Болезнь Моямойя — это группа цереброваскулярных заболеваний, характеризующихся прогрессирующим стенозом или окклюзией концов внутренних сонных артерий с обеих сторон и образованием аномальной сети сосудов у основания черепа. Впервые об этом заболевании сообщили японские ученые Такеучи и Симидзу в 1957 году как о недостаточности внутренней сонной артерии, а в 1967 году Дзиро Судзуки предложил название «смог».
1. эпидемиологические исследования
Это заболевание редко встречается в Европе и США, но более распространено в Азии, особенно в Японии, за которой следует Китай, также были зарегистрированы случаи заболевания в Корее и Юго-Восточной Азии. Заболеваемость этим заболеванием в Японии составляет 0,35/100 000, и каждый год появляется 100 новых пациентов. Заболеваемость у женщин в 1,7 раза выше, чем у мужчин, и примерно 8,82% случаев могут иметь семейный анамнез, например, мать и сын, братья и сестры, и даже сообщалось о близнецах, что говорит об определенной генетической предрасположенности. При использовании МРТ и МРА наблюдается тенденция к увеличению семейной заболеваемости. Существует два пика в возрасте начала заболевания: у детей до 10 лет и у взрослых в возрасте около 40 лет.
2. Этиологические исследования
Этиология тлеющей болезни до сих пор неизвестна и вызывает споры. Наличие врожденной тромбофилии увеличивает частоту возникновения смога, и считается, что существует связь между возникновением смога и вирусными инфекциями.
2.1 Генетика: Высокая заболеваемость в азиатских странах, таких как Япония и Корея, характерный семейный анамнез для японских и кавказских этнических групп (6-10% случаев тления имеют семейный анамнез) и сообщения об одновременном начале заболевания у некоторых братьев или сестер-близнецов позволяют предположить, что формирование болезни тления может быть генетически связано.
Ikeda и др. провели генеалогический анализ, геномный скрининг и анализ связи между 16 семьями с болезнью тления и обнаружили связь между регионами хромосом 3p24 и 2-p26 и семейной болезнью тления.
2.2 Факторы роста клеток: Иммунореактивность факторов роста клеток, связанных с гладкомышечными клетками и ангиогенезом, была измерена в спинномозговой жидкости пациентов с тлением, и было обнаружено, что bFGF, PDGF и MCP-1 были значительно сильнее, чем в контроле. Последующее количественное определение основного фактора роста фибробластов (bFGF) в спинномозговой жидкости выявило 101 пг/мл bFGF у пациентов с тлеющей болезнью и 8 пг/мл у пациентов с атеросклерозом, тогда как в спинномозговой жидкости пациентов с шейным спондилезом bFGF не был обнаружен. Иммуногистохимическое исследование поверхностной височной артерии (STA) при тлеющей болезни выявило значительное повышение иммунной активности bFGF и его рецепторов. В сочетании с биологической активностью самого bFGF предполагается, что повышенное выделение bFGF эндотелиальными клетками сосудов, гладкомышечными клетками или прилегающими астроцитами в мозговой оболочке вызывает пролиферацию эндотелиальных клеток и гладкомышечных клеток в артериях системы внутренней сонной артерии, что приводит к сужению или окклюзии просвета и выбросу в спинномозговую жидкость, которая циркулирует вместе со спинномозговой жидкостью к поверхности мозга, приводя к образованию аномальной сосудистой сети у основания черепа и между твердой мозговой оболочкой и поверхностью мозга. Это приводит к образованию аномальной сети сосудов в основании черепа, твердой мозговой оболочке и поверхности мозга. В дальнейших исследованиях было подтверждено, что bFGF был специфически повышен, но в исследованиях одностороннего типа тлеющей болезни были обнаружены более низкие уровни bFGF, без существенного отличия от контроля. Предполагается, что начало заболевания у пациентов этого типа может отличаться от типичного случая двустороннего поражения, и точное объяснение нуждается в углубленном изучении.
2.3 Инфекция, воспаление и иммунный ответ: Было высказано предположение, что тлеющая болезнь может быть связана с вирусной или бактериальной инфекцией. Inoue и др. использовали ДНК-типирование для выявления тесной связи между определенными вторичными последовательностями антигена лейкоцитов человека (HLA) и болезнью тления, а Masaru и др. обнаружили, что HLAB51, HLA-B67 и HLA-DR1 значительно чаще встречаются у пациентов с болезнью тления, чем у нормального контроля. Логистический регрессионный анализ показал, что HLAB-51 был значительно связан со смогом.
Masuda et al. изучили шесть образцов аутопсии пациентов с болезнью тления и подтвердили с помощью иммуногистохимического окрашивания, что интимальная гиперплазия во внутричерепном артериальном стволе пациентов с болезнью тления состояла в основном из гладкомышечных клеток, с макрофагами и Т-лимфоцитами, большинство из которых располагались в поверхностном слое интимы. Большинство этих клеток располагалось в поверхностном слое интимы.
3. Патологические исследования
Основными патологическими изменениями тлеющей болезни являются гиперплазия и утолщение эндотелиальных клеток внутренней сонной артерии и ее ветвей, сгибание и утолщение внутрисосудистой эластической пластинки, которая может разрушаться по мере прогрессирования заболевания, а также пролиферация и дегенерация гладкомышечных клеток интимы, что приводит к сужению и даже окклюзии просвета сосуда. Ранее считалось, что заболевание ограничивается внутренней сонной системой, но последние исследования обнаружили очень похожие патологические изменения в задней мозговой артерии, поверхностной височной артерии, средней менингеальной артерии и даже в коронарных, легочных и почечных артериях. Наружные сонные артериограммы показывают стеноз поверхностных височных и средних менингеальных артерий у 20% пациентов с тлеющей болезнью, что приводит к убеждению, что тлеющая болезнь является системным заболеванием и в свою очередь связана с местными факторами (например, гемодинамикой) в артериальных кольцах у основания мозга.
Иммуногистохимические исследования выявили положительное окрашивание на основной фактор роста фибробластов (bFGF) и эпидермальный фактор роста (EGF) в утолщенных и стенозированных участках внутренних сонных артерий, в то время как контрольные показатели были отрицательными. Наличие bFGF и его рецепторов на артериальных гладкомышечных клетках и эндотелиальных клетках в поверхностных височных артериях и менинге, а также важная роль bFGF в регуляции пролиферации, миграции и инвазии сосудистых эндотелиальных клеток и гладкомышечных клеток, привели к гипотезе о связи bFGF с патогенезом тлеющей болезни.
4. клинические исследования
4.1 Клинические проявления: У детей преобладают ишемические симптомы, в основном проявляющиеся в виде транзиторных ишемических атак (ТИА), таких как ишемия, двигательные, сенсорные и речевые нарушения в области средней мозговой артерии. Нарушение зрения при ишемии задней мозговой артерии. Ишемия нижних конечностей в области передней мозговой артерии и сенсорные нарушения. Характерно, что эти симптомы чаще всего провоцируются плачем, употреблением горячей пищи, надуванием воздушных шаров и другим чрезмерным дыханием. Вышеперечисленные симптомы не только повторяются, но и часто переходят с одной стороны на другую из-за двустороннего вовлечения тканей мозга. Когда состояние прогрессирует до инфаркта мозга или атрофии мозга, проявляется умственная отсталость или соответствующий неврологический дефицит. Поэтому ранняя диагностика и лечение до начала тяжелого церебрального инфаркта значительно улучшают прогноз. Внутричерепное кровоизлияние в педиатрической популяции встречается очень редко. Примерно у половины взрослых пациентов развивается внутричерепное кровоизлияние, но тщательный сбор анамнеза позволит выявить признаки церебральной ишемии в педиатрическом периоде. 70%-80% кровоизлияний происходит из-за разрыва хрупкого тлеющего кровеносного сосуда. Большая часть кровотечений происходит в области проникающей ветви базальных ганглиев, часто прорываясь в желудочки с образованием внутрижелудочковых кровоизлияний, 40% в базальных ганглиях, 15% в таламусе или 30% в желудочках, с последующим субарахноидальным кровоизлиянием, обычно вследствие разрыва комбинированной аневризмы. Лечение может быть связано с некоторыми неврологическими последствиями, а прогноз для этих пациентов хуже, чем для ишемического типа, причем основным прогностическим фактором является повторное кровотечение. Существует взаимосвязь между повторным кровотечением и возрастом, при этом риск кровотечения прогрессивно увеличивается в возрасте от 46 до 55 лет.
4.2 Диагностика
4.2.1 Диагностические критерии для визуализации тлеющей болезни: (1) стеноз или окклюзия терминальной внутренней сонной артерии и проксимальных передней мозговой артерии (ПМА) и средней мозговой артерии (СМА); (2) формирование аномальной сосудистой сети у основания черепа; (3) обширные внутричерепные и наружные артериальные анастомозы с двусторонним участием.
Для диагностики тлеющей болезни необходима рутинная церебральная ангиография. В дополнение к вышеуказанным изменениям могут быть видны мягкие менингеальные сосуды в качестве коллатерального кровообращения или дуральные сосуды системы наружной сонной артерии. Кроме того, ангиография проводится не только с двойными внутренними сонными артериограммами, но и с двойными наружными сонными артериограммами и позвоночными артериограммами, поскольку наружные сонные артерии, такие как поверхностная височная артерия, используются при реконструкции кровотока.
4.2.2 На основании расположения тлеющей неоваскуляризации заболевание можно разделить на следующие четыре типа: (1) базальный тип: наиболее распространенный и типичный тип, с аномальным ретикулярным образованием сосудов в основании мозга вследствие поражения внутричерепного сегмента ВСА, течение которого развивается по классификации Судзуки, см. таблицу 1; (2) ситовидный тип: с расширенным образованием коллатеральных сосудов и сводчатых тлеющих сосудов в основании передней черепной ямки и вершине орбиты, в основном снабжаемых ветвями глазничной артерии. Этот тип может постепенно перейти в базальный тип; (3) сводовый тип: внутричерепные и экстракраниальные сосуды, сообщающиеся через твердую и мягкую мозговые оболочки по боковым ветвям; (4) тип заднего кровообращения: происходит сужение или окклюзия ПЦА, что вызывает компенсаторное образование боковых ветвей в задней черепной ямке.
С недавним развитием МРТ и МРА диагностика тлеющей болезни стала проще с помощью МРА, которая может быть свободна от инвазивного стеноза или окклюзии, но аномальные тлеющие сосуды обычно неудовлетворительно визуализируются на МРА, в то время как МРТ помогает показать пространственные изображения тлеющих сосудов в базальных ганглиях и таламических областях. Будь то церебральная ангиограмма, МРТ или МРА, визуализация должна соответствовать всем трем этим критериям, чтобы поставить окончательный диагноз. Особое внимание следует уделять случаям одностороннего поражения МСА, особенно у детей, когда аналогичные изменения появляются контралатерально через 1-2 года наблюдения. У взрослых, однако, они не очевидны.
КТ может показать кровоизлияние в мозг, церебральный инфаркт и атрофию мозга. Около 40% пациентов с ишемическими симптомами могут иметь нормальные результаты КТ-исследования. Также могут наблюдаться участки повышенной плотности, часто ограниченные корой или подкоркой. Гипоинтенсивные участки, как правило, множественные и двусторонние, особенно в области питания задней мозговой артерии, и чаще встречаются у детей. Спиральная компьютерная томография позволяет проводить трехмерную реконструкцию кровеносных сосудов для визуализации поражений сосудистой системы головного мозга.
Тлеющая болезнь стала отдельным цереброваскулярным заболеванием неизвестной этиологии, однако известно, что при других заболеваниях наблюдаются сосудистые изменения, похожие на тлеющую болезнь, например, при атеросклерозе, аутоиммунных нарушениях, менингите, синдроме Дауна, травме головы и других. Иногда их называют псевдосмогом или синдромами смога, и при постановке диагноза смога следует внимательно следить за тем, чтобы различать их.
4.3 Лабораторные испытания
4.3.1 Электроэнцефалография (ЭЭГ): характерной особенностью ЭЭГ при педиатрическом тлении является медленная волна 20-60 секунд перестройки после гипервентиляции, называемая «феноменом перестройки», который связан со снижением перфузии ишемизированной ткани мозга. Когда ишемия улучшается, а церебральная перфузия увеличивается благодаря реконструктивной хирургии кровотока, феномен отскока может исчезнуть, и это может быть использовано в качестве показателя эффективности операции. Однако гипервентиляция и повышенная нагрузка могут спровоцировать приступ церебральной ишемии, поэтому данный эксперимент следует проводить с осторожностью.
4.3.2 Исследование церебрального кровотока: Церебральный кровоток может быть исследован с помощью ОФЭКТ, ПЭТ, XeCT и т.д. ПЭТ может измерять не только мозговой кровоток, но и метаболизм кислорода, метаболизм глюкозы и объем мозговой крови. При детской тлеющей болезни типичный случай перфузии Мизери характеризуется снижением мозгового кровотока, постоянной скоростью метаболизма кислорода, гиперпоглощением кислорода и увеличением объема мозговой крови вследствие прогрессирующего характера стенотического поражения. Кроме того, в основном наблюдается снижение энергии резерва мозгового кровообращения, и обычная реакция увеличения мозгового кровотока не наблюдается, даже при нагрузке ацетазоламидом. С другой стороны, нередко в промежутках между ТИА наблюдается нормальный мозговой кровоток.
Допплерография (CDE, CDFI, TCD) дает более полное представление о церебральных гемодинамических изменениях при тлеющей болезни. Внутренняя сонная артерия (ВСА) при тлеющей болезни представлена как группа спектров высокого сопротивления, тогда как наружная сонная артерия (НСА) — как изменение с низким сопротивлением. Педиатрическая форма в основном полагается на компенсаторное кровоснабжение задней мозговой артерии (ЗМА), в то время как при взрослой форме кровоток в глазной артерии значительно быстрее. Дальнейшие исследования системы наружной сонной артерии показали, что поверхностная височная артерия (ВСА) имеет более выраженное снижение сопротивления и чрезвычайно быстрый кровоток, и что поверхностная височная артерия более точно отражает гемодинамические характеристики системы наружной сонной артерии, чем начальный сегмент наружной сонной артерии. С помощью энергетической допплерографии (CDE) дымчатые сосуды можно обнаружить в виде точечного рисунка и измерить их низкоскоростной поток с низким сопротивлением.
4.4 Лечение: Существует два вида лечения тлеющей болезни: медикаментозное и хирургическое. Внутреннее лечение можно попытаться проводить с помощью антитромбоцитарных препаратов, но они не тормозят прогрессирование поражения и не увеличивают мозговой кровоток; их цель — действовать как профилактическое средство против тромбоза или эмболии, сопровождающих стенотические поражения. Аспирин можно давать перорально, если такие симптомы, как ТИА, не улучшаются после реконструктивной операции на кровеносной системе.
Хирургическое лечение далее подразделяется на два типа: прямой гемодиализ и непрямой гемодиализ.
4.4.1 Патофизиологическая основа хирургического лечения: В педиатрической популяции преобладающим проявлением является церебральная ишемия, в то время как у взрослых различные формы симптомов внутричерепного кровоизлияния проявляются вследствие разрыва аномальных сосудов, пролиферирующих в основании черепа. Поскольку этиология в настоящее время неизвестна, лечение симптоматическое. Если при исследовании мозгового кровотока выявляется значительное снижение мозгового кровотока при тлеющей болезни, то доступны прямые методы увеличения кортикального мозгового кровотока, и на этом основана прямая реваскуляризация.
Аномальная сосудистая сеть, которая формируется у основания черепа при тлеющей болезни, является компенсаторным изменением при церебральной ишемии вследствие сужения или окклюзии внутренней сонной артерии. Его основными источниками являются.
(1) уже суженные или окклюзированные концы внутренней сонной и задней мозговой артерий.
(2) анастомоз глазничной и ситовидной артерий с экстракраниальными сосудами; (3) происхождение из дуральных сосудов. В обычных условиях формирование коллатерального кровообращения между экстракраниальными и кортикальными сосудами ограничено, и для создания условий для такого коллатерального кровообращения требуется непрямая реконструкция кровотока. Кроме того, формирование сосудов коллатерального кровообращения уменьшает внутричерепные кровоизлияния, вызванные образованием и разрывом микроаневризм из-за аномальной дымовой вазодилатации в основании черепа.
4.4.2 Хирургический подход
4.4.2.1 Прямая реваскуляризация: это прямой анастомоз между экстракраниальным сосудом и кортикальным сосудом. В качестве питающей артерии используется поверхностная височная артерия (STA), но также могут быть выбраны средняя менингеальная артерия (MMA) и затылочная артерия (OA). Наиболее часто используемой процедурой является анастомоз STA-MCA. Анастомоз STA-MCA был впервые применен Ясаргилом в 1972 году для лечения атеросклеротического цереброваскулярного заболевания и использован Крайенбиилом в 1975 году для лечения тлеющей болезни, что с тех пор стало традиционной процедурой для этого состояния. Преимущество этого метода в том, что он немедленно изменяет кровоснабжение реципиентной области и обеспечивает облегчение симптомов. Недостатки: (1) церебральные сосуды тонкие и хрупкие, что делает процедуру анастомозирования технически сложной, трудной и травматичной; (2) разрушается дуральное мозговое коллатеральное кровообращение; (3) сужение или окклюзия STA или анастомозированных ветвей MCA, что затрудняет определение долгосрочных результатов; (4) анастомоз одного или двух сосудов иногда не идеален; (5) кровоснабжение в области передней и задней мозговых артерий не улучшается. (5) Улучшение кровоснабжения в области передней и задней мозговых артерий не очевидно. Недавно сообщалось об анастомозе СТА с ВСА, что привело к улучшению кровоснабжения лобной доли, но эта процедура более сложная.
4.4.2.2 Непрямая реваскуляризация: (1) церебрально-темпоральная мышечная заплата (EMS): впервые была применена Хеншером в 1950 году и позже использовалась Карасавой и др. при лечении смога, основным источником кровоснабжения является глубокая передняя средняя и задняя височная артерия, что имеет эффект увеличения кровоснабжения на долгосрочной основе. (2) Церебрально-дуральная ЭМШ оказывает длительное и устойчивое влияние на кровоснабжение. (2) Дурально-артериальное наложение (EDAS): изобретено Matsushima в 1981 году, лобная или теменная ветвь STA выбирается в зависимости от места ишемизированной коры, рядом с ней формируется сухожильно-артериальный лоскут (без отсечения дистального конца) и подшивается к рассеченному дуральному краю через тонкое костное окно. Процедура проста, коротка, минимально инвазивна и не нарушает существующее коллатеральное кровообращение, что делает ее особенно подходящей для педиатрических случаев и в настоящее время является одной из самых популярных процедур. (3) Церебрально-дурально-артериально-мышечная аппозиция (EDAMS): об этой процедуре впервые сообщили Kinugasa и др. В дополнение к подшиванию теменной ветви STA к дуральному разрезу, твердая мозговая оболочка рассекается зубчатым способом вдоль средней менингеальной артерии, а затем височная мышца фиксируется к свободному дуральному краю на теменной стороне. Преимущество этого подхода заключается в том, что в качестве кровоснабжающих артерий используются STA и MMA, а также глубокая передняя средняя и задняя височные артерии, снабжающие височную мышцу, что способствует формированию более обширного коллатерального кровообращения. (4) ЭОС: ЭОС можно разделить на свободную заплату (внутричерепная пересадка большого сальника) и опрокинутую заплату (пересадка большого сальника). Трансплантат из большого сальника был успешно использован Карасавой в 1980 году для лечения тлеющей болезни, а затем Миямато и др. для лечения тлеющей болезни с преимущественно задним ишемическим кровообращением. Подход заключается в перехвате большого сальника в брюшной полости, затем освобождении поверхностной височной артерии/вены или затылочной артерии/вены в височной или затылочной области, выполнении анастомоза конец в конец со свободной желудочной или дуоденальной артерией/веной, а затем успешном прикреплении большого сальника к височной или затылочной коре. Большой сальник переносится из брюшной полости через подкожный туннель к голове и накладывается на поверхность мозга. Оба эти метода в настоящее время используются реже из-за неудовлетворительных результатов хирургического вмешательства. Тем не менее, некоторые авторы рекомендуют эту процедуру пациентам, которые не смогли пройти лечение STA-MCA или EDAS, особенно тем, у кого есть симптомы ишемии в области передней или задней мозговой артерии. Описанный выше подход непрямой реваскуляризации направлен на улучшение кровотока в средней мозговой артерии, а не в распределении передней мозговой артерии, и может быть скорректирован путем: (i) сверления отверстия в верхней части лобной области и вскрытия твердой мозговой оболочки и арахноида под ней, т.е. множественного сверления черепа. (ii) Banded EDAS: размещение верхушки капителия в двусторонней продольной щели. (5) Не было доказано, что стеллатная ганглионэктомия (супракаротидная симпатэктомия) и перикаротидная симпатэктомия постоянно увеличивают мозговой кровоток.
Хотя нет статистических результатов для больших рандомизированных групп случаев, сравнивающих эффект хирургического лечения с медикаментозным, есть сообщения о превосходстве хирургического лечения над медикаментозным в небольших выборках, и хирургическое лечение в настоящее время является основным. В Японии в 1994 году на прямой гемодиализ приходилось 20%, на непрямой гемодиализ — 36%, на комбинированную хирургию — 20% и на фармакологическое лечение — 23%. Прямой гемодиализ может увеличить локальный мозговой кровоток и уменьшить количество ишемических атак у пациентов с ишемией, причем результаты лучше, чем при фармакологическом лечении. При лечении геморрагических случаев смертность выше при фармакологическом лечении, чем при хирургическом, но хирургическое лечение не предотвращает и не уменьшает возникновение повторного кровотечения, поэтому четкого, эффективного лечения геморрагической тлеющей болезни не существует.
Для детей младшего возраста предпочтительнее непрямая реваскуляризация, поскольку просвет поверхностной височной артерии тонкий, что затрудняет наложение сосудистого анастомоза и создает вероятность рестеноза. Уровень улучшения состояния педиатрических пациентов составляет 82%, а смертность — 1%; у взрослых пациентов уровень улучшения состояния составляет 31%, а смертность — 6%. Все детские типы ишемии подвержены реваскуляризации, особенно в молодых случаях с высокой частотой перехода в тяжелый церебральный инфаркт, поэтому ранняя диагностика и своевременная операция имеют большое значение.
В 2005 году некоторые ученые сообщили, что в крысиной модели хронической церебральной ишемии была проведена операция по наложению мозга на височную мышцу с одновременным введением человеческого фактора роста эндотелия сосудов (ph-VEGF), и было обнаружено, что количество и площадь неоваскуляризации между мозгом и височной мышцей были в 2,2 раза и 2,5 раза больше, чем в контроле, соответственно. Было также высказано предположение, что хирургическое вмешательство в сочетании с современной биологией может дать новый способ лечения этого заболевания.
4.5 Прогноз: Смертность при тлении у взрослых выше (приблизительно 10%), чем при тлении у подростков (приблизительно 4,3%). Пятьдесят шесть процентов подростков умирают от кровоизлияния в мозг по сравнению с 63 процентами взрослых. 58 процентов пациентов, прошедших лечение, имеют хороший прогноз.
Растет число исследований в области генной терапии ишемических заболеваний центральной нервной системы, но большинство из них в настоящее время ограничено стадией на животных. С развитием технологии генной инженерии ожидается, что генная терапия может быть использована для предотвращения стеноза или окклюзии внутренней сонной артерии, стимулирования ангиогенеза в ишемизированной ткани мозга и найти хорошее дополнение или даже альтернативу хирургическому лечению.