Синдром Сьогрена (СС) — это хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание, которое в первую очередь поражает экзокринные железы. Это заболевание также известно как аутоиммунный эпителиит экзокринных желез или аутоиммунная экзокринопатия, поскольку иммунная воспалительная реакция в основном выражена в эпителиальных клетках экзокринных желез. Помимо сухости во рту и глазах из-за снижения функции слюнных и слезных желез, наблюдается мультисистемное поражение из-за вовлечения других экзокринных желез и экстрагландулярных органов. В сыворотке крови наблюдается широкий спектр аутоантител и гипериммуноглобулинемия. Заболевание делится на две категории: первичное и вторичное, первое — это сухой синдром без другого четко диагностированного заболевания соединительной ткани (ЗСТ). Последнее относится к синдрому высыхания, возникающему в контексте другого четко диагностированного заболевания, такого как системная красная волчанка (СКВ) или ревматоидный артрит. Данное руководство посвящено первичному сухому синдрому.
Синдром первичного высыхания является глобальным заболеванием, распространенность которого составляет от 0,3% до 0,7% в нашей популяции и от 3% до 4% в пожилом населении. Заболевание чаще встречается у женщин, соотношение мужчин и женщин составляет 1:9-20. Возраст начала заболевания в основном от 40 до 50 лет. Он также встречается у детей.
Клинические проявления
Начало заболевания коварно, и большинство пациентов затрудняются назвать точное время его начала. Клинические проявления разнообразны. Тяжесть заболевания сильно варьируется.
1. местные проявления
(1) Сухость во рту: из-за поражения слюнных желез недостаток слюнного муцина вызывает следующие общие симптомы: (1) 70%-80% пациентов жалуются на сухость во рту, но это не всегда первый симптом или основная жалоба; в тяжелых случаях слизистая оболочка полости рта, зубы и язык становятся липкими, поэтому при разговоре им необходимо часто пить воду, а при употреблении твердой пищи им необходимо сопровождать ее водой или жидкой пищей, а иногда им приходится вставать ночью, чтобы выпить воды. Распространенный кариес является одной из характеристик этого заболевания. Примерно у 50% пациентов развивается множественный кариес, который трудно контролировать, проявляющийся в виде постепенного потемнения зуба, после чего мелкие кусочки выпадают и в конечном итоге остается только остаток корня. (iii) При паротите у взрослых у 50% пациентов наблюдается периодически чередующееся болезненное опухание околоушных желез, одностороннее или двустороннее. Большинство из них проходят самостоятельно примерно через 10 дней, но иногда отек сохраняется. У некоторых наблюдается увеличение подчелюстных желез и, реже, подъязычных желез. Некоторые из них связаны с лихорадкой. Некоторых людей с постоянным увеличением околоушной железы следует предупредить о возможности злокачественной лимфомы. Язык может выглядеть болезненным, сухим и потрескавшимся, с атрофированными и гладкими сосочками. (5) Слизистая оболочка полости рта выглядит изъязвленной или вторично инфицированной.
(2) Сухой кератоконъюнктивит
Это вызвано снижением секреции муцина слезными железами и приводит к сухости глаз, ощущению инородного тела, небольшому количеству слез, а в тяжелых случаях — к болезненному плачу без слез. У некоторых пациентов наблюдаются рецидивирующие гнойные инфекции края век, конъюнктивит и кератит.
(3) В процесс могут быть вовлечены другие поверхностные области, такие как нос, твердое нёбо, трахея и ее ветви, слизистая оболочка пищеварительного тракта и экзокринные железы слизистой оболочки влагалища, что приводит к снижению их секреции и развитию соответствующих симптомов.
Помимо сухости во рту и глазах, могут наблюдаться и системные симптомы, такие как недомогание и гипотермия. Примерно у 2/3 пациентов наблюдается системное поражение.
(1) Кожа
Патологической основой поражения кожи является локализованный васкулит. Наблюдаются следующие проявления: (1) Аллергическая пурпуроподобная сыпь: в основном на нижних конечностях, это хорошо очерченные красные папулы размером с рисовое зерно, которые не обесцвечиваются при надавливании и появляются партиями. Каждая партия держится около 10 дней и может исчезнуть сама по себе с коричневой пигментацией. (ii) Нодозная эритема встречается реже. (3) Феномен Рейно не является тяжелым и не вызывает изъязвления кончиков пальцев или атрофии соответствующих тканей.
(2) Скелетная мышца
Чаще встречается артралгия. Лишь небольшой процент суставов опухает, но это несерьезно и носит преходящий характер. Разрушение структур суставов не является характерной чертой заболевания. Миозит наблюдается примерно у 5% пациентов.
(3) Почка
Повреждение почек, в основном вовлекающее дистальные канальцы, отмечается примерно у 30%-50% пациентов в Китае и проявляется в виде гипокалиемического паралича мышц вследствие почечного тубулярного ацидоза I типа. Нефрогенная дизурия, проявляющаяся в виде полигидрамниоза и полиурии, также часто встречается у пациентов с тубулярным ацидозом. Субклиническая форма почечного тубулярного ацидоза может наблюдаться примерно у 50% пациентов при проведении нагрузочных тестов с хлоридом аммония. Повреждение проксимальных канальцев встречается реже. У небольшой части пациентов наблюдается более выраженное гломерулярное повреждение с клиническими проявлениями массивной протеинурии, гипоальбуминемии и даже почечной недостаточности.
(4) Легкие
У большинства пациентов нет респираторных симптомов. При легкой форме заболевания наблюдается сухой кашель, а при тяжелой — одышка. Основная патология легких — интерстициальная, у некоторых развивается диффузный интерстициальный фиброз легких, который в меньшинстве случаев может привести к дыхательной недостаточности и смерти. Ранние интерстициальные поражения легких не видны на рентгеновских снимках легких и могут быть обнаружены только с помощью КТ легких высокого разрешения. У небольшого процента пациентов также развивается легочная гипертензия. Прогноз для больных с легочным фиброзом и тяжелой легочной гипертензией неблагоприятный.
(5) Пищеварительная система
Со стороны желудочно-кишечного тракта могут наблюдаться неспецифические симптомы, такие как атрофический гастрит, снижение уровня желудочной кислоты и диспепсия из-за поражения экзокринных желез слизистого слоя. Примерно у 20% пациентов наблюдается поражение печени, при этом клинический спектр варьируется от желтухи до отсутствия клинических симптомов, но с печеночной недостаточностью. Патология печени вариабельна, при этом заметны такие изменения, как инфильтрация стенки малого внутрипеченочного желчного протока и окружающих его лимфоцитов и разрушение пограничной пластинки. Хронический панкреатит также не является редкостью.
(6) Частота неврологического поражения составляет около 5%. Наиболее распространенным является повреждение периферических нервов, и с васкулитом связано либо центральное, либо периферическое повреждение нервов.
(7) Гематологическая система
При этом заболевании может наблюдаться лейкопения и/или тромбоцитопения, а в тяжелых случаях низкого уровня тромбоцитов может возникнуть кровотечение. Частота возникновения лимфомы при этом заболевании примерно в 44 раза выше, чем в нормальной популяции. В Китае имеются сообщения о том, что у пациентов с первичным сухим синдромом развивалась ангиоиммунобластома лимфаденопатия (с макроглобулинемией), неходжкинская лимфома и множественная миелома.
Ключевые моменты для диагностики
1.Симптомы и признаки
(1) Оральные симптомы
(1) Ежедневная сухость во рту в течение более 3 месяцев, необходимость часто пить, просыпаться среди ночи, чтобы попить воды и т.д.
(2) Рецидивирующее или стойкое увеличение околоушной железы после зрелого возраста.
(iii) Трудности с проглатыванием сухого корма и необходимость помощи водой.
(iv) Распространенный кариес, сухой и потрескавшийся язык, а также часто вторичные микотические инфекции в полости рта.
(2) Глазные симптомы
(i) невыносимая ежедневная сухость глаз, длящаяся более 3 месяцев.
(ii) ощущение повторного попадания «песка» в глаз или ощущение абразивности.
(3) Необходимость использования искусственной слезы три или более раз в день.
(3) Другие симптомы, такие как сухость влагалища, сухой зуд кожи, клинический или субклинический почечный тубулярный ацидоз или другие системные симптомы, описанные выше.
2. дополнительные обследования
(1) Глаз
(1) Тест Ширмера (фильтровальная бумага) (+), т.е. ≤5 мм/5 точек (>5 мм/5 точек у нормальных людей).
(ii) Окрашивание роговицы (+), с >10 пятнами окрашивания в каждом глазу.
(iii) время распада слезной пленки (+), т.е. ≤10 секунд (>10 секунд у нормальных людей).
(2) Полость рта
(i) Скорость потока слюны (+), т.е. только ≤1,5 мл естественно текущей слюны, собранной за 15 минут (у нормальных людей >1,5 мл).
(ii) Визуализация околоушной железы (+), т.е. утечка контраста из конечной железы, видимая как точечная, шаровидная тень.
④ нуклеография слюнных желез (+), т.е. плохое поглощение, концентрация и выведение нуклеина из слюнной железы.
(5) Гистологическое исследование биоптата слезной железы (+), т.е. скопление 50 лимфоцитов в 4 мм2 ткани называется очагом, а любые очаги, в которых обнаруживается ≥1 лимфоцита, являются (+).
(3) РН мочи >6 при многократном приеме требует дальнейшего исследования на наличие показателей почечного тубулярного ацидоза.
(4) Анализ периферической крови может выявить низкий уровень тромбоцитов или иногда гемолитическую анемию
(5) Иммунологические тесты сыворотки крови
(i) Анти-SSA антитела являются наиболее распространенными аутоантителами при этом заболевании и наблюдаются у 70% пациентов.
(ii) Анти-SSB антитела считаются маркерными антителами заболевания и наблюдаются у 45% пациентов.
(iii) Гипериммуноглобулинемия, все поликлональные, наблюдается у 90% пациентов.
(6) Другие методы, такие как визуализация легких, измерение функции печени и почек, могут выявить пациентов с соответствующими системными повреждениями.
3. Критерии диагностики
Критерии международной классификации (диагностики) сухого синдрома в 2002 году следующие.
Таблица 1 Пункты критериев классификации сухого синдрома
I. Симптомы в полости рта: 1 или более из 3 пунктов
1. ежедневное ощущение сухости во рту, продолжающееся более 3 месяцев
2. рецидивирующее или стойкое увеличение околоушных желез в зрелом возрасте
3. необходимость в помощи водой при проглатывании сухого корма.
II. Глазные симптомы: 1 или более из 3
1. невыносимая сухость глаз, ощущаемая ежедневно в течение более 3 месяцев
2. Периодическое ощущение песка в глазах или зернистости.
3. потребность в искусственной слезе 3 или более раз в день.
III. Глазные признаки: положительные результаты любого 1 или более из следующих тестов
1, тест Ширмера I (+) (?5 мм/5 баллов).
2. Окрашивание роговицы (+) (метод оценки по шкале ВанБийстервельда).
IV. Гистологическое исследование: патология нижней слезной железы, показывающая очаг лимфоцитов ? 1 (определяется как очаг не менее 50 лимфоцитов, агрегированных в интерстиции слезной железы в 4 мм2 ткани).
V. Повреждение слюнных желез: положительный результат любого 1 или более из следующих тестов
1, скорость потока слюны (+) (?1,5 мл/15 мин).
2. околоушная ангиография (+).
3. изотопное исследование слюнных желез (+)
VI, аутоантитела: анти-SSA или анти-SB (+) (метод двойной диффузии)
Таблица 2 Специфическая классификация вышеуказанных предметов
1. первичный сухой синдром: при отсутствии какого-либо основного заболевания диагноз ставится, если присутствуют 2 из следующих признаков.
a. Выполнены 4 или более пунктов из таблицы 1, при условии, что присутствует пункт IV (гистологическое исследование) и/или пункт VI (аутоантитела).
b. Положительно для любых трех из четырех позиций III, IV, V и VI.
2. вторичный сухой синдром: у пациента есть основное заболевание (например, любое заболевание соединительной ткани), при этом он соответствует любому 1 из пунктов I и II таблицы 1 и любым 2 из пунктов III, IV и V.
3. необходимо исключить: радиотерапию шейного отдела головы и лица в анамнезе, инфекцию вируса гепатита С, СПИД, лимфому, узловую болезнь, заболевание ГВГ, применение антиацетилхолиновых препаратов (например, атропин, скополамин, бромопамин тайленол, белладонна и т.д.).
4. это заболевание необходимо дифференцировать от следующих заболеваний
(1) Системная красная волчанка
Сухой синдром наблюдается в основном у женщин среднего и пожилого возраста, лихорадка, особенно высокая, бывает редко, скуловая сыпь отсутствует, сухость во рту и глазах очевидна, почечный тубулярный ацидоз является распространенным и основным поражением почек, гиперглобулинемия очевидна, гипокомплементемия встречается редко, прогноз хороший.
(2) Ревматоидный артрит
Симптомы воспаления суставов при сухом синдроме гораздо менее выражены и тяжелы, чем при ревматоидном артрите, с очень незначительным разрушением костей, деформацией или функциональным ограничением суставов. Анти-SSA и анти-SB антитела редко встречаются у людей с ревматоидным артритом.
(3) Сухость во рту при неаутоиммунных заболеваниях, таких как возрастное снижение функции экзокринных желез, диабетическая или лекарственная сухость во рту, зависит от истории болезни и индивидуальных особенностей каждого заболевания для их дифференциации.
Варианты и принципы лечения]
Лекарства от этой болезни не существует. Основной целью является улучшение симптомов, а также контроль и задержка прогрессирования повреждения тканей и органов, вызванного иммунным ответом, а также вторичными инфекциями.
Улучшение симптомов
(1) Уменьшить сухость во рту трудно, поэтому прекратите курить, пить алкоголь и избегайте лекарств, вызывающих сухость во рту, например, атропина. Содержите рот в чистоте и регулярно полощите его, чтобы снизить вероятность возникновения кариеса и вторичных инфекций в полости рта. За рубежом парасимпатические ацетилхолиновые стимуляторы, такие как таблетки пилокарпина и подобные препараты, используются для стимуляции секреции неповрежденных слюнных желез для улучшения симптомов сухости во рту. Они эффективны, но имеют больше побочных эффектов, таких как потливость и частое мочеиспускание.
(2) Сухой кератоконъюнктивит можно лечить каплями искусственной слезы, чтобы уменьшить симптомы сухого глаза и предотвратить повреждение роговицы. Некоторые глазные мази также можно использовать для защиты роговицы. За рубежом некоторые люди используют аутологичную сыворотку, обработанную глазными каплями.
(3) Нестероидные противовоспалительные препараты и гидроксихлорохин могут быть использованы для лечения мышечной и суставной боли.
Гипокалиемия: Коррекция гипокалиемических эпизодов паралича может быть достигнута путем внутривенного введения калия (хлорида калия), а после стабилизации состояния — переходом на пероральный раствор калийной соли или таблетки, которые некоторым пациентам необходимо принимать пожизненно для предотвращения рецидива гипокалиемии. Большинство пациентов могут нормально жить и работать после устранения гипокалиемии.
Системные повреждения следует лечить в зависимости от тяжести поврежденного органа. Адренокортикостероиды следует назначать в тех же дозах, что и при других заболеваниях соединительной ткани, в сочетании с неврологическими, гломерулонефритом, интерстициальным заболеванием легких, поражением печени, низким содержанием клеток крови, особенно тромбоцитов, и миозитом. Иммуносупрессивные средства, такие как циклофосфамид и азатиоприн, могут быть использованы в сочетании с другими препаратами в случаях быстро прогрессирующего заболевания. При наличии злокачественной лимфомы рекомендуется агрессивная и своевременная комбинированная химиотерапия.
Прогноз
Прогноз для этого заболевания хороший. Большинство случаев с висцеральным поражением можно контролировать, чтобы достичь ремиссии после соответствующего лечения, но рецидив может возникнуть после прекращения лечения. Прогноз неблагоприятен для больных с прогрессирующим легочным фиброзом, центральной нейропатией, гломерулярным поражением с почечной недостаточностью и злокачественной лимфомой, но большинство других системных повреждений при соответствующем лечении находятся в стадии ремиссии и даже возвращаются к повседневной жизни и работе.