Развитие, прогрессирование и метастазирование гепатоцеллюлярной карциномы тесно связаны с различными генетическими мутациями, межклеточным обменом сообщениями и пролиферацией сосудов опухоли. Патогенез этого заболевания сложен и содержит ряд ключевых звеньев, которые также являются потенциальными мишенями для молекулярно-направленной терапии.
Противораковый механизм сорафениба
Сорафениб (Нексавар, Доксорубицин) — это многоцелевой терапевтический препарат для лечения гепатоцеллюлярной карциномы со следующими механизмами действия.
Ингибирование ферментов роста опухоли и связанных с ними рецепторов, таких как рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), с последующим ингибированием роста опухолевых клеток.
Ингибирование опухолевых ангиогенных ферментов и соответствующих рецепторов (например, рецептора тромбоцитарного фактора роста), тем самым значительно подавляя опухолевый ангиогенез и прекращая кровоснабжение опухоли.
Таким образом, достигается «двухсторонний» эффект, который заключается в противодействии ангиогенезу и росту опухолевых клеток.
Изучение дозы сорафениба
После 2005 года были опубликованы отчеты о первом применении сорафениба у онкологических больных, целью которых было сбалансировать токсичность и эффективность сорафениба и найти правильный способ применения препарата перорально и в нужной дозе.
173 пациентам с распространенным раком назначались различные пероральные дозы сорафениба, и по результатам исследования было установлено, что оптимальным режимом дозирования является пероральная доза 400 мг дважды в день, принимаемая непрерывно через рот.
Из этих пациентов двое достигли частичной ремиссии, один из которых был пациентом с гепатоцеллюлярной карциномой на поздней стадии, а 38 пациентов с раком на поздней стадии достигли стабильности в течение более 6 месяцев, пять из которых находились в стабильной болезни более 1 года. Основными побочными эффектами были диарея, усталость и раздражение кожи.
Сорафениб проявляет определенную противоопухолевую активность у пациентов с распространенными опухолями, но насколько он эффективен, если его применять только к гепатоцеллюлярной карциноме?
Исследование японских пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой на поздних стадиях показало, что из 27 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой с оценкой по шкале Чайлда A или B, один достиг частичной ремиссии, 20 — стабильной болезни, а у троих наблюдалось прогрессирование болезни. Это позволяет предположить, что сорафениб может проявлять определенную противоопухолевую активность при применении у пациентов с распространенным раком печени.
Child grading — это широко используемая шкала градации для количественной оценки резервной функции печени, которая классифицирует резервную функцию печени на классы A, B и C, предсказывая три различных уровня тяжести повреждения печени, причем C и является наиболее тяжелым.
Эффективность сорафениба в лечении прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномы
Начальное применение сорафениба дает проблеск надежды для больных раком печени. Случаен ли эффект лечения или он действительно работает? Это подводит нас к двум важным исследованиям, которые называются SHARP и Oriental.
Исследование SHARP продемонстрировало преимущество сорафениба в выживаемости по сравнению с плацебо в европейской и американской популяциях больных раком печени, независимо от наличия макрососудистой инвазии или внепеченочных метастазов.
Опубликованное впоследствии Восточное исследование продемонстрировало, что сорафениб значительно увеличил общую выживаемость и время до прогрессирования заболевания у пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой в Азиатско-Тихоокеанском регионе, причем во всех подгруппах пациентов наблюдалось преимущество в выживаемости.
Название исследования
Способ применения
Результаты
Исследование SHARP (европейская и американская популяции)
Сорафениб против плацебо
Улучшение общей выживаемости при использовании сорафениба: 44%
Общая выживаемость: 10,7 месяцев против 7,9 месяцев
Время до прогрессирования заболевания: 5,5 месяцев против 2,8 месяцев
Уровень контроля заболевания: 43% против 32%
Восточное исследование (население Азиатско-Тихоокеанского региона)
Сорафениб против плацебо
Улучшение общей выживаемости при использовании сорафениба: 47%
Общая выживаемость: 6,5 месяцев против 4,2 месяцев
Время до прогрессирования заболевания: 2,8 месяца против 1,4 месяца
Уровень контроля заболевания: 35% против 16%
Время до прогрессирования симптомов: без разницы
В совокупности результаты двух исследований показывают, что пациенты с раком печени разных национальностей и географических регионов продемонстрировали хорошие результаты выживаемости при использовании сорафениба, что позволяет утвердить сорафениб в качестве нового метода лечения пациентов с распространенным раком печени.
Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой, получающие лечение сорафенибом, могут испытывать некоторые побочные эффекты, такие как утомляемость, диарея, гипертония и сыпь, но эти побочные эффекты часто переносятся или контролируются с помощью лекарств и, по-видимому, являются незначительными по сравнению с преимуществами для выживания, которые он дает.
Сорафениб становится стандартом лечения для пациентов с раком печени средней и поздней стадии
Сорафениб был одобрен Управлением по контролю за лекарствами ЕС (октябрь 2007 года), Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (ноябрь 2007 года) и нашим собственным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (июнь 2008 года) для лечения неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы.
Сорафениб открыл новые горизонты в лечении прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномы, став вехой в молекулярно-направленной терапии гепатоцеллюлярной карциномы, а также оказал глубокое и значительное влияние на стратегию лечения гепатоцеллюлярной карциномы.
Ежегодная встреча Американского общества клинической онкологии 2017 года также дала признание сорафенибу, объявив о консенсусе, согласно которому сорафениб остается стандартом лечения рака печени средней и поздней стадии! Сорафениб сияет на арене таргетной терапии гепатоцеллюлярной карциномы!