцефалией низкая, и о ней мало сообщается как на национальном, так и на международном уровне. С тех пор как Мочида и Уолши впервые дали краткое описание микроцефалии, в этой области исследований со временем произошли значительные успехи [3, 4]. Классификация микроцефалии Классификация микроцефалии на первичную и вторичную полезна для понимания этиологии микроцефалии. Первичная микроцефалия относится к ткани мозга, которая развивается значительно меньше нормы на гестационной неделе во время беременности; вторичная микроцефалия относится к ткани мозга, которая развивается нормально во время беременности и ограничивается после рождения, что приводит к развитию меньше нормы. Современные исследования показывают, что первичная микроцефалия обусловлена уменьшением количества нейронов, которые делятся во время производства нейронов, а вторичная микроцефалия — уменьшением количества педункулярных связей и дендритов во время дифференцировки нейронов. Первая возникает до 32 недель гестации (нейрогенез происходит в основном на 21 неделе гестационного возраста) и характеризуется уменьшением количества нейронных клеток, тогда как вторая возникает после рождения (образование синаптических связей и миелина происходит после рождения) и характеризуется уменьшением количества синаптических связей или снижением активности нейронов при нормальном количестве нейронов [5, 6]. 3. Причины микроцефалии 3.1 Негенетические факторы Этиология первичной микроцефалии в основном негенетическая, и некоторые ученые рассчитали долю каждого влияющего фактора в 106 случаях микроцефалии: инфекция на ранних сроках беременности [7] (особенно инфекция Toxoplasma gondii) 20,75%, неонатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия 16,98%, неонатальное внутричерепное кровоизлияние 10,78%, преждевременные роды 12,26%, хромосомные аномалии 7,55%, менингококковая энцефалопатия 5,66% [8], в дополнение к случайной травматической черепно-мозговой травме, инфекция сифилиса и высокое потребление алкоголя матерью также являются влиятельными факторами [9, 10]. Уменьшение количества нейробластов плода в результате воздействия алкоголя также связано с важными генетическими факторами (например, активностью синтазы оксида азота) [11], что имеет важное социальное значение для выявления беременностей высокого риска, которые могут быть подвержены риску развития алкогольного синдрома плода (который может привести к умственной отсталости и микроцефалии). 3.2 Генетические факторы Дальнейшие исследования показали, что микроцефалия также имеет генетическую связь, и в этой статье мы сосредоточимся на генетических факторах микроцефалии. Нейритогенез: Все клетки центральной нервной системы плода происходят из псевдоплексиформных нейроэпителиальных клеток. Эти новорожденные нервные клетки постепенно мигрируют в определенное место и начинают формировать функциональные синапсы. Предшественники этих нервных клеток проходят два митотических деления, первое из которых происходит в нейроэпителии как сбалансированное деление нейроэпителия, за которым следует еще одно несбалансированное деление, в результате которого происходит размножение нервных клеток. Поэтому изменение количества делящихся нейроэпителиальных клеток является наиболее эффективным способом увеличения конечного числа нейрональных клеток. В процессе нейрогенеза те нейроны, которым не удается установить связь с клетками-мишенями или тканями, в определенное время погибают, и было установлено, что β-катенин играет важную роль в установлении связей между нейронами. Сверхэкспрессия β-катенина у крыс приводила к значительному увеличению объема мозга при рождении. Это позволяет предположить, что β-катенин играет важную роль в контроле деления нейронов. Факторы транскрипции также играют важную роль в нейрогенезе. Например, недавно открытый активирующий транскрипционный фактор 5 (ATF5), основной лейциновый zip-транскрипционный фактор, блокирует деление нейроэпителиальных клеток [12]. 3.3 Аутосомно-рецессивная первичная микроцефалия (MCPH) Люди с MCPH рождаются с выраженным уменьшением окружности головы и умственной отсталостью без других нейробиологических отклонений [13]. Сканирование головного мозга показывает уменьшение всего мозга, при этом основное воздействие оказывается на кору головного мозга. Два гена, ответственные за MCPH, — это микроцефалин и аномальное веретено при микроцефалии (ASPM) [14], мутации в этих генах приводят к производству усеченных белков, что приводит к микроцефалии, но расположение мутаций не связано с тяжестью микроцефалии [15]. Это, в свою очередь, позволяет предположить, что потеря функции белка ASPM ответственна за MCPH. Оба гена экспрессируются в нейроэпителиальных клетках эмбриона и мозга плода млекопитающих. 3.4 Синдромы поломки хромосом Синдромы поломки хромосом — это многокомпонентные генетические нарушения, которые проявляются как несовершенная репарация после повреждения ДНК, и это повреждение хромосом, вызванное накоплением повреждений ДНК, может быть обнаружено микроскопически. Микроцефалия может возникать при некоторых синдромах хромосомных поломок, таких как синдром Блума (в основном вызванный мутациями в рекомбинантном белке Q) и синдром поломок Неймегена [16, 17]. Синдром Секеля также является примером непропорциональной микроцефалии, которая обычно возникает при весе <1,5 кг [18]. 3.5 Метаболические нарушения Многие врожденные метаболические нарушения связаны с вторичной микроцефалией, но редко с первичной микроцефалией. Аутосомное заболевание MCPHA характеризуется прогрессирующей микроцефалией и сокращением продолжительности жизни и связано с заменой аминокислоты в гене SLC25A19, что делает его неактивным [19]. MCPHA вызывает аномальное развитие мозга из-за ингибирования синтеза митохондриальной ДНК, что приводит к дефициту энергии. 3.6 Синдром вторичной микроцефалии (синдром Ретта) характеризуется вторичной микроцефалией, которая начинается в возрасте от 6 до 18 месяцев, при нормальном размере головы и неврологической функции до начала заболевания. Это заболевание, которое обычно возникает у женщин, вызывается мутациями в Х-сцепленном гене MeCP2 [20]. Недавние исследования показали, что ген MeCP2 играет важную роль в формировании и поддержании функции нейронов. 3.7 Нарушения миграции нейронов Это нарушения, при которых нейроны являются нормальными во время нейроэпителиогенеза, но недостаточная доля нейронов впоследствии перемещается в правильное место в центральной нервной системе и функционирует [21]. Микроцефалия возникает при таких нарушениях, как мутации reelin, которые обычно возникают при первичной микроцефалии, и синдроме Миллера-Дикера, который обычно возникает вторично по отношению к микроцефалии, хотя причина уменьшения окружности головы не известна. Эти нарушения можно диагностировать с помощью МРТ. Кроме того, наследственные причины микроцефалии могут быть проанализированы с эволюционной точки зрения [22]. В целом, неврологические поражения, связанные с развитием микроцефалии, были выявлены одно за другим, причем каждый фенотип обусловлен небольшим количеством генетических дисфункций. По мере идентификации этих генов и расширения знаний о процессах нейроразвития понимание микроцефалии будет расширяться.