Транскатетерная артериальная химиоэмболизация (ТАСЭ) является одним из наиболее эффективных методов паллиативного лечения неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы.
Так что же такое TACE? Можно ли его использовать в сочетании с сорафенибом, стандартным методом лечения рака печени?
Эффективность и недостатки TACE при раке печени
TACE включает селективную установку катетера в целевую артерию, снабжающую кровью опухоль, и введение соответствующего количества эмболического агента и химиотерапевтических препаратов с соответствующей скоростью. Эмболический агент может окклюзировать целевую артерию, блокируя таким образом кровоснабжение опухоли и вызывая ишемический некроз, а химиотерапевтические препараты могут медленно высвобождаться локально для непрерывной борьбы с опухолью и вызывать апоптоз с минимальными системными токсическими побочными эффектами.
Однако с TACE при раке печени все еще существуют некоторые проблемы.
долгосрочная выживаемость пациентов, получающих ТАСЭ, не является особенно благоприятной
Повторное лечение TACE и химиотерапевтические препараты могут усугубить повреждение печени.
кровоснабжение коллатерального кровообращения опухоли после операции TACE влияет на эффективность лечения после вмешательства на печени
После лечения ТАСЭ, хотя опухолевая ткань явно некротическая, она также вызывает тяжелую ишемию и гипоксию в тканях, прилегающих к опухоли, и экспрессия местных про-сосудистых факторов роста резко возрастает, что ускоряет рецидив и метастазирование опухоли.
Таким образом, каков вариант лечения пациентов, которые не прошли терапию TACE или больше не подходят для терапии TACE? Это важная задача для гепатоцеллюлярной карциномы, которая в настоящее время не поддается хирургической резекции.
Главный игрок в лечении рака печени: сорафениб
Сорафениб — это мультикиназный ингибитор, который одновременно ингибирует несколько протеаз, ассоциированных с опухолевыми клетками, и, подавляя сигнальные связи между этими протеазами и опухолевой тканью, не упорядочивает и останавливает рост опухоли.
Сорафениб также эффективно антагонизирует рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), что означает, что он блокирует образование новых кровеносных сосудов в опухолевой ткани, так что без новых кровеносных сосудов рост опухоли не гарантирован, а размножение опухоли естественным образом подавляется. Без новых кровеносных сосудов питательные вещества для роста опухоли не гарантированы, и размножение опухоли естественным образом тормозится.
Эффективность сорафениба при лечении рака печени была доказана в двух клинических исследованиях, а его способность замедлять прогрессирование прогрессирующего рака печени и продлевать выживаемость пациентов позволила сорафенибу оставаться в первой линии лечения неоперабельного рака печени на протяжении десятилетия.
Стандартное лечение рака печени средней и поздней стадии: сорафениб
Однако в последние годы, по мере широкого применения сорафениба, все больше данных показывают, что его эффективность в качестве единственного агента при лечении рака печени неудовлетворительна. Что же можно сделать для повышения эффективности сорафениба? Ученые предполагают, что сочетание сорафениба с TACE может привести к лучшим результатам.
Как действует TACE в сочетании с сорафенибом?
Существует обоснование для применения сорафениба в сочетании с TACE при нерезектабельном раке печени.
TACE усугубляет гипоксию в тканях рака печени, вызывая ап-регуляцию VEGFR и способствуя метастазированию. Сорафениб снижает экспрессию VEGFR и подавляет образование кровеносных сосудов в опухолевой ткани, поэтому сорафениб в сочетании с TACE оказывает дополнительное действие.
Идея сочетания TACE и сорафениба, которые оба являются важными методами лечения нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномы и которые по отдельности могут продлить выживаемость пациентов с прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномой, побудила исследователей изучить идею сочетания этих двух препаратов.
Несколько исследований показывают, что комбинация сорафениба и TACE неэффективна
В 2011 году совместное корейско-японское исследование показало, что комбинация TACE и сорафениба существенно не улучшает время до прогрессирования опухоли (7,2 месяца в группе сорафениб + TACE против 5,3 месяца в группе плацебо + TACE).
Исследование START, исследование II фазы, опубликованное в 2015 году, включало 192 пациента с гепатоцеллюлярной карциномой средней стадии и показало, что эффективность ТАСЭ в сочетании с сорафенибом составила 69,5% от общей эффективности, с показателем контроля заболевания 93,7%, медианой выживаемости без прогрессирования 384 дня и медианой времени до прогрессирования опухоли 415 дней, и что сочетание Лечение сорафенибом увеличивает интервал между процедурами TACE и помогает защитить функцию печени.
Однако не успели мы порадоваться, как исследование SPACE, опубликованное в начале 2016 года, нанесло нам еще один удар. В данное исследование были включены пациенты с промежуточной стадией множественной гепатоцеллюлярной карциномы, в нем участвовали два исследовательских центра в материковом Китае.
Исследование не выявило статистической разницы в медиане времени до прогрессирования опухоли между группами комбинированной терапии и плацебо +TACE (169 дней в группе сорафениб +TACE против 166 дней в группе плацебо +TACE). Также не было разницы во времени до прогрессирования опухоли до тромбоза крупных сосудов или внутрипеченочных метастазов, не было разницы в общей выживаемости между двумя группами.
Многоцентровое клиническое исследование III фазы, проведенное в Великобритании, также показало отсутствие дальнейшего повышения эффективности комбинированной терапии, отсутствие разницы в медиане выживаемости без прогрессирования (7,8 месяцев в группе сорафениб + ТАСЭ против 7,7 месяцев в группе плацебо + ТАСЭ) и отсутствие разницы в медиане общей выживаемости.
На основании результатов большого исследования было достигнуто общее мнение, что комбинация сорафениба и TACE при раке печени в значительной степени бесперспективна.
Исследование TACTICS дает новую надежду
Однако исследование TACTICS, о котором было сообщено на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии в 2018 году, проливает много света на комбинированную терапию.
Исследование включало 156 пациентов и показало, что медиана выживаемости без прогрессирования в группе, получавшей только TACE, составила 13,5 месяцев, по сравнению с 25,2 месяцами в группе, получавшей комбинацию TACE + сорафениб, при этом комбинация снизила риск прогрессирования заболевания на 41%. Комбинация с сорафенибом значительно улучшила безпрогрессивную выживаемость пациентов с неоперабельной ГЦК по сравнению с одной только ТАСЭ!
В ходе исследования не было выявлено новых случаев токсичности, а частота наблюдаемых побочных реакций, все из которых соответствовали известным данным о безопасности сорафениба, включала кожные реакции «рука-нога», гипертонию, повышение уровня липазы, усталость, диарею, многоформную эритему, потерю веса и охриплость.
Это недавно опубликованное исследование — выстрел в руку для исследователей, которые неоднократно испытывали разочарование. Примечательно, что средняя продолжительность приема сорафениба после ТАСЭ в данном исследовании составила 38,7 недель, по сравнению со средней продолжительностью всего 17-21 неделя в предыдущих исследованиях комбинированной терапии.
Конечной точкой, использованной в данном исследовании, было лечение до тех пор, пока у пациента не наступит неизлечимое прогрессирование ТАСЭ, а не стандартное ранее прогрессирование заболевания, поэтому это, безусловно, увеличит продолжительность дозирования сорафениба. Однако эта новая конечная точка исследования требует дальнейшего подтверждения, чтобы определить, является ли она подходящим суррогатом выживаемости.
Пока рано говорить о целесообразности применения сорафениба в комбинации с TACE при гепатоцеллюлярной карциноме, до получения результатов более зрелых исследований TACTICS и большего размера выборки многовариантных валидационных исследований.