ПредисловиеСаксаглиптин является мощным ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), который регулирует уровень глюкозы в крови путем селективного ингибирования ДПП-4, что повышает уровень эндогенного глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулин-рилизинг полипептида (ГИП). GLP-1 выделяется в кишечнике сразу после приема пищи, что в свою очередь стимулирует поджелудочную железу к выделению глюкозозависимого инсулина, одновременно подавляя выделение глюкагона и задерживая опорожнение желудка. В физиологических условиях DPP-4 быстро разрушает GLP-1 и GIP, делая их неактивными, а прием ингибиторов DPP-4 может повысить уровень эндогенного GLP-1 в 3-4 раза, эффективно снижая HbA1c и постпрандиальный уровень глюкозы без влияния на массу тела и без значительного риска гипогликемии. В этом году был опубликован ряд клинических исследований саксаглиптина, в которых последовательно подтверждалось его влияние на снижение уровня HbA1c, глюкозы натощак (FPG) и постпрандиальной глюкозы (PPG), а также его хорошая переносимость и профиль безопасности. Для справки мы приводим несколько ключевых результатов. Монотерапия саксаглиптином у пациентов с начальным диабетом 2 типа Это клиническое исследование III фазы, многоцентровое, параллельное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, оценивающее эффективность и безопасность начального лечения монотерапией саксаглиптином пациентов в возрасте 18-77 лет с сахарным диабетом 2 типа, у которых уровень глюкозы в крови не контролировался диетой и физическими упражнениями и которые еще не принимали лекарств. Пациенты с исходным уровнем HbA1c ≥7% и ≤10% были включены в основную когорту лечения (MTC[l1] ) и получали саксаглиптин 2,5 мг, 5 мг, 10 мг или плацебо перорально один раз в день в течение 6 месяцев. когорта этикеток (OLC), получавшая саксаглиптин 10 мг перорально один раз в день в течение 24 недель. Результаты показали, что в группе MTC саксаглиптин значительно снизил скорректированный средний уровень HbA1c от исходного уровня (рис. 1), скорректированный средний уровень FPG (-15, -9, -17 мг/дл против +6 мг/дл в группе плацебо) и площадь под кривой постпрандиальной глюкозы (PPG-AUC) (-6868/-6896/-8084 мг/мин/л против -647 мг/мин/л) во всех трех группах. В группе OLC также наблюдалось значительное снижение всех параметров глюкозы по сравнению с исходным уровнем. Во всех группах лечения частота нежелательных явлений была сходной с группой плацебо, при этом симптоматических гипогликемических явлений (глюкоза в пальцах ≤50 мг/дл) выявлено не было. Лечение саксаглиптином также не привело к увеличению веса. Таким образом, монотерапия саксаглиптином один раз в день обеспечила значительный гликемический контроль с хорошей безопасностью и переносимостью у пациентов первичной медицинской помощи с уровнем HbA1c 7% ≤ HbA1c ≤ 10% или 10% ≤ HbA1c ≤ 12%. Добавление саксаглиптина к лечению диабета 2 типа у пациентов с плохо контролируемой монотерапией метформином Метформин является пероральным гипогликемическим препаратом первой линии, рекомендованным несколькими руководствами по лечению диабета 2 типа, и должен использоваться в сочетании с мероприятиями по коррекции образа жизни. Однако по мере прогрессирования заболевания монотерапии метформином часто бывает недостаточно для достижения целевых показателей глюкозы крови, и многим пациентам требуется комбинация пероральных гипогликемических средств. При выборе дополнительных препаратов старайтесь использовать лекарства, которые дополняют друг друга, чтобы противостоять сложной патофизиологии патогенеза диабета. Метформин регулирует уровень глюкозы в крови путем снижения печеночного синтеза глюкозы и улучшения чувствительности к инсулину; саксаглиптин улучшает постпрандиальный ответ бета-клеток на глюкозу путем ингибирования DPP-4, задержки инактивации энтероинсулина, стимулирования глюкозо-опосредованного высвобождения инсулина и снижения постпрандиального высвобождения глюкагона. Комбинация двух препаратов обладает лучшей глюкозоснижающей эффективностью и способна улучшить функцию бета-клеток и повысить уровень глюкозы в крови. Профессор ДеФронзо и др. из Научного центра здоровья Сан-Антонио, штат Техас, США, изучили эффективность добавления саксаглиптина 2,5, 5 и 10 мг один раз в день в течение 24 недель у пациентов с неконтролируемой гликемией на монотерапии метформином. Результаты показали, что уровень HbA1c снизился на 0,59%, 0,69% и 0,58% в трех группах доз, получавших саксаглиптин, соответственно, по сравнению с повышением на 0,13% у пациентов, получавших плацебо, а уровни FPG и PPG-AUC снизились значительно больше, чем в группе плацебо. Доля пациентов, соблюдающих норму HbA1c, была значительно выше у пациентов, получавших лечение с добавлением саксаглиптина, причем оба показателя были более чем в два раза выше, чем в группе плацебо (Таблица 1). Все группы хорошо переносились, частота гипогликемии и изменения веса были схожи с группой плацебо. В исследовании Ядзинского и др. приняли участие 1306 пациентов с первичным диабетом 2 типа и сравнили саксаглиптин 5 мг + метформин 500 мг, саксаглиптин 10 мг + метформин 500 мг, саксаглиптин 10 мг + плацебо или метформин 500 мг + плацебо в течение 24 недель. При этом доза метформина могла быть увеличена до 2000 мг/день в течение 5 недель. Результаты исследования показали, что на 24 неделе две группы комбинированного лечения значительно снизили уровень HbA1c, FPG и PPG-AUC по сравнению с двумя группами монотерапии, при этом наблюдалась значительная разница в исходах. Пациенты в группах саксаглиптина 5 мг или 10 мг в комбинации с метформином достигли цели HbA1c<7% у 60,3% и 59,7% пациентов, соответственно. Частота нежелательных явлений была одинаковой во всех группах, при этом гипогликемических явлений было немного. Анализ подгрупп на основе исходного уровня HbA1c показал, что во всех группах лечения снижение уровня HbA1c после лечения было более выраженным у пациентов с более высоким исходным уровнем HbA1c (Рисунок 2). Рисунок 2 Снижение уровня HbA1c после лечения было более выраженным у пациентов с более высоким исходным уровнем HbA1c Саксаглиптин + сульфонилмочевина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с плохим гликемическим контролем Сульфонилмочевина связывается с рецептором сульфонилмочевины 1 на бета-клетке и в конечном итоге стимулирует секрецию инсулина. Исследования показали, что сульфонилмочевины могут значительно повысить уровень глюкозы в крови, однако их недостатком является потенциальная токсичность для бета-клеток, увеличение веса и повышенный риск гипогликемии. Напротив, меньшие дозы сульфонилмочевины в сочетании с ингибиторами ДПП-4 могут улучшить уровень глюкозы в крови на ранних стадиях заболевания, при этом снижая побочные явления, связанные с дозой сульфонилмочевины. В одном исследовании пациенты с плохим гликемическим контролем в течение ≥2 месяцев, принимавшие менее максимальной терапевтической дозы сульфонилмочевины, были рандомизированы на монотерапию саксаглиптином 2,5 + глибенкламид 7,5 мг, 5 мг + глибенкламид 7,5 мг и глибенкламид 10 мг. На 24 неделе 92% пациентов в группе монотерапии глибенкламидом были дозированы до 15 мг. Исследование показало, что комбинация саксаглиптина 2,5 и 5 мг + глибенкламид 7,5 мг соответственно значительно снизила HbA1c (-0,54%, -0,64%, +0,08%), FPG (-7, -10, +1 мг/дл) и PPG-AUC (-). Процент пациентов в трех группах, достигших нормы, составил 22,4%, 22,8% и 9,1% соответственно. Частота нежелательных явлений была одинаковой во всех группах, без существенных различий в зарегистрированных гипогликемических явлениях. В группе комбинированного лечения улучшение гликемии наблюдалось рано, со значительной разницей в показателях HbA1c на 4-й неделе (рис. 3), и сохранялось на протяжении всего периода лечения. Исследование также показало, что на 24-й неделе в группе, получавшей саксаглиптин, наблюдалось большее увеличение постпрандиального инсулина и С-пептида AUC и большее снижение постпрандиального глюкагона AUC по сравнению с группой монотерапии глибенкламидом, что может объясняться тем, что саксаглиптин усиливал максимальный проинсулин-рилизинг эффект сульфонилмочевины за счет повышения уровня эндогенного GLP-1 и GIP, стимулирования синтеза и высвобождения инсулина и улучшения функции бета-клеток. Это еще раз подтверждает терапевтическую стратегию сочетания саксаглиптина, когда меньшие дозы сульфонилмочевины недостаточны для гликемического контроля. В заключение, монотерапия саксаглиптином обеспечивает эффективный гликемический контроль, а комбинированная терапия с метформином или сульфонилмочевиной обеспечивает более ранний и эффективный гликемический контроль и улучшает соблюдение пациентами гликемического режима, при этом она безопасна в применении и хорошо переносится. Эффект саксаглиптина по снижению уровня HbA1c не зависит от возраста, пола, расы, ИМТ, географического распределения и продолжительности диабета и показан большинству пациентов с диабетом 2 типа.