В октябре 2010 года Японское общество рака желудка пересмотрело и опубликовало 3-е издание Японских рекомендаций по лечению рака желудка, а также опубликовало первое издание Рекомендаций по лечению злокачественной лимфомы желудка (далее — Рекомендации) в виде приложения. В связи с быстрым прогрессом в изучении злокачественной лимфомы в последние годы, классификация была уточнена, диагноз точен, доминирование лечения перешло от хирургического к нехирургическому лечению, а эффективность лечения значительно повысилась, и все аспекты диагностики и лечения претерпели большие изменения, которые нелегко понять неспециалистам. Данное руководство посвящено диагностике и лечению злокачественной лимфомы желудка и содержит краткий обзор современных достижений и состояния злокачественной лимфомы желудка. В этой статье объясняется основное содержание руководства и кратко обсуждается для пользы наших коллег-клиницистов. Сунь Чжицян, отделение гематологии, аффилированная больница медицинского университета Гуйчжоу
1 Обзор
Злокачественные лимфомы желудка представлены в основном лимфомами слизисто-ассоциированной лимфоидной ткани (MALT), которые представляют собой индолентные В-клеточные лимфомы и агрессивные диффузные крупноклеточные В-лимфомы (DLBCL), а также фолликулярные В-клеточные лимфомы, такие как фолликулярная лимфома, литическая лимфома, и Т-клеточные лимфомы, такие как лейкозная лимфома взрослых, но редко MALT-лимфома и DLBCL. Данное руководство посвящено первым двум, обе из которых относятся к неходжкинским лимфомам.
2 Диагностика
Желудочная MALT-лимфома: составляет около 40% злокачественных лимфом желудка. Он встречается в равных пропорциях у мужчин и женщин. Она может возникать в молодом и пожилом возрасте, средний возраст — 60 лет. В основном наблюдаются неспецифические проявления, такие как боль в животе и диспепсия. При гастроскопии выявляются множественные эрозии, язвы, обесцвечивание слизистой оболочки, сходные с ранним раком желудка; брусчатоподобная слизистая оболочка, подслизистые опухолевидные образования, гипертрофия складок и другие разнообразные и многочисленные проявления. Возникает в основном на фоне инфекции H. pylori (HP) при фолликулярном гастрите, с медленным клиническим течением и хорошим прогнозом, с 5- и 10-летней выживаемостью 86% и 80%.
Желудочная DLBCL: составляет 45%-50% желудочных лимфом, средний возраст 60 лет. Средний возраст начала заболевания составляет 60 лет. Обычно наблюдаются боли в животе, рвота и другие симптомы стриктуры, а также кровь в стуле. Гастроскопия показывает язвы Боррманна типа 1 и 2 и гипертрофию складок. Не существует четкой связи между началом заболевания и инфицированием HP. Некоторые из них имеют смешанный компонент MALT-лимфомы. Чисто высокий компонент злокачественной лимфомы, частично связанный с вирусом Эпштейна-Барр (EBv).
2.1 Патологическая и генетическая диагностика Злокачественные лимфомы в основном диагностируются на основании патологической гистологии. Окрашивание HE злокачественных лимфом желудка низкого класса показывает лимфоидную инфильтрацию и разрушение желудочных желез (Рисунок 1); злокачественные лимфомы желудка высокого класса показывают листки переходных материнских клеток (Рисунок 2). Кроме того, возможные иммуногистохимические антитела CD3, CD5, CD10, CD19
Были проверены CD20, CD23, CD79a, cyclinD1 и BCL2. Маркеры клеточной поверхности каппа/лямбда, CD14, CD20, CD5, CD23, CD10, специфические для MALT-лимфомы (t 11; 18) (q21; q21) хромосомные транслокации, положительный ген слияния AP12-MALT1 (в желудке около 20%) и т.д. выполняются методом проточной цитометрии.
2.2 Клиническое стадирование Применялось клиническое стадирование злокачественной лимфомы желудочно-кишечного тракта, пересмотренное на международной конференции в Лугано в 1994 году (табл. 1). Проводится эндоскопия желудочно-кишечного тракта, КТ шеи, груди и всей брюшной полости, ПЭТ, ультразвуковое исследование брюшной полости, обычные анализы крови, биохимия, s-IL2R и аспирация костного мозга. Также важно знать международные прогностические факторы (IPI) для DLBCL: возраст, стадия заболевания, уровень ЛДГ в сыворотке крови, статус работоспособности (PS), количество экстранодальных поражений.
3 Лечение
Во-первых, краткий обзор исследований по хирургическому и нехирургическому лечению злокачественной лимфомы желудка за последние 20 лет или около того. Еще в 1984 году Маор и др. сообщили о девяти случаях лимфомы желудка I и II стадии, которые лечились химиотерапией и радиотерапией, и только в одном случае был рецидив. В 1991 году Avites et al. проспективно сравнили результаты 52 случаев лимфомы желудка I и II стадии, пролеченных химиотерапией или операцией + химиотерапия, не обнаружив статистически значимых различий в безрецидивной выживаемости и выживаемости для всей группы. Был проведен ряд последующих исследований с теми же результатами. Сделан вывод, что химиотерапия и радиотерапия при ранней стадии лимфомы желудка могут быть эффективными и что дополнительное хирургическое лечение не является необходимым.
3.1 Лечение MALT-лимфомы желудка
3.1.1 Обеззараживающая терапия
3.1.1.1 Показания и последующее наблюдение Стерилизация является стандартным методом лечения MALT-лимфомы желудка I и II стадии, эффективность которого составляет 70%-80% по данным японских авторов и 80%-95% по данным Yoon et al (Таблица 2). Время до разрешения MALT-лимфомы после дебридмента может варьироваться от 2-3 месяцев до нескольких лет. Необходимо регулярно проводить эндоскопию. В Японии гастроскопия, КТ грудной клетки и брюшной полости проводятся через 6 недель для определения эффекта, а гастроскопия и КТ повторяются каждые 3 месяца в первый год, каждые 4 месяца во второй год, каждые 6 месяцев в третий год и раз в год после четвертого года.
3.1.1.2 Лечение предпочтительно для всех НР(+), а для НР(-) консенсуса нет. Большинство сторонников лечения с помощью дебридмента, поскольку его можно получить в случаях ремиссии. Стандартной схемой лечения является трехдозовая комбинация блокаторов протонной помпы, амоксициллина и кларитромицина.
Стандартной схемой является комбинация блокатора протонной помпы, амоксициллина и кларитромицина в течение 1 недели. Конкретный режим дозирования: кларитромицин 200 мг, амоксициллин 750 мг, лансопразол 30 мг (в Китае широко используется омепразол), 2 дозы в день, утром и вечером после ужина, в течение 7 дней.
3.1.1.3 Случаи резистентности к дебридментной терапии (1) подслизистый тип образования, наблюдаемый при гастроскопии; (2) глубоко расположенный в lamina propria; (3) содержащий компонент DLBCL; (4) положительный внерегиональный метастаз в лимфатические узлы (прогрессирующая стадия); (5) HP(-) случаи; (6) t(11;18)(q21; q21) хромосомная транслокация и слитый ген AP12-MALT1(+); (7) другие хромосомные транслокации и т.д. . Большинство клеток лимфомы остались после полного удаления.
3.1.1.4 Вторичное лечение в случаях устойчивости к дебридменту Стандартного лечения не существует. Радиотерапия или операция (как при радикальном лечении рака желудка) показаны при ограниченной стадии заболевания. Химиотерапия выбирается для прогрессирующих случаев, а комбинированная химиотерапия (CHOP), состоящая из циклофосфамида, адриамицина, винкристина и преднизона, показана при MALT-лимфоме выше II стадии. Галактоклаксис (или ритуксимаб с мелфаланом) показан при В-клеточной злокачественной лимфоме.
3.1.2 Радиотерапия Для случаев MALT-лимфомы I-II1 стадии с остаточной лимфомой или HP(-) проводится лечение желудочных и перигастральных лимфатических узлов 30 Гр/20 процедур. Нет единого мнения о сроках проведения лучевой терапии после дебридмента. Радиотерапию следует назначать при наличии тенденции к увеличению злокачественности при гастроскопии или при рецидиве симптомов. Согласно рекомендациям NCCN США, радиотерапия должна назначаться в случае обнаружения остаточной лимфомы с симптомами через 3 месяца после удаления, или в случае остаточной лимфомы через 6 месяцев, с симптомами или без них.
3.1.3 Химиотерапия и терапия антителами MALT-лимфома желудка является низкосортной злокачественной, медленно прогрессирующей и чаще всего встречается на I и II стадиях. Предпочтительна дебулькирующая терапия, но низкосортная злокачественная прогрессирующая лимфома обычно трудно излечивается с помощью химиотерапии. Системное лечение MALT-лимфомы является методом выбора для случаев выше II стадии, с целью улучшения симптомов и продления выживания.
Начальные методы лечения включают химиотерапию, терапию антителами и комбинированную с антителами химиотерапию.
Химиотерапия: Стандартная схема химиотерапии еще не определена. Существуют схемы CHOP и схемы с циклофосфамидом, винкристином и преднизолоном (CVP). В последнее время с хорошими результатами используются схемы CHOP и CVP+ритуксимаб.
Режим CHOP: циклофосфамид 750 мг/м2, адриамицин 50 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 внутривенно только один раз в первый день; преднизолон 100 мг перорально 1-5 раз в день.
Терапия антителами и комбинированная химиотерапия антителами: Антитела относятся к ритуксимабу, химерному мышино-человеческому моноклональному антителу, которое действует на антиген CD20 на пре-В-клетках и зрелых В-клетках, специфически связываясь с ними и вызывая иммунный ответ в виде лизиса В-клеток. Обычно используется схема лечения ритуксаном в сочетании с химиотерапией (R-CHOP), которая является золотым стандартом лечения ДЛБКЛ с показателями полной ремиссии (ПР) от 77% до 86%, 3-летней выживаемости от 67% до 93% и 5-летней выживаемости от 47% до 79%.
Показания: Химиотерапия и терапия антителами при лимфоме MALT в основном используются в прогрессирующих случаях (стадии III и IV), в случаях ограниченной лимфомы MALT, которые не прошли деструктивную терапию, не поддаются радиотерапии или рецидивировали, а также в случаях, которые не поддаются хирургическому лечению или не хотят подвергаться операции.
Также доступна схема флударабин + ритуксимаб.
Для лечения резистентной и многократно рецидивирующей прогрессирующей MALT-лимфомы используется высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток исследуется на экспериментальной основе с неопределенной эффективностью, и ее следует выбирать с осторожностью.
3.1.4 Хирургическое лечение MALT-лимфома желудка лечится хирургическим путем. Поскольку поражения множественные и обширные, часто выполняется тотальная гастрэктомия и иссечение лимфатических узлов в соответствии со стандартом лечения рака желудка. Частота метастазов в лимфатические узлы не очень низкая и иногда содержит метастазы N2 в №10 лимфатических узлов (+). Лечение отлично подходит тем, у кого при патологоанатомическом исследовании не выявлен компонент DLBCL. В последние годы дебридмент HP является методом выбора. Следует обратить внимание на наличие смешанного компонента DLBCL в поражении, на тех, у кого исходный HP(-), и на тех, кому не показана дебридмент-терапия, и на тех, кому показана недебридмент-терапия. Эффективным может быть использование радиотерапии и химиотерапии. Хирургическое вмешательство следует рассматривать только в том случае, если радиотерапия и химиотерапия не подходят, а MALT-лимфома вряд ли вызовет серьезное кровотечение или перфорацию. Из этого правила есть одно исключение, когда при комбинированном раке желудка нет необходимости в тотальной гастрэктомии, выполняется гастрэктомия соответствующего объема с последующим нехирургическим лечением. Тотальная гастрэктомия должна быть одним из вариантов.
3.2 Лечение ДЛБКЛ желудка
3.2.1 Химиотерапия и радиотерапия Первоначально прогрессирующие случаи (стадия II или выше): одиночная локальная терапия не рекомендуется. Терапия R-CHOP для взрослых в течение 6-8 циклов является стандартным лечением. Плохие факторы Международного прогностического индекса (IPI) (>61 года, стадия III или выше, оценка pS2 или выше, повышенная лактатдегидрогеназа (ЛДГ) в сыворотке крови, более 2 внеузловых поражений), из которых 3 и более (+) имеют плохой прогноз. Современные варианты клинических испытаний включают аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в сочетании с высокодозной химиотерапией (HD-SCT) и испытания новых лекарственных препаратов.
Начальная стадия, ограниченная случаем (стадия II или менее): Бинн и др. сообщили об отсутствии статистически значимой разницы между операцией + химиотерапией в течение 3-4 циклов по сравнению с группой только химиотерапии. Немецкие и японские авторы сообщили об отсутствии статистически значимой разницы в показателях выживаемости между хирургическим вмешательством и химио- и радиотерапией в сочетании. В настоящее время единственными показаниями к операции являются перфорация и кровотечение.
Стандартной схемой лечения ограниченного ДЛБКЛ является терапия R-CHOP после 3 циклов + радиотерапия в 40 Гр. Однако при длительном наблюдении отмечается повышенная тенденция к поздним рецидивам. Руководство NCCN рекомендует 6-8 циклов R-CHOP с последующей химиотерапией при больших опухолях диаметром более 10 см.
В целом, стандартная схема лечения начальных случаев ДЛБКЛ включает 3 цикла терапии R-CHOP + радиотерапию в 40 Гр в ограниченной стадии и 8 циклов терапии R-CHOP с интервалом в 3 недели в прогрессирующей стадии.
Лечение рецидивов: более интенсивная химиотерапия, за исключением пожилого возраста, рекомендуется аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в сочетании с высокодозной химиотерапией. Более интенсивные режимы химиотерапии: этопозид, метилпреднизолон, цитарабин, цисплатин (ESHAP); дексаметазон, этопозид, изоциклофосфамид, карбоплатин (DeVIC); этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, адриамицин (EPOCH).
3.2.2 Хирургическое лечение После гастрэктомии D2 при ДЛБКЛ I-II1 стадии 5-летняя выживаемость составляет до 90%, рецидивы наблюдаются через 5 лет. DLBCL обычно лечат комбинацией радиотерапии и химиотерапии, а хирургическое вмешательство является местным методом лечения. Если операция не подходит для радиотерапии, необходима дополнительная химиотерапия. И наоборот, радикальная операция без химиотерапии все же может привести к излечению в соответствии со стандартами для рака желудка.
Показания к операции: ограничены случаями осложнений, таких как кровотечение и перфорация, вызванных нехирургическим лечением, и несколькими случаями спасительного хирургического лечения. Случаи с осложнениями часто сопровождаются тяжелой миелосупрессией и выполняются в срочном порядке как процедуры высокого риска. Для продолжения лечения в будущем важно удалить как можно больше остаточных поражений желудка, без системного иссечения лимфатических узлов, и выполнить гастрэктомию необходимого объема. Кроме того, для тех, кому не подходит химиотерапия или радиотерапия, может быть проведена стандартная радикальная операция при раке желудка, а в зависимости от расположения и размера опухоли часто проводится тотальная гастрэктомия.