Определение: B-ALL/ B-LBL — это В-лимфобластоидная опухоль, которая обычно состоит из мелких или умеренно крупных материнских клеток. Они имеют разреженную цитоплазму, умеренно плотный или разреженный хроматин, незаметные ядра и поражают костный мозг и периферическую кровь (В-лимфобластный лейкоз), а иногда возникают в лимфатических узлах или экстранодальных участках (В-лимфобластная лимфома).
B-ALL и B-LBL являются одной и той же биологической сущностью, и должны существовать некоторые ограничения в отношении того, какая терминология используется. Диагноз лимфомы должен быть поставлен при наличии только образования без вовлечения крови и костного мозга или с незначительным вовлечением крови и костного мозга. Термин лимфобластный лейкоз более уместен при обширном поражении крови костного мозга. Если у пациента имеется образование и ≤25% лимфобластоидных клеток в костном мозге, следует считать, что у пациента лимфома. Это довольно произвольная классификация, поэтому возможны исключения.
Синоним: Острый лимфобластный лейкоз.
Эпидемиология.
ALL — это преимущественно детское заболевание, встречающееся у 75% детей в возрасте до 6 лет. В 2000 году в США было зарегистрировано около 3200 новых случаев, причем примерно 80-85% имели продромальный фенотип В-клеток.
В-ЛБЛ — нередкая лимфома, составляющая примерно 10% лимфоцитарных лимфом (остальные — Т-лимфобластные лимфомы). В обзоре литературы сообщалось, что около 75% пациентов были в возрасте до 18 лет; в одном из отчетов о 25 случаях 88% пациентов были в возрасте до 35 лет, а средний возраст составил 20 лет. В одном из отчетов отмечалось преобладание мужчин.
Этиология.
Этиология неясна; некоторые случаи могут иметь генетический компонент.
Область поражения.
Все B-ALL поражают костный мозг и кровь. Наиболее чувствительными к поражению являются центральная нервная система, лимфатические узлы, селезенка, печень и гонады. При B-LBL наиболее восприимчивыми участками являются кожа, кости, мягкие ткани и лимфатические узлы. Массы в средостении встречаются редко.
Клинические особенности.
У большинства пациентов с B-ALL наблюдается поражение костного мозга: полная цитопения, анемия/нейтропения. Количество лейкоцитов может быть сниженным, нормальным или значительно повышенным. Увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки — обычное явление. Боль в костях и суставах может быть основным симптомом.
Небольшое число пациентов с B-ALL изначально имеют лимфому с поражением или без поражения костного мозга и крови. b-LBL чаще всего наблюдается в коже, костях и лимфатических узлах; поражение кожи часто выглядит как мультинодулярное. Костный мозг и кровь также могут быть вовлечены в процесс, но на лимфобластоидные клетки приходится <25% случаев заболевания. Морфология. Лимфобласты сильно варьируют в мазках и отпечатках, от мелких до крупных клеток, при этом мелкие клетки имеют мало цитоплазмы, плотный хроматин и незаметные ядрышки; крупные клетки имеют среднюю цитоплазму, от светло-голубого до сине-серого цвета, изредка вакуоли, диффузный хроматин и четкие ядрышки в большом количестве. В 10% случаев наблюдались аспленофильные гранулы. Эти данные могут быть связаны с цитогенетическими аномалиями t(9;22)(q34;q11.2). В некоторых случаях лимфобласты имеют псевдоподии (клетки зеркала руки). В биопсии костного мозга лимфобласты B-ALL относительно однородны, с круглыми, овальными, вдавленными, иногда изогнутыми ядрами. Нуклеолы обычно незаметны (прозрачные). Для B-ALL характерно диффузное распространение поражений в месте поражения; в некоторых случаях поражения лимфатических узлов лимфобласты проникают в паракортикальную область и вовлекают герминальный центр. Лимфобластоидные клетки имеют однородное, круглое или овальное ядро с различной степенью изогнутости ядерной мембраны. Хроматин мелко пунктирован, а нуклеолы обычно малозаметны. Морфологические особенности В- и Т-лимфобластоидной пролиферации сходны, и морфология не может быть использована для различения их иммунофенотипов. Цитохимия. Лимфоциты не экспрессируют MPO и Sudan Black B (SBB). Лимфобласты могут окрашиваться светло-серым SBB, но не так сильно, как миелобласты. Лимфобласты могут выглядеть PAS+, а в некоторых случаях вокруг ядра может появиться ореол PAS+. Лимфобласты могут быть точечно позитивными в области Гольджи. Иммунофенотип. Лимфоциты в B-ALL/LBL имеют TdT+, HLA-DR+, CD19+ и CD79a+. В большинстве случаев лимфоциты также имеют CD10+, CD24+, но при t(4;11)(q21;q13) ALL лимфоциты обычно не экспрессируют CD10 и CD24. Экспрессия CD22 и CD20 вариабельна. CD45 может быть положительным. Цитоплазматический CD22 считается цитологически специфичным. Могут экспрессироваться миелоид-ассоциированные антигены CD13 и CD33, но эта экспрессия не исключает диагноз B-ALL. Степень дифференцировки предшественников В-лимфобластоидных клеток имеет клиническое и генетическое значение. На самой ранней стадии, так называемой ранней продромальной B-ALL, материнские клетки экспрессируют CD19, цитоплазматический CD79a, цитоплазматический CD22 и ядерный TdT. На средней стадии, так называемой обычной ALL, материнские клетки экспрессируют CD10. На самой зрелой стадии продромальной дифференцировки B, так называемой пре-B-ALL, материнские клетки экспрессируют цитоплазматические мю-цепи (cyt-mu). Важной особенностью является негативность поверхностных Ig. Однако при положительном результате нельзя полностью исключить B-ALL/LBL. Генетика. Цитогенетические аномалии B-ALL/LBL можно разделить на несколько групп: гиподиплоидные (гиподиплоидные), гипердиплоидные (гиподиплоидные)50 , эктопические и псевдодиплоидные. ALL-t(9;22)(q34;q11.2); BCR/ABLALL-(v;11q23); MLL rearranged ALL-t(12;21)(p13;q22); TEL/AML1ALL -t(1;19)(q23;p13.3); PBX/E2AALL-low diploidy ALL-high diploidy >50 Эти данные важны для понимания прогноза и используются для корректировки схемы лечения в педиатрии. В настоящее время группами с лучшим прогнозом лечения являются.
(i) высокая диплоидность от 51 до 65, соответствующая проточной цитологии DI 1,16 — 1,6; и (ii) t(12;21)(p13;q22). Последняя представляет собой слияние гена TEL в позиции 12 p13 с геном AML1, кодируемым фактором транскрипции в позиции 21q22; поскольку стандартные цитогенетические методы не могут выявить эту аномалию, для ее идентификации используются молекулярные методы.
Генотипами с плохим прогнозом лечения являются.
(1) t(9;22), который является результатом слияния гена BCR на 22 q11.2 с геном ABL на 9 q34 и встречается в основном у взрослых. Слитый белок P190kdBCR/ABL присутствует в большинстве педиатрических случаев t(9;22) ALL. Примерно 1/2 взрослых случаев t(9;22) ALL продуцирует белок слияния P210kd, который наблюдается при ХМЛ. В остальных случаях присутствует белок P190. С клинической точки зрения абсолютной разницы между ними нет.
(ii) B-ALL на ранней стадии дифференцировки могут иметь t(4;11), когда ген MLL на 11q23 сливается с геном AF4 на 4q21. Другие эктопические позиции на 11q23 обусловлены слиянием MLL с другими партнерскими генами. Аномалии 11q23 могут также встречаться при ALL. (iii) t(1;19) наблюдается у 25% детей с B-ALL с цитоплазматической экспрессией mu и слиянием E2A в 19p13.3 с PBX в 1q23, что связано с плохим прогнозом при определенных методах лечения.
④ Высокая диплоидия была связана с плохим прогнозом. Другие аномалии (делеция 6q, 9p, 12p, высокая диплоидия с числом менее 50, почти триплоидия и почти тетраплоидия) связаны с умеренным прогнозом.
Некоторые из перечисленных генетических образований (ENTITY) имеют характерные иммунофенотипы. Лейкемии с перестройками MLL имеют CD10- профиль и обычно CD24-, CD15+. t(1;19) B-ALL — CD10+, CD34-, CD20- или нечеткие и цитозольные. CD20- или нечеткий и цитоплазматический тип mu+. t(12;21) B-ALL сильно положительны по CD10 и HLA-DR, в то время как CD19 и CD20 обычно отрицательны.
Клеточное происхождение.
Вероятно, лимфобластоидные клетки-предшественники B.
Дифференциальная диагностика.
Заболевания, которые следует дифференцировать с B-ALL, — это T-ALL, острый миелоидный лейкоз (AML) с легкой дифференцировкой и реактивный миелоид с примитивной кроветворной клеточностью. T-ALL, B-ALL и AML с легкой дифференцировкой можно отличить только по иммунофенотипу.
Примитивный гемопоэтический цитоз встречается у маленьких детей и взрослых при различных заболеваниях, включая: железодефицитную анемию, нейробластому, тромбоцитопеническую пурпуру и реакцию на цитотоксическую терапию. Эти клетки имеют высокий нуклеоплазматический коэффициент, однородный хроматин, ядра могут быть вдавленными или расщепленными. Нуклеолы обычно нечеткие; даже если они присутствуют, их нелегко идентифицировать. Примитивные кроветворные клетки обычно отсутствуют в периферической крови. При биопсии костного мозга примитивные кроветворные клетки равномерно распределены в интерстиции. Хроматин очень грубый, нуклеолы и ядерные шизотипы встречаются редко.
По иммунофенотипу примитивные кроветворные клетки трудно отличить от лейкемических В-лимфобластоидных клеток. Оба типа клеток экспрессируют TdT и CD10; однако многопараметрическая проточная цитометрия отличается, и примитивные кроветворные клетки характеризуются экспрессией CD10, CD19, CD20, CD34, CD45. Эти серийные экспрессии указывают на некоторую дифференцировку и созревание примитивных кроветворных клеток. Существует два фенотипа с преобладанием иммунофенотипов средней стадии (CD10+, CD19+, TdT-, SIg-) и поздней стадии (CD19+, CD20+, SIg+). Напротив, лимфобластоидные клетки в B-ALL отличаются от нормальной ситуации и демонстрируют преобладание незрелых клеток (TdT+, CD19+, SIg-, CD20-), а также небольшое количество зрелых клеток. Лимфобластому у детей следует отличать в первую очередь от лимфомы Беркитта. Дифференциация лимфобластоидных опухолей у взрослых также включает материнско-клеточный вариант MCL. tdT легко отличает эти лимфомы.
Лимфобластома — единственная лимфома, которая экспрессирует TdT, а инфильтрат медуллобластов положителен на хлорацетат, MPO (миелопероксидазу) и лизоцим.
Прогноз и прогностические факторы.
В целом, это лейкоз с относительно хорошим прогнозом. В педиатрической группе частота полной ремиссии составляет почти 95%, а во взрослой группе достигает 60-85%, а выживаемость без болезни у детей составляет 70%. Приблизительно 80% детских B-ALL поддаются лечению. Группа риска B-ALL у детей определяется цитогенетическим профилем, возрастом, количеством лейкоцитов, полом и ответом на первоначальное лечение. Младенческие случаи часто имеют эктопию гена MLL на 11q23, и их прогноз неблагоприятен. У детей более 50% пациентов с гипердиплоидным кариотипом или аномалиями t(12;21) имеют лучший прогноз, при этом 85-90% пациентов выживают в долгосрочной перспективе.
Факторы для долгосрочной ремиссии или выживания включают: возраст 4-10 лет, высокую диплоидность, особенно 54-62, содержащую тройной Т4 и/или 10 и/или 17, t(12;21) (p13;q22) и низкий или нормальный уровень лейкоцитов при постановке диагноза.