В настоящее время злокачественная лимфома входит в десятку опухолей с самыми высокими показателями заболеваемости и смертности в Китае. Ежегодный уровень заболеваемости увеличился в среднем на 4%, и, согласно статистике, в Китае ежегодно регистрируется около 84 000 новых больных лимфомой и более 47 000 смертей. Уровень заболеваемости значительно вырос в последние годы, особенно в экономически развитых районах, и значительно выше в городских, чем в сельских районах, уровень заболеваемости выше у мужчин, чем у женщин, и увеличивается во всех возрастных группах, причем пик заболеваемости приходится на возраст от 30 до 50 лет. Согласно Патологической классификации опухолей лимфатической системы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 года, известно около 80 патологических типов лимфом, которые в целом можно разделить на две категории: лимфома Ходжкина (ЛХ) и неходжкинская лимфома (НХЛ), причем НХЛ является наиболее распространенной. Каждый патологический тип является отдельным заболеванием и требует разного подхода к лечению. Раннее выявление, ранняя диагностика, раннее лечение и индивидуально подобранная терапия остаются лучшими стратегиями лечения злокачественной лимфомы. I. Профилактика — начиная с понимания причин злокачественной лимфомы Причины постепенного роста заболеваемости лимфомой чрезвычайно сложны. Эти факторы риска увеличивают вероятность генетических мутаций в организме и повышают риск развития этого заболевания, обычно к факторам риска злокачественной лимфомы относятся следующие 1. Иммунная дисфункция Иммунная дисфункция может повысить риск развития лимфомы. Например, НХЛ была определена как одно из заболеваний, к которому предрасположены люди, инфицированные ВИЧ — вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); врожденный иммунодефицит или иммунодефицит, возникший в результате применения определенных препаратов после получения трансплантата органа, может повысить риск развития НХЛ. Повышенный темп жизни, повышенная нагрузка на работе и нерегулярность жизни — все это может стать причиной нарушения иммунитета. 2. Некоторые инфекции могут повышать риск развития лимфомы. Например, вирус Эпштейна-Барр (EBV) может быть одной из основных причин HL и многих злокачественных заболеваний лимфоидной ткани и эпителия. EBV, Т-лимфотропный вирус человека типа I и герпесвирус человека типа 8, как известно, связаны с развитием НХЛ. Известно, что развитие лимфомы желудочной слизистой-ассоциированной лимфоидной ткани связано с инфекцией Helicobacter pylori; другие типы лимфом связаны с вирусами гепатита В и С и ВИЧ. Недавние исследования также обнаружили связь между Chlamydia psittaci и лимфомой придаточного аппарата глаза, с четкими доказательствами инфекции Chlamydia psittaci в опухолевой ткани и мононуклеарных клетках периферической крови у этих пациентов. Однако лимфома не заразна и не может передаваться через других людей. 3. другие факторы, такие как дополнительное загрязнение окружающей среды, чрезмерное воздействие красителей на органических растворителях, длительное воздействие электронного излучения, например, мобильных телефонов и компьютеров, а также использование неэкологичных декоративных материалов в быту. Многие химические воздействия также связаны с повышенным риском развития лимфомы, например, растворители, гербициды, топливо, масла, дихлордифенилтрихлорэтан (основной компонент пестицидов) и полихлорированные бифенилы (которые являются канцерогенами и в основном образуются из отходов фабрик). II. Профилактика и контроль — ключ к раннему выявлению и диагностике злокачественной лимфомы Лимфоциты могут стать злокачественными как в месте своего рождения (тимус, костный мозг), так и в месте, где они борются (лимфатические узлы, селезенка, миндалины и лимфатические ткани других тканей и органов по всему телу), поэтому их клинические проявления сложны и разнообразны, с Поэтому клинические проявления сложны и разнообразны, и не будет преувеличением назвать их «тысячей и одной вариацией». Более того, ранние симптомы не очевидны, очень коварны и их легко проигнорировать. 1. Местные проявления Наиболее типичным проявлением лимфомы в поверхностных областях является безболезненное увеличение лимфатических узлов с гладкой поверхностью и жесткой текстурой, которые при прикосновении ощущаются как шарик для пинг-понга, или твердость кончика носа. Чаще всего опухают лимфатические узлы на шее и в надключичной области, затем подмышечные и паховые лимфатические узлы. Существуют также пациенты с увеличением глубоких лимфатических узлов в качестве основного проявления, например, увеличение лимфатических узлов средостения, брюшной полости и таза, которое имеет более коварное происхождение. Они могут вызывать такие симптомы, как сдавливание желудочно-кишечного тракта, мочеточников или желчных протоков крупными лимфатическими узлами в тазу или брюшной полости, вызывая кишечную непроходимость, гидронефроз или желтуху, а также боль и распирание в животе. Например, лимфома желудочно-кишечного тракта может выглядеть как рак желудка или кишечника, вызывая боли в животе, язвы желудочно-кишечного тракта, кровотечения, непроходимость и сдавливание; лимфома кожи часто ошибочно диагностируется как псориаз, экзема или дерматит; лимфома черепа может вызвать головную боль, помутнение зрения, нарушение речи, спутанность сознания, изменения личности и паралич; лимфома скелета может привести к головной боли, помутнению зрения, нарушению речи, спутанности сознания, изменениям личности и параличу. Инвазия в кости может привести к боли в костях и переломам; инвазия в носоглотку может привести к заложенности носа, насморку и носовому кровотечению, схожим с проявлениями рака носоглотки. 2. Системные симптомы До или одновременно с обнаружением увеличения лимфатических узлов у пациентов могут наблюдаться гриппоподобная лихорадка, зуд кожи, ночная потливость (потоотделение во время сна и прекращение после пробуждения) и истощение. В некоторых случаях у пациентов с длительной нерегулярной лихорадкой неизвестного происхождения более чем через 2 года обнаруживаются увеличенные поверхностные лимфатические узлы, и диагноз становится ясным только после хирургической биопсии. Тонкая диагностика — первый шаг к точному лечению злокачественной лимфомы 1. Биопсия тканей — единственный способ подтвердить диагноз лимфомы Лимфома может возникать в различных частях тела и имеет широкий спектр симптомов, поэтому трудно поставить диагноз, основываясь только на клинических симптомах, и окончательный диагноз должен поставить патологоанатом. Клиническое лечение должно основываться на точном патологическом диагнозе, без которого невозможно стандартизированное и индивидуальное клиническое лечение. Биопсия тканей является золотым стандартом для подтверждения диагноза лимфомы. Место и метод биопсии необходимо выбирать в соответствии с физическим состоянием пациента, а также расположением и размером опухоли. В отличие от других солидных опухолей, патологический диагноз лимфомы разнообразен, классифицирован и постоянно меняется, поэтому легко ошибиться в оценке доброкачественной и злокачественной природы заболевания. Согласно статистике, в настоящее время существует более 70 классификаций, что более чем в два раза превышает количество классификаций других опухолей. Правильный диагноз напрямую связан с реализацией планов лечения. В настоящее время классификация лимфом обычно основывается на четырех аспектах: клинические особенности, гистологические особенности, иммунофенотип и молекулярно-генетические особенности. Уточнение патологической диагностики лимфомы требует, чтобы патологоанатомы не только хорошо разбирались в патологии, но и выходили из микроскопа в клиническую практику, чтобы своевременно фиксировать информацию, выявленную в клинической картине заболевания лимфомой, чтобы лучше улавливать «подсказки» в патологии и обеспечивать основу для точной дифференциации между хорошим и плохим. Например, диффузная крупноклеточная В-лимфома (DLBCL) является наиболее распространенным типом лимфомы и представителем агрессивных лимфом. С развитием иммунологических исследований и методов молекулярной биологии, особенно технологии ДНК-микрочипов, было проведено профилирование экспрессии генов в большой выборке случаев DLBCL, и опухолевые клетки были классифицированы в соответствии с их паттернами экспрессии генов на: герминальный центр B клетки (GCB), активированные В-клетки периферической крови (ABC) и ДЛБКЛ 3-го типа (тип 3-DLBCL), в которых не происходит высокой экспрессии генов, характерных для этих двух типов клеток. Многочисленные исследования показали, что тип GCB имеет наилучший прогноз, а тип ABC — наихудший. С точки зрения генетических исследований, ДЛБКЛ является опухолью с полигенными эффектами, демонстрирующей генетическую гетерогенность, причем во многих случаях наблюдаются сложные генетические аномалии, которые тесно связаны с прогнозом и различными стратегиями лечения. 4. Открытие двери к лечению — опора на точное лечение, дополненное стандартизацией и индивидуализацией Химиотерапия — это использование химических препаратов для уничтожения опухолевых клеток, и в настоящее время это один из основных способов лечения опухолей. Целью является либо полное уничтожение опухоли, либо уменьшение бремени опухоли, что позволяет уменьшить симптомы, вызванные опухолью, или продлить жизнь. Химиотерапия при лимфоме проводится циклами, обычно с перерывом после курса лечения, длительность и количество курсов зависит от стадии заболевания и используемых противоопухолевых препаратов. Существуют различные схемы химиотерапии для HL и NHL, а если у пациента лимфома желудка, вызванная инфекцией Helicobacter pylori, пациента могут лечить антибиотиками, и лимфома может исчезнуть после того, как препараты возьмут инфекцию под контроль. В последние пять лет, благодаря применению молекулярно-направленных препаратов, модель лечения лимфомы перешла от только лучевой и химиотерапии к новой фазе иммунохимиотерапии таргетными препаратами + химиотерапия постепенно становится первой линией лечения. В частности, развитие точной диагностики и точного лечения лимфомы, связанного с прогнозом, в последние годы, разработка новых целевых препаратов, а также новых комбинированных лекарственных схем и новых концепций лечения (таких как иммунотерапия) постоянно внедряются, что привело к значительному улучшению прогноза для пациентов с лимфомой, а некоторые даже достигли излечения. 1. Прогресс в лечении диффузной крупноклеточной В-лимфомы (DLBCL) За 15 лет после внедрения анти-CD20 клеточно-таргетной терапии ритуксимабом, схема R-CHOP улучшила выживаемость 60% пациентов, а 10-летний показатель OS увеличился на 20%, но 30% пациентов все еще рецидивируют или не получают лечения, что привело к поиску новых препаратов и исследованиям, сосредоточенным на молекулярном типировании. Проводимые исследования направлены на молекулярное типирование и соответствующее лечение. Например, для пациентов, экспрессирующих белок Р53, используются этопозид, ингибиторы mTOR, бортезомиб и т.д. Для пациентов с подтипом ABC и высокой активностью пути NF-κB бортезомиб повышает эффективность на 30%, поэтому FDA одобрило ингибитор протеасомы бортезомиб в сочетании с R-CHOP для лечения DLBCL подтипа ABC. 2. Достижения в лечении периферической Т-клеточной лимфомы Это группа заболеваний, встречающихся в основном в азиатской популяции, и здесь практически нет схем первой линии, а выживаемость после рецидива очень низкая. Выживаемость после рецидива очень низкая. С 2009 по 2015 год FDA одобрило пять препаратов для лечения периферической Т-клеточной лимфомы, при этом эффективность монотерапии составила всего около 25%, частота полной ремиссии — от 8% до 20%, а максимальная частота общего ответа — 28%. Ингибиторы деацетилазы гистонов (HDACi) показали хорошую эффективность в лечении периферической Т-клеточной лимфомы. Комбинация HDACi 2-го и 3-го поколения с химиотерапией и иммуномодулятором леналидомидом увеличила время выживания после рецидива с нескольких месяцев до 16 месяцев и повысила частоту ремиссий после рецидива с примерно 20% до 68%. 3. Достижения в лечении других типов лимфом FDA одобрило ингибитор BTK ибрутиниб для лечения рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы и саркоидной лимфомы. 3 года применения показали хорошие перспективы с общей частотой ответа около 78%, для достижения соответствующих результатов потребовалось около 15 лет. Ингибиторы молекулы программируемой смерти 1 (PD-1) в прошлом использовались только в исследованиях по лечению солидных опухолей, таких как меланома и немелкоклеточный рак легких, а с 2014 года американские исследователи начали сообщать о хорошей эффективности в отношении HL. В исследование были включены 23 пациента с рецидивирующим/рефрактерным прогрессирующим (III-IV стадии) HL, медиана наблюдения составила 40 недель, общая частота ответов составила 87%, из которых 17% достигли полной ремиссии, а побочные эффекты FDA присвоило ингибиторам PD-1 «Breakthrough Therapy Designation» для рецидивирующего/рефрактерного ХЛ из «зеленого канала» и в настоящее время проводит расширенное исследование II фазы. 4. Целевые препараты + химиотерапия постепенно становятся первой линией лечения. И США, и Китай одобрили бортезомиб для лечения МКЛ, а схема VRCAP, включающая бортезомиб в сочетании с RCAP, как ожидается, станет первой линией лечения для первичного лечения сетчатоклеточной лимфомы, которая не может быть подвергнута трансплантации костного мозга. В то время как в лечении лимфомы доминировала химиотерапия, целевые препараты в сочетании с химиотерапией или двойные целевые препараты в настоящее время достигают хороших результатов в лечении рецидивирующей/рефрактерной лимфомы (включая лимфому Ходжкина). В будущем, в области злокачественных лимфом, возможно, удастся вылечить некоторые лимфомы (включая CLL) с помощью схем нехимиотерапии. 5. CAR-T иммунотерапия Химерные антигенные рецепторы генно-модифицированные Т-клетки (CAR-T) — это новая технология иммунотерапии, благодаря которой клеточная иммунотерапия и биологическая терапия перестали быть «немыми» и совершили определенные прорывы. Это привело к улучшению результатов лечения лейкемии и лимфомы.