В последние годы частота первичной лимфомы центральной нервной системы (PCNSL) увеличилась в связи с улучшением методов диагностики, ростом заболеваемости СПИДом и более широким использованием трансплантации органов и иммуносупрессивных препаратов, и она является наиболее распространенной внутричерепной опухолью. PCNSL считается потенциально излечимым заболеванием по сравнению с неходжкинской лимфомой экстракраниального происхождения, однако современное состояние лечения не идеально из-за низкой распространенности этого заболевания и отсутствия эффективного сотрудничества между исследовательскими центрами. На самом деле, в течение многих лет лечение PCNSL, похоже, достигло стадии «узкого места»: высокодозный метотрексат по-прежнему является основным методом лечения, но его побочные эффекты и применение громоздки, а эффективность других препаратов по отдельности или в комбинации все еще остается спорной. В последние годы многие новые препараты достигли определенного прогресса в лечении первой и второй линии PCNSL. В этой статье мы рассмотрим текущее состояние и будущее лекарственной терапии PCNSL в контексте последних литературных данных и текущих клинических испытаний.
1. Обзор PCNSL
PCNSL — агрессивная экстранодальная неходжкинская лимфома (НХЛ), локализующаяся в головном мозге, спинномозговых оболочках, спинном мозге и глазах, является редкой инвазивной мультигенной злокачественной опухолью[1]. На PCNSL приходится всего 2-3% НХЛ и 0,5-2% первичных внутричерепных опухолей. Он может возникнуть в любом возрасте, с пиком заболеваемости в 45-70 лет. Последние данные литературы свидетельствуют о том, что заболеваемость ПКНЗЛ у иммунокомпрометированных и иммунокомпетентных пациентов ежегодно увеличивается в течение последних 20 лет, причем более выраженное увеличение заболеваемости ПКНЗЛ наблюдается, в частности, у пожилых людей. Кроме того, в связи с эпидемией ВИЧ и применением иммуносупрессивных препаратов, ПКНЗЛ значительно чаще встречается в популяциях с ослабленным иммунитетом, а риск развития ПКНЗЛ у пациентов с ВИЧ в 3600 раз выше, чем в общей популяции. Выживаемость пациентов с ПКНСЛ остается очень низкой при современном уровне оказания медицинской помощи, при этом основными факторами, влияющими на этот показатель, являются ВИЧ-инфекция и пожилой возраст.
Многочисленные клинические исследования показали, что нет значительного преимущества в выживании при полной резекции опухоли или обширной субтотальной резекции по сравнению только со стереотаксической биопсией. Поэтому ПКНЗЛ оперируют исключительно с целью получения окончательного патологического диагноза без обычного широкого иссечения. ПКНЗЛ чрезвычайно чувствительна к химиотерапии и радиотерапии, как и системная неходжкинская лимфома. Однако низкий процент контроля и высокая частота рецидивов приводят к плохому прогнозу: 5-летняя выживаемость составляет всего 25%. Радиотерапия всего головного мозга (РГМ) эффективно улучшает выживаемость по сравнению с хирургическим вмешательством или глюкокортикоидной терапией, однако отсроченная нейротоксичность, связанная с радиотерапией, стала серьезным осложнением радиотерапии, особенно у пожилых людей. Хотя химиотерапия долгое время считалась основным методом лечения системных больших В-лимфоцитов (DLBCL), несколько исследований показали, что схемы лечения DLBCL, такие как циклофосфамид, гидроксизоломицин (Адриамицин), винкристин и преднизон/преднизон (CHOP), не продемонстрировали значительной эффективности по сравнению только с радиотерапией, и поэтому способность препаратов пересекать гематоэнцефалический барьер считается основой клинической эффективности [14,15 Это является основой клинической эффективности [14,15].
2. режимы химиотерапии первой линии
2.1 Одноагентные схемы лечения метотрексатом (MTX).
Метотрексат является наиболее эффективным и широко используемым единственным агентом для лечения ПКНЗЛ. Метотрексат продемонстрировал отличные показатели отражения и контроля с небольшим количеством побочных эффектов в средних и высоких дозах. Метотрексат является водорастворимым химиотерапевтическим агентом, который эффективно убивает опухолевые клетки на уровне крови как в паренхиме мозга, так и в спинномозговой жидкости при введении в дозах более 1 г/м2. Лоффлер и др. первыми заметили, что Loeffler и др. первыми заметили, что у пациентов с НХЛ, получавших MTX, рецидивы и метастазы опухоли ЦНС возникают редко, и сообщили, что средняя продолжительность выживания пациентов с PCNSL, получавших внутривенный или интратекальный MTX с последующей радиотерапией, достигает 44 месяцев [10].
2.2 Многолекарственные комбинированные химиотерапевтические схемы на основе метотрексата.
Например, режим MPV (метотрексат, прокарбазин, винкристин); режим MBVP: [метотрексат, кармустин, тенипозид, метилпреднизолон]; режим BOMES [кармустин, винкристин, этопозид, метотрексат, метилпреднизолон]; режим BVAM [метотрексат, кармустин, винкристин, цитарабин]; режим MTV [метотрексат, цетепе, Испытания в различных клинических центрах показали, что многолекарственная комбинация превосходит одноагентный метотрексат, но оптимальный режим комбинированной химиотерапии еще предстоит определить [11].
2.3 Химиотерапия в сочетании с радиотерапией всего мозга.
Несколько схем использовались в сочетании с радиотерапией. Обычно используется комбинация метотрексата 3,5 г/м2, метилбензилгидразина и винкристина с интратекальным метотрексатом 12 мг или без него с последующей ВБРТ и консолидирующей терапией цитарабином [MPV-A]. Было показано, что эта схема имеет низкую частоту токсичности, в том числе у людей среднего и пожилого возраста. Он также может применяться у пациентов с клиренсом креатинина менее 40 мл/мин, которые уже получали лечение. Были достигнуты очень хорошие результаты выживаемости, но сохраняется высокая частота нейротоксичности, и в недавнем исследовании II фазы к режиму химиотерапии (R-MPV) был добавлен ритуксимаб, а доза радиотерапии всего мозга была снижена до 23,4 Гр, что позволило достичь полной ремиссии (CR) у пациентов; применялись дозы метотрексата от 0,5 до и были добавлены другие агенты, включая цитарабин, метилфенидат. винкристин, этопозид, (каразепам) кармустин, изоциклофосфамид, дезоксорубицин, цетиапид и циклофосфамид. Различные условия проведения исследований (одноцентровые или многоцентровые), различная продолжительность наблюдения и различные методы оценки нейротоксичности затрудняют сравнение исследований.
3. режимы химиотерапии второй линии
3.1 Метотрексат в высоких дозах
3.2 Темозоломид
3.3 Пеметрексед
Применение пеметрекседа в лечении рецидивирующего ПКНЗЛ началось в ноябре 2005 года (NCT00276783, NCT00424242, финансируемые Национальным институтом рака и Северо-Западным университетом. Основой является то, что пеметрексед — противоопухолевый препарат, который действует на многочисленные мишени в метаболизме фолиевой кислоты, ингибируя активность тимидилатсинтазы, дигидрофолатредуктазы и глицинамид-нуклеотидформилтрансферазы, тем самым подавляя биосинтез нуклеотидов. По структуре он похож на метотрексат и является антагонистом фолиевой кислоты, но имеет больше мишеней действия и более прост в применении, устраняя необходимость в гидратации, ощелачивании и детоксикации. Raizer et al[10] также исследовали уровень пеметрекседа в спинномозговой жидкости и показали, что уровень пеметрекседа в спинномозговой жидкости составляет от 1% до 3% от уровня в плазме. Результаты клинического исследования пеметрекседа для лечения рецидивирующего PCNSL, опубликованные в журнале Cancer в 2012 году, показали, что после 5 циклов химиотерапии пеметрекседом 900 мг/м2 выживаемость без прогрессирования составила 45% через 6 месяцев, эффективность лечения — 55%, а уровень контроля заболевания — 91%. Результаты нашего исследования согласуются с зарубежными отчетами и в данном исследовании также сравнивались со схемой лечения темозоломидом.
4. варианты лечения пожилых пациентов
Режим монотерапии метотрексатом (MTX): метотрексат является наиболее эффективным и часто используемым единственным агентом для лечения PCNSL. метотрексат показал отличные показатели отражения и контроля с небольшим количеством побочных эффектов при средних и высоких дозах. метотрексат является водорастворимым химиотерапевтическим агентом, который эффективно убивает опухолевые клетки в дозах более 1 г/м2, как в паренхиме головного мозга, так и в крови, в спинномозговой жидкости. Loeffler и др. первыми заметили, что у пациентов с НХЛ, получавших MTX, было мало рецидивов опухоли ЦНС, и сообщили о средней продолжительности выживания 44 месяца для пациентов с ПХНСЛ, получавших внутривенный или интратекальный MTX с последующей радиотерапией [26].
Режимы комбинированной химиотерапии на основе метотрексата: режим MPV (метотрексат, прокарбазин, винкристин); режим MBVP: метотрексат, кармустин, тенипозид, метилпреднизолон; режим BOMES: кармустин, винкристин, этопозид, метотрексат, метилпреднизолон; режим BVAM: метотрексат, кармустин, винкристин, цитарабин; Режим MTV: метотрексат, цетиапин, винкристин и т.д. Испытания в различных клинических центрах показали, что многолекарственная комбинация превосходит одноагентный метотрексат, но лучший режим комбинированной химиотерапии еще не определен[27].
5. химиотерапия в сочетании с радиотерапевтическим лечением
Химиотерапия в сочетании с радиотерапией: несколько схем использовались в сочетании с радиотерапией; часто используемой схемой является комбинация метотрексата 3,5 г/м2, метилбензилгидразина и винкристина, с или без интратекального метотрексата 12 мг, с последующей ВБРТ и консолидирующей цитарабиновой терапией (схема MPV C A). Было показано, что эта схема имеет низкую частоту токсичности, в том числе у людей среднего и пожилого возраста. Он также может применяться к пациентам с клиренсом креатинина менее 40 мл/мин, которые уже получали лечение. Несмотря на очень хорошие результаты по выживаемости, сохраняется высокая частота нейротоксичности. В недавнем исследовании II фазы ритуксимаб был применен к режиму химиотерапии (R — MPV) с уменьшенной дозой радиотерапии всего мозга до 23,4 Гр и привел к достижению пациентами полной ремиссии (CR). Различные условия проведения исследований (одноцентровые или многоцентровые), различная продолжительность наблюдения и различные методы оценки нейротоксичности затрудняют сравнение между исследованиями [28].
6. пожилые пациенты с ПКНСЛ, получающие только химиотерапию
Пожилые люди составляют 55% пациентов с PCNSL и имеют высокую частоту отсроченной нейротоксичности и короткие PFS и OS, поэтому в этой группе пациентов проводится только химиотерапия. Из-за сниженного клиренса креатинина и нефротоксичности у этих пациентов часто требуется более низкая доза метотрексата, что увеличивает необходимость сочетания других препаратов с метотрексатом. Профилактический гранулоцитарный колониестимулирующий фактор все чаще используется в клинической практике, что позволяет продолжать применение таких высоких доз, чтобы избежать снижения эффективных концентраций в мозге из-за снижения концентрации препарата. На втором этапе исследования 50 пациентов в возрасте >60 лет получали относительно низкие дозы препарата.
60 лет получали относительно низкие дозы метотрексата (1 г/м2 ) с CCNU (ломустин), метилфенидатом, метилпреднизолоном плюс интратекальный метотрексат и цитарабин 40 мг, без комбинированной радиотерапии [29]. Этот режим хорошо переносился, при этом нейротоксичность была значительно снижена, а ОРР составил 48%, медиана PFS — 10 месяцев и медиана OS — 14 месяцев, соответственно.
7. лечение рецидива или рефрактерного PCNSL
По данным зарубежной литературы, примерно у 35-60% пациентов наблюдается рецидив в течение 2 лет после постановки диагноза ПКНЗЛ. Пациенты с рецидивом имеют плохой прогноз, медиана выживаемости составляет примерно 8-18 месяцев, а стандартного протокола лечения не существует [30,31]. У молодых пациентов, которые не были облучены, ВБРТ остается одним из наиболее эффективных методов спасения, хотя нейротоксичность все еще может иметь место [32]. Также сообщалось о многообещающих результатах спасительной терапии аутологичной трансплантацией стволовых клеток. Однако остается неясным, какая химиотерапия наиболее подходит для пожилых пациентов, которые не являются кандидатами на радиотерапию и аутологичную трансплантацию стволовых клеток. В двух ретроспективных исследованиях с помощью темозоломида была достигнута медиана OS от 8 до 14 месяцев при интенсивной схеме лечения в комбинации с мелфаланом [33,34]. В другом исследовании был проанализирован эффект группы топотекана с одним агентом (n = 27 случаев), при этом ORR составил 33%, а медиана OS — 8,4 месяца. В небольших исследованиях также анализировались комбинации метилфенидата и винкристина, а также этопозида, изоциклофосфамида и цитарабина, при этом в обоих случаях была выявлена очень ограниченная эффективность [35]. В заключение, эти исследования показывают, что пациенты с рецидивирующим или рефрактерным ПКНСЛ имеют очень ограниченный прогноз без спасительной WBRT или высокодозного метотрексата при шоковой терапии и аутологичной трансплантации стволовых клеток.
8. высокодозная химиотерапия и аутологичная трансплантация стволовых клеток
Высокодозная химиотерапия и аутологичная трансплантация стволовых клеток (HDC C ASCT) является новой альтернативой лечения ПХНСЛ и была исследована при недавно диагностированном заболевании. Soussain и др. сообщили об исследовании спасительного режима индукционной химиотерапии с использованием цитарабина и этопозида (CYVE) с последующей (в случае ответа) HDC- ASCT с высокой дозой тиотипина, марикулана и циклофосфамида [36 ] Эта терапия дала хорошие результаты: медиана PFS составила 12 месяцев, а медиана OS (N = 43) — 18 месяцев в проспективном клиническом исследовании II фазы. В заключение следует отметить, что имеющиеся протоколы исследований поддерживают использование HDC — ASCT в качестве спасительной терапии при ПЦНСЛ из-за ее способности увеличивать инфильтрацию BBB, но необходимы дальнейшие исследования в качестве средства замены WBRT в пред-пост испытаниях.
9. возникшие трудности
Ранние осложнения радиотерапии всего мозга у пациентов с ПЦНСЛ включают головную боль, тошноту, усталость и повреждения кожи. В прошлом поздние осложнения, такие как церебральная лейкомаляция и радионекроз, были редкостью из-за короткого прогноза пациентов. Однако по мере улучшения выживаемости пациентов и увеличения числа пациентов, выживших в течение длительного времени, возникла радиотерапевтически-ассоциированная церебральная лейкомаляция, которая стала серьезным осложнением радиотерапии в сочетании с лечением высокими дозами метотрексата, достигая почти 25% всех пациентов и почти 100% случаев у пожилых [37], причем у пациентов с этим осложнением наблюдается тяжелая прогрессирующая деменция, сопровождающаяся значительной потерей памяти, дисфункцией исполнительных функций, психомоторная заторможенность, атаксия походки и недержание сфинктера, заканчивающиеся во многих случаях смертью. Ожидание нейротоксичности и разграничение между нейротоксичностью и когнитивными нарушениями, вызванными самим заболеванием, стало сложной задачей, поскольку требуется тщательная нейропсихологическая оценка и оценка качества жизни, а также длительное наблюдение и специальные методы статистического анализа.
В заключение следует отметить, что PCNSL остается проблемой, требующей более глубокого изучения и проведения крупных проспективных рандомизированных контролируемых исследований для определения оптимального метода лечения.