Синдром Сьогрена (СС) — это системное аутоиммунное заболевание, поражающее секреторные железы, особенно слезные и слюнные железы. Заболевание также известно как аутоиммунная инфекция эпителиальных клеток экзокринных желез или аутоиммунная экзокринопатия, поскольку иммунная воспалительная реакция проявляется в основном в эпителиальных клетках экзокринных желез. Заболевание делится на две категории: первичный (pSS) и вторичный (sSS), первый относится к SS без другого четко диагностированного заболевания соединительной ткани (CTD); второй относится к SS, возникающему при другом четко диагностированном CTD, таком как: системная красная волчанка (SLE), ревматоидный артрит (RA) и т.д.
Распространенность сухого синдрома в Китае составляет 0,29%~0,77%, а распространенность среди пожилого населения — 3%~4%, всего в мире насчитывается около 10 миллионов пациентов. Заболевание чаще встречается у женщин, соотношение мужчин и женщин составляет 1:9~1:20. Возраст начала заболевания в основном составляет 40~50 лет, но встречается и у детей. Помимо сухости во рту и сухости глаз из-за повреждения слюнных и слезных желез, в процесс вовлекаются другие экзокринные железы и другие органы вне желез, и возникают симптомы мультисистемного повреждения, такие как фиброз легких, цирроз печени, почечный тубулярный ацидоз и др. Вероятность развития лимфомы в 44 раза выше, чем в обычной популяции. В ходе наблюдения за нашими многолетними амбулаторными пациентами мы обнаружили, что примерно 63,8% пациентов не были вовремя диагностированы, в основном из-за отсутствия внимания со стороны пациентов и низкой осведомленности о заболевании среди населения и даже медицинских работников.
Клинические характеристики
Начало заболевания коварно, и большинство пациентов затрудняются назвать четкое время начала заболевания.
1. Местные проявления
(1) Сухость во рту: из-за поражения слюнных желез недостаток слюнного муцина вызывает следующие общие симптомы: ① 70%~80% пациентов жалуются на сухость во рту, но она не всегда является первым симптомом или основной жалобой. Распространенный кариес является одной из характеристик этого заболевания. Около 50% пациентов имеют множественный кариес, развитие которого трудно контролировать, и он проявляется в том, что зубы постепенно чернеют, затем отпадают маленькие кусочки, и, наконец, остаются только остатки корней. (3) Паротит, у 50% пациентов наблюдается периодически чередующаяся припухлость околоушной железы и боль, односторонняя или двусторонняя. У большинства из них припухлость проходит самостоятельно примерно через 10 дней, но иногда увеличение сохраняется. У некоторых наблюдается увеличение подчелюстных желез, реже — подъязычных. Некоторые из них сопровождаются лихорадкой. У некоторых из них наблюдается стойкое увеличение околоушной железы, и их следует предупредить о возможности злокачественной лимфомы. ④ На языке отмечается болезненность языка, сухой и потрескавшийся язык, атрофированные и гладкие сосочки языка. ⑤ Слизистая оболочка полости рта выглядит изъязвленной или пораженной вторичной инфекцией.
(2) Сухой кератоконъюнктивит: Это связано с уменьшением количества муцина, выделяемого слезной железой, и проявляется такими симптомами, как сухость глаз, ощущение инородного тела, небольшое количество слез, а в тяжелых случаях — болезненный плач без слез. У некоторых пациентов наблюдается рецидивирующая гнойная инфекция края век, конъюнктивит, кератит и т.д.
(3) В процесс могут быть вовлечены и другие поверхностные участки, такие как нос, твердое небо, трахея и ее ветви, слизистая оболочка пищеварительного тракта и экзокринные железы слизистой оболочки влагалища, что вызывает меньшую секрецию и соответствующие симптомы.
2. системные проявления Помимо сухости во рту и глазах, у пациентов могут развиваться системные симптомы, такие как недомогание и лихорадка. Примерно у 2/3 пациентов наблюдается системное поражение.
(1) Кожа: Патологической основой поражения кожи является местный васкулит. Существуют следующие проявления ① Аллергическая пурпуроподобная сыпь: в основном наблюдается на нижних конечностях, в виде красных папул размером с рисовое зерно с четкими границами, которые не исчезают при надавливании и появляются партиями. Каждая партия длится около 10 дней и может самостоятельно исчезать с коричневой пигментацией. Реже встречается нодозная эритема ②Erythema nodosum. (3) Феномен Рейно: не серьезный, не вызывает изъязвления конца пальца или атрофии соответствующих тканей.
(2) Скелетные мышцы: чаще встречается артралгия. Лишь небольшая часть заболевания характеризуется припухлостью суставов, но она не является тяжелой и носит преходящий характер. Разрушение суставных структур не является характерной чертой заболевания. Миозит наблюдается примерно у 5% пациентов.
(3) Почки: По отечественным данным, примерно у 30%-50% пациентов наблюдается поражение почек, в основном с вовлечением дистальных почечных канальцев, проявляющееся в виде гипокалиемического паралича мышц вследствие почечного канальцевого ацидоза I типа, а в тяжелых случаях — кальцификации почек, образования камней в почках и хондромаляции. Нефрогенная дизурия, проявляющаяся в виде полигидрамниоза и полиурии, также часто встречается у пациентов с тубулярным ацидозом. Субклиническая форма почечного тубулярного ацидоза может наблюдаться примерно у 50% пациентов при проведении теста с нагрузкой хлоридом аммония. Проксимальное повреждение почечных канальцев встречается реже. У небольшой части пациентов наблюдается более выраженное гломерулярное повреждение с клиническими проявлениями массивной протеинурии, гипоальбуминемии и даже почечной недостаточности.
(4) Легкие: У большинства пациентов нет респираторных симптомов. У пациентов с легкой формой поражения наблюдается сухой кашель, а у пациентов с тяжелой формой поражения — одышка. Основной патологией легких являются интерстициальные поражения, а у некоторых развивается диффузный интерстициальный фиброз легких, который в меньшинстве случаев может привести к дыхательной недостаточности и смерти. Ранние интерстициальные поражения легких не видны на рентгеновских снимках легких и могут быть обнаружены только при КТ легких с высоким разрешением. Еще у небольшого процента пациентов развивается легочная гипертензия. У пациентов с легочным фиброзом и тяжелой легочной гипертензией прогноз плохой.
(5) Пищеварительная система: Желудочно-кишечный тракт может иметь неспецифические симптомы, такие как атрофический гастрит, снижение желудочной кислоты и диспепсия из-за поражения экзокринных желез в его слизистом слое. Примерно у 20% пациентов наблюдается поражение печени, особенно у некоторых пациентов с комбинированным аутоиммунным гепатитом или первичным билиарным циррозом. Хронический панкреатит также не является редкостью.
(6) Нервная система: частота поражения нервной системы составляет около 5%. Наиболее часто встречается поражение периферических нервов, а с васкулитом связано поражение либо центральных, либо периферических нервов.
(7) Гематологические: Заболевание может проявляться лейкопенией или/и тромбоцитопенией, а в тяжелых случаях низкого уровня тромбоцитов может сопровождаться кровотечением. Частота возникновения лимфомы при этом заболевании примерно в 44 раза выше, чем в нормальной популяции. Ангиоиммунобластоматозная лимфаденопатия (с макроглобулинемией), неходжкинская лимфома и множественная миелома были зарегистрированы у пациентов с ПСС в Китае.
Вспомогательные клинические обследования
(1) Глазное обследование.
1) Тест Ширмера (фильтровальная бумага) (+), т.е. ≤5 мм/5 мин (>5 мм/5 мин у нормальных людей).
2) Окрашивание роговицы (+), >10 пятен в каждом глазу.
3) время фрагментации слезной пленки (+), т.е. ≤10 секунд (>10 секунд у нормальных субъектов).
(2) Стоматологическое обследование.
1) скорость потока слюны (+), т.е. за 15 минут было собрано только ≤1,5 мл естественно текущей слюны (>1,5 мл у нормальных субъектов)
2) визуализация околоушной железы (+), т.е. утечка контраста из конечной железы видна как точечная, шаровидная тень.
3) нуклеография слюнных желез (+), т.е. слабое поглощение, концентрация и выведение нуклеина из слюнных желез.
4) гистологическое исследование биоптата слезной железы (+), т.е. 50 лимфоцитов, объединенных в 4 мм2 ткани, называется очагом, а любой очаг, содержащий ≥1 лимфоцита, является (+).
(3) Лабораторные тесты: помогают поставить диагноз и оценить активность и прогноз заболевания. В сыворотке крови могут быть обнаружены различные аутоантитела.
1) анти-SSA антитела: наиболее распространенные аутоантитела при данном заболевании, встречаются у 70% пациентов.
2) Анти-SSB антитела: утверждается, что это маркерные антитела при данном заболевании, наблюдаются у 45% пациентов.
3) Митохондриальные антитела: представляют интерес при повреждении печени. Антитела IgG подтипа М2 являются наиболее значимыми, и большинство пациентов с положительными антителами осложняются холестатическим циррозом.
В 2005 году Фокс опубликовал в журнале lancet статью о том, что антитела, имеющие диагностическое значение при СС, включают анти-SSA, анти-SB, RF и ANA (см. табл. 1).
Терапевтические подходы
Современное лечение ПСС направлено на облегчение симптомов, остановку прогрессирования заболевания и продление выживания пациентов; излечения заболевания не существует.
Идеальное лечение ПСС заключается не только в облегчении симптомов сухости во рту и глазах, но и в прекращении или подавлении аномальных иммунных реакций, происходящих у пациентов, защите функций органов пациентов и снижении частоты возникновения лимфомы. Лечение ПСС включает три уровня: ① слюно- и слезозаместительная терапия для улучшения симптомов; ② усиление остаточной функции экзокринных желез при ПСС для стимуляции секреции слюны и слез; ③ системные препараты, изменяющие иммунопатологический процесс при ПСС, и в конечном итоге защищающие экзокринные железы и функции органов пациентов.
Основное лечение включает в себя: (1) Для пациентов с легкими симптомами, т.е. с легкими симптомами сухости во рту и глазах, без поражения внежелезистых органов, с нормальным или только слабо повышенным уровнем антител и иммуноглобулинов в сыворотке крови, для лечения можно использовать гидроксихлорохин, лейковорин и другие мягкие растительные препараты. (2) Азатиоприн, циклоспорин, лефлуномид и т.д. следует назначать пациентам со средней и тяжелой степенью тяжести с системным поражением, таким как поражение органов, а циклофосфамид может быть рассмотрен при тяжелом висцеральном поражении, а также для раннего контроля состояния гиперфункции В-клеток у пациента. (3) Подчеркните регулярное применение гормонов: небольшие дозы гормонов можно давать пациентам с очевидными симптомами, а своевременное снижение дозы не приведет к значительным побочным эффектам. Следует подчеркнуть, что пациентам при применении гормонов необходимо добавлять соответствующее количество иммунодепрессанта, и слепо думать, что никакой гормон не задержит развитие болезни. (4) Симптоматическое и другое лечение: следует обратить особое внимание на местное лечение сухости во рту и сухости глаз у пациентов с сухим синдромом, эти меры важны для облегчения симптомов и снижения осложнений. Для тех, кто имеет аутоантитела широкого спектра действия или высокий титр аутоантител в сыворотке крови и плохо реагирует на медикаментозное лечение, может быть рассмотрен вопрос об иммуносорбентной плазмозаместительной терапии, но показания должны строго контролироваться, чтобы избежать злоупотребления этим методом.
Кроме того, биологические агенты, такие как Ритуксимаб (мелфалан, анти-CD20 моноклональное антитело) и Эпратузумаб (гуманизированное анти-CD22 моноклональное антитело) могут очистить активные аутореактивные В-клетки у пациентов с СС и оказались перспективными не только для улучшения симптомов пациента, но и для коррекции иммунологических отклонений.
Некоторые травы могут оказывать определенное влияние на болезнь, облегчая такие симптомы, как сухость во рту и глазах или боль в суставах, но иммуносупрессивный эффект неясен, а слепое применение вредно. Кроме того, растительные препараты имеют определенные побочные эффекты, и при их применении необходимо следить за возможным повреждением печени, почек и гонад.