Множественная миелома является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей гематологической системы. В последние годы были достигнуты быстрые успехи в диагностике, лечении и критериях эффективности множественной миеломы в связи с появлением новых препаратов, которые обладают повышенной эффективностью. В связи с этим отделение гематологов Китайской медицинской ассоциации созвало экспертов со всей страны для разработки данного руководства.
I. Определение
Множественная миелома — это злокачественное пролиферативное заболевание плазматических клеток, при котором клональные плазматические клетки в костном мозге аномально пролиферируют и выделяют моноклональные иммуноглобулины или их фрагменты (белки М), вызывая сопутствующие повреждения органов или тканей (ROTI). Общие клинические проявления включают боль в костях, анемию, почечную недостаточность и инфекцию.
II. Клинические проявления
Множественная миелома чаще всего проявляется симптомами, связанными с анемией, почечной недостаточностью, инфекцией или разрушением костей. Распространенными являются
1. скелетные симптомы: боль в костях, локализованные образования, патологические переломы, могут сочетаться с параплегией.
2. снижение иммунитета: рецидивирующие бактериальные пневмонии и/или инфекции мочевыводящих путей, сепсис; часто встречаются вирусные инфекции с опоясывающим герпесом.
3. Анемия: ортоцитарная ортохромная анемия; редко сочетается с лейкопенией и/или тромбоцитопенией.
4. Гиперкальциемия: рвота, слабость, спутанность сознания, полиурия или запор.
5. Почечная недостаточность: Легкоцепочечная тубулярная нефропатия является наиболее распространенной причиной почечной недостаточности.
6. синдром гипервязкости: могут наблюдаться головокружение, вертиго, помутнение зрения и шум в ушах, а также внезапное нарушение сознания, онемение пальцев рук, недостаточное коронарное кровоснабжение и хроническая сердечная недостаточность. Кроме того, у некоторых пациентов холодовой глобулин является компонентом М, вызывая микроциркуляторные нарушения и феномен Рейно.
7. другие: У пациентов с амилоидным поражением может наблюдаться гипертрофия языка, увеличенные околоушные железы, увеличенное сердце, диарея или запор, увеличенные печень и селезенка, периферическая невропатия; пациенты на поздних стадиях могут также иметь склонность к кровотечениям.
Таблица 1 Связанное с миеломой повреждение органов или тканей (ROTI)
Повышенный уровень кальция в крови
Калиброванный кальций сыворотки крови выше верхней границы нормы 0,25 ммоль/л [1 мг/дл] или >2,8 ммоль/л [11,5 мг/дл]
Нарушенная функция почек
Креатинин крови >176,8 мкмоль/л [2 мг/дл]
Анемия
Гемоглобин <100 г/л или >20 г/л ниже нормы
Разрушение костей
Остеолитическое повреждение или остеопороз с компрессионным переломом
Другое
Симптоматическая гипервискозность, амилоидоз, рецидивирующие бактериальные инфекции (≥2/год)
III. Критерии диагностики, типология, стадирование и дифференциальная диагностика
(I) Диагноз
1. Критерии диагностики
Основные критерии.
① Биопсия ткани подтверждает наличие плазмацитомы или исследование мазка костного мозга: плазматические клетки >30%, часто сопровождаются морфологическими изменениями.
② Моноклональный иммуноглобулин (М-белок): IgG>35 г/л, IgA>20 г/л, IgM>15 г/л, IgD>2 г/л, IgE>2 г/л, моноклональная K или λ легкая цепь>1 г/24 часа в моче и исключение амилоидоза.
Вторичные критерии.
(i) Исследование костного мозга: плазматические клетки 10%-30%.
(ii) Наличие моноклонального иммуноглобулина или его фрагментов, но ниже вышеуказанных критериев.
③Остеолитические повреждения и/или обширный остеопороз на рентгенограмме.
④Уменьшение нормального количества иммуноглобулинов: IgM < 0,5 г/л, IgA < 1,0 г/л, IgG < 6,0 г/л. Диагноз ММ ставится при выполнении любого из следующих условий. Первичный критерий 1 + 2; или первичный критерий 1 + один из вторичных критериев ② ③ ④; или вторичный критерий 2 + один из вторичных критериев ① ③ ④; или вторичный критерий ① ② + один из вторичных критериев ③ ④. 2. минимальные диагностические критерии (соблюдены два из следующих условий) ① злокачественные плазматические клетки костного мозга ≥10% или <10%, но подтвержденные клональные и/или биопсийная плазмацитома с моноклональным М белком в сыворотке и/или моче; если М белок не обнаружен, то злокачественные плазматические клетки костного мозга ≥30% и/или биопсийная плазмацитома (ii) Нарушение функции органа, связанное с миеломой (по крайней мере, одно, подробнее см. табл. 1) [Иногда могут возникать и требовать лечения другие виды повреждения конечных органов. Если подтвердится, что повреждение этих органов связано с миеломой, они также могут быть использованы в диагностике миеломы] 3. Диагностические критерии симптоматической ММ. ① Соответствовать диагностическим критериям ММ. ② Наличие любого ROTI. 4. диагностические критерии бессимптомной ММ. ①Соответствует диагностическим критериям ММ. ② Отсутствие признаков и симптомов ROTI. (II) Типирование По типу повышенного аномального иммуноглобулина различают восемь типов: IgG, IgA, IgD, IgM, IgE, легкая цепь, биклональный и несекреторный. В соответствии с типом легкой цепи они делятся на κ и λ типы. (iii) Постановка Существует система стадирования Дьюри-Салмона и Международная система стадирования (МСС). Постановочная система МКС Инсценировка Критерии стадирования МКС Медиана выживаемости (месяцы) I β2-МГ <3,5 мг/л и альбумин ≥35 г/л; 62 II Все пациенты, не соответствующие I и III стадиям 45 III β2-МГ ≥ 5,5 мг/л. 29 Стадийная система Дюри-Салмона Инсценировка Критерии стадийности Дюри-Салмона I Гемоглобин >l00g/L
Уровень кальция в сыворотке крови ≤3,0 ммоль/л [12 мг/дл]
Рентген скелета: нормальная структура костей или изолированная плазмацитома кости
Низкое содержание белка миеломы в сыворотке крови
IgG<50 г/л IgA<30 г/л Доброкачественный периостин <4г/24ч Количество опухолевых клеток <0,6x1012/м2 площади поверхности тела II Все пациенты, не соответствующие I и III стадиям Количество опухолевых клеток 0,6-1,2x1012/м2 площади поверхности тела III Гемоглобин <85 г/л Кальций сыворотки крови >3,0 ммоль/л [12 мг/дл]
Очень высокое содержание белка миеломы в сыворотке крови или моче
IgG>70 г/л
IgA>50 г/л
Бензедрин >12 г/24 ч
>3 остеолитических поражений при скелетном обследовании
Количество опухолевых клеток >1,2×1012/м2 площади поверхности тела
Подтип
Критерии
A. Нормальная функция почек (уровень креатинина в сыворотке крови < 176,8 моль/л [2 мг/дл]) B, нарушение функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 176,8 моль/л [2 мг/дл]) (iv), Дифференциальный диагноз Дифференцировать от реактивного плазмацитоза (РП), первичной макроглобулинемии (ПМГ) и остеолитических поражений метастатической карциномы, а также других состояний, при которых может присутствовать белок М, таких как моноклональная гаммапатия неопределенного значения (МГУС), амилоидоз легких цепей, изолированная плазмацитома (костная или экстрамедуллярная), неходжкинская лимфома и хронический лимфоцитарный лейкоз. 1. реактивный плазмацитоз (реактивный плазмацитоз). (1) Наличие основного заболевания: например, хроническое воспаление, брюшной тиф, системная красная волчанка, цирроз печени, метастатический рак и т.д; (ii) Плазматические клетки ≤ 30% и отсутствие морфологических отклонений; ③Иммунофенотип: реактивные плазматические клетки имеют иммунофенотип CD38+CD56-, тогда как ММ - CD38+CD56+; (iv) Идентификация белка М: отсутствие моноклональных иммуноглобулинов или их фрагментов; ⑤ Цитохимическое окрашивание: реакции кислой фосфатазы и 5'нуклеотидазы плазматических клеток в основном отрицательные или слабо положительные, а у пациентов с ММ - положительные; (vi) Клональная перестройка гена IgH отрицательна. 2. первичная макроглобулинемия (макроглобулинемия Вальденштрема, ВМ). (i) моноклональное повышение иммуноглобулина типа IgM в крови при нормальном или слабо подавленном уровне других иммуноглобулинов. ②Имиджирование: остеопороз реже виден на рентгенограммах, а остеолитические поражения встречаются крайне редко. (iii) Морфология плазматических клеток: в костном мозге преобладают лимфоциты и лимфоциты, похожие на плазматические клетки. Биопсия лимфатических узлов, печени и селезенки свидетельствует о диффузной хорошо дифференцированной или плазмоподобной лимфоцитарной лимфоме. Иммунофенотип: в основном IgM+, IgD-, CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10- и CD23-. 3. Остеолитические поражения метастатической карциномы. ① Боль в костях очевидна в состоянии покоя и ночью; ② Щелочная фосфатаза сыворотки часто повышена; (3) Остеогенные проявления часто связаны с увеличением плотности костной ткани вокруг остеолитического дефекта; ④ Мазок костного мозга или биопсия могут выявить скопления раковых клеток; ⑤ Большинство пациентов могут найти первичные очаги, но некоторые пациенты могут не найти первичные очаги. 4. Диагностические критерии моноклональной гаммопатии неопределенного значения (MGUS) (соответствуют трем из перечисленных ниже) ①M белка <30 г/л в крови; ② клональные плазматические клетки костного мозга <10%; (iii) отсутствие ROTI, других пролиферативных заболеваний В-клеток или амилоидоза, связанного с легкими цепями, и других повреждений тканей, связанных с легкими, тяжелыми цепями или иммуноглобулинами. 5. диагностические критерии изолированной плазмацитомы (костной или экстрамедуллярной) (выполняются три из следующих критериев) (i) подтвержденная биопсией моноклональная плазмацитома на одном участке без положительных результатов рентгенографии, МРТ и/или ПЭТ с ФДГ, кроме первичного участка, и низкий уровень М-протеина в сыворотке крови и/или моче; (ii) Нормальное количество плазматических клеток в аспирационном мазке костного мозга или биопсии кости, без признаков клональной пролиферации по результатам проточной цитометрии или ПЦР образца; (iii) Отсутствие функциональных нарушений органов, связанных с миеломой, и т.д. III. Критерии оценки эффективности лечения. IV. Лечение (i) Принципы лечения 1. бессимптомные пациенты с миеломой или D-S I стадии могут наблюдаться и пересматриваться каждые 3 месяца. 2. пациенты с симптоматической ММ или ММ без симптомов, но у которых развилась связанная с миеломой недостаточность половых органов, должны пройти раннее лечение. 3. лицам в возрасте ≤65 лет, которые подходят для аутологичной трансплантации стволовых клеток, следует избегать алкилирующих агентов и нитрозомочевины. 4. те, кто подходит для клинических испытаний, должны быть рассмотрены для участия в клинических испытаниях. (ii) Лечение пациентов с симптоматической ММ или стадией D-S II или выше 1. индукционная терапия: количественное определение сывороточных иммуноглобулинов и М-протеина, количество клеток крови, BUN, креатинин, кальций крови, аспирация костного мозга (биопсия костного мозга может быть повторена при наличии клинических показаний) повторяются один раз в месяц во время индукционной терапии; рекомендуется исследование свободных легких цепей в сыворотке крови (рентгеновские снимки скелета, МРТ, ПЭТ/КТ могут повторяться более шести месяцев, если не возникает нового очага боли в костях или если степень боли в костях увеличивается). Как правило, схемы химиотерапии требуют оценки эффективности заболевания на 3-4 курсах (в том числе могут применяться новые схемы лечения), и когда эффективность достигает MR или выше (те, кто не достигает MR или выше, считаются первичной лекарственной устойчивостью или NC и нуждаются в изменении схемы лечения), первоначальная схема может быть продолжена до перехода заболевания в состояние плато. Для лиц в возрасте ≤65 лет или подходящих для аутологичной трансплантации стволовых клеток: одна из следующих схем может быть использована для индукционной терапии в течение 4 курсов, или для тех, кто прошел менее 4 курсов, но достиг PR или лучше, возможен сбор для мобилизации стволовых клеток. Антикоагуляция может применяться профилактически у пациентов с высоким риском. VAD±T (винкристин + адриамицин + дексаметазон ± талидомид) TD (талидомид + дексаметазон) BD (бортезомиб + дексаметазон) PAD (бортезомиб + адриамицин + дексаметазон) DVD (липосомальный адриамицин + винкристин + дексаметазон) BTD (бортезомиб + талидомид + дексаметазон) Возраст > 65 лет или неподходящий для аутологичной трансплантации стволовых клеток с уровнем Cr в крови ≥ 176 ммоль/л: может быть выбран один из следующих режимов до достижения PR и выше
VAD (Адриамицин + Дексаметазон ± Винкристин)
TD (талидомид + дексаметазон)
PAD (бортезомиб + адриамицин + дексаметазон)
DVD (липосомальный адриамицин + винкристин + дексаметазон)
Возраст > 65 лет или лица, не подходящие для аутологичной трансплантации стволовых клеток, с уровнем Cr крови ≤ 176 ммоль/л: в дополнение к вышеуказанным схемам лечения может быть выбрана одна из следующих схем до достижения PR и выше
MP (марфалан + преднизон)
M2 (циклофосфамид + винкристин + капсаицин + мафран + преднизон)
MPV (мафран + преднизон + бортезомиб)
MPT (мафран + дексаметазон + талидомид)
2. лечение первичной лекарственно-устойчивой ММ
(1) Переход на новую схему лечения, которая ранее не использовалась. Если удается достичь PR или выше, следует как можно скорее провести аутологичную трансплантацию стволовых клеток, если это целесообразно;
②При наличии права на участие в клинических испытаниях — участвовать в клинических испытаниях;
3. лечение рецидива ММ
Рецидив после химиотерапии
① Рецидив в течение шести месяцев после ремиссии, переход на новую схему лечения, которая ранее не использовалась;
② При рецидиве более чем через шесть месяцев после ремиссии можно попробовать использовать первоначальную схему лечения, вызывающую ремиссию; если она неэффективна, можно использовать новую схему, которая ранее не применялась;
(iii) Трансплантация стволовых клеток (аутологичная, аллогенная), если она подходит;
Рецидив после трансплантации
(i) Рецидив после аллогенной трансплантации: инфузия донорских лимфоцитов с ранее не применявшейся схемой, содержащей новый препарат;
(ii) Рецидив после аутологичной трансплантации стволовых клеток: используйте ранее не применявшийся режим, содержащий новые препараты, и рассмотрите возможность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
4. Поддерживающая терапия
Значение поддерживающей терапии неясно. Время проведения поддерживающей терапии — после 2 курсов консолидации после достижения оптимальной эффективности у пациентов, которым не проводится трансплантация, и после достижения VGPR и выше у пациентов, которым проводится аутологичная ГСКТ. Арест ответа 50-200 мг/сут, QN, в сочетании с преднизоном 50 мг/сут, QOD; интерферон 3MU, QOD.
На этапе поддержания, если нет доказательств ROTI, вышеуказанные показатели будут пересматриваться каждые 3 месяца в первый год и каждые 6 месяцев во второй год.
5.Аутологичная трансплантация стволовых клеток
(i) Аутологичная ГСКТ часто проводится после 3-4 курсов эффективной химиотерапии; избегайте применения алкилирующих агентов и нитрозомочевины у пациентов с потенциальной возможностью проведения аутологичной ГСКТ.
(ii) Пациенты, получившие менее VGPR после первой трансплантации аутологичных стволовых клеток, могут пройти вторую трансплантацию аутологичных стволовых клеток, которая обычно проводится в течение 6 месяцев после первой трансплантации.
(iii) Пациенты, получившие более чем VGPR после первой трансплантации аутологичных стволовых клеток, могут пройти курс наблюдения или поддерживающего лечения, или может быть проведена вторая трансплантация аутологичных стволовых клеток, но пациент не обязательно получит пользу.
6. аллогенная трансплантация стволовых клеток
Аллогенная трансплантация стволовых клеток с аутологичной сокращенной схемой предварительной терапии может быть проведена пациентам с множественной миеломой; аллогенная трансплантация стволовых клеток с сокращенной схемой предварительной терапии обычно проводится в течение шести месяцев после аутологичной трансплантации стволовых клеток.
Трансплантация чисто миелоидных аллогенных стволовых клеток может быть проведена у более молодых пациентов и обычно используется у пациентов с рефрактерными рецидивами.
7. поддерживающая терапия: в дополнение к химиотерапии
Лечение заболеваний костей
① Применение пероральных или внутривенных бисфосфонатных препаратов: включая клодронат натрия, памидронат натрия, золедроновую кислоту, ибандронат. Строго контролируйте время инфузии при использовании внутривенных препаратов, уделяйте внимание контролю функции почек до и после применения, и не используйте их более 2 лет в общей сложности, или с перерывами, если активное повреждение костей все еще присутствует после 2 лет. Памидронат дисодиум или золедроновая кислота могут вызывать остеонекроз челюсти и усугублять почечную недостаточность;
(ii) Хирургическое лечение возможно при наличии патологических переломов длинных костей или переломов позвоночника, сдавливающих спинной мозг, а кифопластика возможна при симптоматических компрессионных переломах позвоночника;
(iii) При сильной боли с плохим обезболиванием можно использовать местную низкодозную радиотерапию, а системную радиотерапию можно не проводить до сбора стволовых клеток.
Гиперкальциемия
① гидратация и диурез: 2000-3000 мл жидкости в день; поддерживать мочеотделение >1500 мл/день;
② Применение бисфосфонатов ;
③Глюкокортикоиды и/или кальцитонин.
Анемия: может быть рассмотрен вопрос о лечении эритропоэтином.
Почечная недостаточность
(i) гидратационный диурез; уменьшает образование мочевой кислоты и способствует выведению мочевой кислоты;
②При наличии почечной недостаточности следует использовать активный диализ;
③Осторожно с нестероидными противовоспалительными и обезболивающими препаратами;
(iv) Избегайте внутривенной пиелограммы.
Инфекция: лечите все виды инфекций агрессивно и следуйте принципам иммунной депрессии.
Гипервязкость: плазмообмен может быть использован у пациентов с симптоматическим синдромом гипервязкости.
V. Прогноз
Естественное течение ММ крайне неоднородно, медиана выживаемости составляет около 3-4 лет, а некоторые пациенты живут более 10 лет. Прогностические факторы, влияющие на ММ, включают возраст, уровень С-реактивного белка (CRP), степень инфильтрации плазматическими клетками костного мозга, клиническое стадирование по Durie-Salmon (включая функцию почек) и стадирование по ISS. Цитогенетические изменения являются важными факторами, определяющими эффективность ответа и выживаемость при ММ. Флуоресцентная гибридизация in-situ (FISH) выявила ММ высокого риска с t(4;14), t(14;16), del(17p), а межфазное цитогенетическое обнаружение 13q- также было среди факторов высокого риска. Кроме того, степень дифференцировки плазматических клеток, количество циркулирующих плазматических клеток и уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови являются независимыми прогностическими факторами выживаемости ММ; статус работоспособности (PS), вероятно, является сильным предиктором выживаемости ММ.