В марте 2009 года по инициативе профессора Ли Сюэвана из Медицинского колледжа Пекинского союза (PUMC), известного китайского нефролога и президента отделения нефрологии Китайской ассоциации врачей, была создана Китайская экспертная консенсусная группа по лечению первичного нефротического синдрома (ПНС). В консенсусе приняли участие 14 нефрологов из крупных третичных больниц Китая. Руководители трех групп по мембранозной нефропатии и микроскопическому нефротическому синдрому, наконец, завершили работу над Экспертным консенсусом по лечению первичного нефротического синдрома в Китае после одного года, пяти больших симпозиумов и обзорных встреч, изучения большого количества новейшей литературы в стране и за рубежом и объединения широкого спектра мнений экспертов. Это первый китайский консенсус экспертов по систематическому клиническому ведению первичного нефротического синдрома в Китае, который предоставляет очень практическое руководство для нефрологов в Китае по клиническому ведению первичного нефротического синдрома.
Обзор нефротического синдрома
Нефротический синдром — это клинический синдром, вызванный различными гломерулярными заболеваниями. Он определяется как: массивная протеинурия 33,5 г/день; гипоальбуминемия, когда альбумин плазмы <30 г/л; часто с различной степенью отеков и гиперлипидемией, причем массивная протеинурия и гипоальбуминемия необходимы для постановки диагноза. Основными патологическими типами первичного нефротического синдрома у взрослых являются, в порядке убывания, мембранозная нефропатия (МН), фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) и микродегенеративный нефротический синдром (МДС), точная причина которого неизвестна. Диагноз первичного нефротического синдрома может быть поставлен только после тщательного исключения вторичных факторов (включая генетические). Консенсус экспертов по лечению первичного нефротического синдрома Микродегенеративный нефротический синдром Типичной клинической картиной МКБ является нефротический синдром с микроскопической гематурией только в 15% случаев, обычно без стойкой гипертензии или гипералгезии, а прогрессирование до конечной стадии болезни почек (ESRD) встречается редко. Адренокортикостероидная терапия является лечением выбора, поскольку она значительно увеличивает долю пациентов, достигающих полной ремиссии на ранних стадиях. Преднизон в дозе 1 мг/кг/день (максимум 80 мг/день) достигает полной ремиссии примерно у 76% пациентов на 8 неделе лечения и может наблюдаться до 16 недель. Во время лечения следует отметить корректировку дозы адренокортикотропного гормона, после чего дозу следует снижать на 10% от первоначальной дозы каждые 2-4 недели, а для уменьшения рецидивов - медленнее, на 15 мг/день или менее. Для пациентов с зависимостью от адренокортикотропного гормона или с рецидивирующими рецидивами может быть показана комбинация преднизона 1 мг/кг・д и циклофосфамида 2 мг/кг・д в течение 12-16 недель. Если это лечение не поддерживает длительную ремиссию, или для пациентов с противопоказаниями к применению глюкокортикоидов и резистентностью к глюкокортикоидам, показано лечение циклоспорином. Начальная доза составляет 3,5-4 мг/кг/день, титруемая до концентрации в корыте 100-200 нг/мл. Через 4-6 месяцев, если наступает частичная или полная ремиссия, дозу медленно снижают на 0,5 мг/кг/день каждые 1-2 месяца в течение не менее 1 года, и можно поддерживать в малых дозах (1-1,5 мг/кг/день) в течение длительного времени. Использование комбинации низких доз глюкокортикоидов (преднизон 0,5 мг/кг・день или менее) может улучшить частоту ремиссии. В случае неэффективности следует отменить циклоспорин и рассмотреть возможность применения такролимуса (FK506), морта-макролимуса (MMF) и азатиоприна в таком порядке после повторной биопсии почек для верификации диагноза. Для снижения степени зависимости от адренокортикотропных гормонов у гормонозависимых пациентов и у пациентов, устойчивых к циклоспорину, можно попробовать FK506 в начальной дозе 0,05-0,1 мг/кг・день, титруемой до концентрации 5-10 нг/мл, с медленным снижением дозы через 4-6 месяцев, если наступает частичная или полная ремиссия. Опыт его клинического применения еще предстоит накопить. У пациентов, которые не реагируют на эти методы лечения, можно попробовать использовать ММФ или азатиоприн. Фокальный сегментарный гломерулосклероз ФСГС - это группа гломерулярных заболеваний с фокальным сегментарным распределением гломерулосклероза в качестве основного патологического изменения. Этиология включает три основные категории: первичная, вторичная и наследственная, а патологические подтипы: коллапс, ацинарный, цитозольный, хиларный и неспецифический. При ФСГС 100% пациентов имеют различную степень протеинурии, более 60% - нефротический синдром, около 50% - различную степень гематурии, а у 1/3 пациентов начинается гипертония, почечная недостаточность и часто проявляется нарушение функции почечных канальцев. При персистирующем нефротическом синдроме, если его не лечить, более чем у 50% пациентов в течение 5-10 лет наступает ESRD. В связи с низкой частотой полной ремиссии у пациентов, получающих только адренокортикостероиды, и значительными побочными эффектами глюкокортикоидов, связанными с длительным применением высоких доз (преднизон 1 мг/кг/сут), предпочтительными вариантами лечения являются высокие дозы глюкокортикоидов (преднизон 1 мг/кг/сут) в сочетании с циклофосфамидом или низкие дозы глюкокортикоидов (преднизон <0,5 мг/кг/сут) в сочетании с циклоспорином А. Такролимус (0,05-0,1 мг/кг/день, концентрация в крови 5-10 нг/мл) может быть эффективен у пациентов, не прошедших терапию циклоспорином А. Для глюкокортикоидзависимых пациентов с рецидивирующими рецидивами циклофосфамид, циклоспорин, азатиоприн и морт-макролид (1~2 г в день в течение 3~6 месяцев) могут быть полезны для увеличения продолжительности поддерживающей ремиссии. Пациентам, которые не отвечают на эти методы лечения, может быть предложено испытание ритуксимаба или плазмообмен. Мембранозная нефропатия У большинства пациентов с мембранозной нефропатией наблюдается нефротический синдром, у остальных - протеинурия в нефротическом диапазоне. У 50% пациентов может наблюдаться микроскопическая гематурия и, редко, эритроцитарная тубулярная или саркоидная гематурия. У большинства пациентов нормальное кровяное давление. Большинство пациентов начинают с нормальной функции почек и обычно имеют медленное прогрессирование почечной недостаточности. Естественное течение мембранозной нефропатии варьирует в широких пределах, при этом у некоторых пациентов наблюдается спонтанная ремиссия, а у других прогрессирует до ESRD. Пациенты с нормальным уровнем креатинина крови и стойкой протеинурией менее 4 г/сут считаются пациентами низкого риска; пациенты с нормальным или почти нормальным уровнем креатинина крови и белком в моче 4-8 г/сут считаются пациентами промежуточного риска; пациенты с аномальным уровнем креатинина или стойким ухудшением состояния и белком в моче >8 г/сут считаются пациентами высокого риска. Для пациентов с промежуточным и низким риском можно рассматривать только неиммуносупрессивную терапию. У пациентов с высоким риском требуется агрессивная иммуносупрессивная терапия.
Лечение только глюкокортикоидами не эффективно ни в плане повышения частоты полной ремиссии, ни в плане улучшения долгосрочной почечной выживаемости. Для иммуносупрессивной терапии предпочтительна комбинация глюкокортикоидов и алкилирующих агентов; если есть сомнения в адекватности глюкокортикоидов или противопоказания к глюкокортикоидам, можно использовать циклоспорин или циклоспорин в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов с сопоставимой эффективностью; длительное поддержание низких доз (1-1,5 мг/кг・день) после медленного снижения дозы циклоспорина позволяет избежать рецидива. FK506 также эффективен для уменьшения протеинурии и защиты функции почек, но схему его лечения еще предстоит определить после накопления опыта. Микофенолат может оказывать некоторое влияние на краткосрочное снижение уровня белка в моче, но в отсутствие дальнейших доказательств эффективности его следует рассматривать только в случае неэффективности вышеперечисленных методов лечения. Азатиоприн не улучшает общую ремиссию протеинурии у пациентов с ИМН, не улучшает долгосрочную почечную выживаемость и не рекомендуется в качестве рутинного иммуносупрессивного препарата для лечения мембранозной нефропатии.