При широком клиническом применении хинолонов (ХН) в течение длительного периода времени клинические побочные эффекты, вызванные ХН, постепенно проявляются, особенно повреждение суставного хряща у детей вызывает все большую озабоченность исследователей. В данной статье описана взаимосвязь между общими свойствами хинолонов и суставным хрящом, а также некоторые гипотезы о повреждении суставного хряща, вызванном хинолонами.
I. Природа и структура хинолонов
Хинолоны (ХН) — это класс полностью химически синтезированных антибактериальных препаратов, обладающих широким антибактериальным спектром, сильным антибактериальным действием, высокой биодоступностью, хорошей внутриклеточной проницаемостью, низкой ценой, простотой применения и небольшим количеством побочных эффектов. Антибактериальный механизм действия заключается в ингибировании бактериальной ДНК-хеликазы и влиянии на нормальную форму и функцию клеточной ДНК, тем самым достигается цель бактерицидного действия. Они могут применяться в клинической практике у пациентов с острыми, хроническими, системными и локализованными бактериальными инфекциями и особенно эффективны при лечении муковисцидоза. В настоящее время в клинической практике широко используются ципрофлоксацин и офлоксацин.
Химическая структура хинолонов не только определяет их антибактериальную активность, но и тесно связана с их побочными эффектами, поэтому очень важно выяснить их взаимосвязь структура-эффект и структура-побочный эффект. Существует два основных родительских ядра: ядро хинолона и ядро 1,8-нафтиридона (см. рис. 1). Фторхинолоны, используемые в настоящее время в клинической практике, основаны на этой бициклической структуре. Необходима 1-аза. Их структуры объединяют 3-карбоксил, 4-оксо и 6-фтор заместители, к которым в других положениях могут быть присоединены различные заместители.
Заместители на каждом из родительских ядер связаны с антибактериальной активностью хинолонов, их связыванием с бактериальной ДНК-хеликазой и фармакокинетикой. В целом, противомикробная активность фловаронолона определяется хинолоновым или налидиксоновым ядром и заместителями в каждом положении. Заместители обычно усиливают или снижают антибактериальную активность препарата и изменяют фармакокинетические свойства или биодоступность.
Основная структура суставного хряща
Суставной хрящ состоит из хондроцитов и внеклеточного матрикса, который физически можно разделить на две части: одна — твердый материал, включающий хондроциты, коллаген, протеогликаны и другие гликоконъюгаты; другая — жидкий материал, включающий воду и ионы. Внеклеточный матрикс составляет 98-99% от общего объема и состоит в основном из коллагена, протеогликанов и воды, с небольшим количеством гликопротеинов и других белков.
Хондроциты и матрикс, два основных компонента суставного хряща, придают хрящу его структуру, а матрикс окружает хондроциты и придает хрящу эластичность и прочность на разрыв.
III. Влияние хинолонов на суставной хрящ
Неблагоприятные эффекты QN также более полно освещены в литературе. В основном это реакции со стороны ЖКТ, центральная токсичность, кардиотоксичность, кожные реакции и фототоксичность, гематотоксичность, гепатотоксичность и нефротоксичность и т.д. Все они являются побочными реакциями типа А, которые зависят от дозы и обычно могут быть восстановлены после прекращения приема препарата, а частота возникновения побочных реакций может быть снижена при рациональном использовании препарата.
Результаты многочисленных экспериментов на животных в Китае показали, что QN оказывают повреждающее действие на суставы молодых животных, причем степень повреждения зависит от возраста животных и концентрации препарата, чем моложе возраст, тем выше концентрация и тем серьезнее повреждение суставного хряща. Эта часть ученых считает, что существуют видовые различия между человеком и животными, и что суставной хрящ человека не чувствителен к QNs, а клиническая лечебная доза значительно ниже экспериментальной, выступая за клиническое применение в педиатрии
В настоящее время остается спорным вопрос, влияет ли токсичность QNs на рост и развитие хряща у детей.
Результаты исследований Лю Минлян на животных свидетельствуют о том, что все ваудены потенциально артротоксичны, но они имеют больший риск вызвать артропатию (особенно в несущих суставах) у молодых животных, чем у взрослых. Некоторые исследования на различных видах животных показали, что хотя наблюдаемые клинические признаки обратимы (например, изменение походки), гистоморфологические изменения полностью необратимы. Неизвестно, являются ли ранние изменения в суставном хряще обратимыми у животных.
Liu Xiaoyan et al [12] показали гистологические результаты в хряще после приема хинолонов.
Световая микроскопия: В группе нормального контроля наблюдалась гладкая поверхность хряща с нормальным расположением хондроцитов и их матрикса. В группе, получавшей препарат, хрящевой слой был тоньше, количество хондроцитов и их матрикса уменьшилось, коллагеновые волокна пролиферировали, кровеносные сосуды пролиферировали, хрящевая мембрана была утолщена в некоторых хрящах, а через четыре недели после прекращения приема препарата наблюдалась кальцификация хрящевой капсулы.
Вышеуказанные изменения различались между разными дозовыми группами в одно и то же время прекращения приема препарата, будучи более выраженными в группах с высокой и средней дозой и менее выраженными в группе с низкой дозой, в то время как между одинаковыми дозовыми группами в разное время прекращения приема препарата существенных различий не было.
Электронная микроскопия: Морфология хондроцитов и их цитоплазма были в основном нормальными в нормальной контрольной группе. Некоторые хондроциты в группе, получавшей дозу, показали уплотнение ядер, потерю хроматина, дезинтеграцию органелл, потерю некоторых участков клеточной мембраны и потерю полупрозрачных участков перицитов, при этом были видны только остатки клеток.
Эти изменения значительно отличались между одинаковыми дозовыми группами при разном времени прекращения приема препарата. При первом прекращении приема препарата поражения были тяжелыми, затем уменьшались по мере увеличения времени прекращения приема, а через четыре недели после прекращения приема препарата поражения все еще не полностью восстановились; при одинаковом времени прекращения приема препарата не было значительных различий между разными дозовыми группами. Результаты световой и электронной микроскопии показали, что большие, средние и малые дозы могут вызвать повреждение хондроцитов.
Нагаи также заявил [13], что морфологические изменения, характерные для повреждения суставного хряща, вызванного QNs, включают эрозию суставного хряща, дегенерацию, похожую на волдырь, невоспалительную экссудацию и клеточную инфильтрацию полости сустава; потерю хрящевого матрикса, образование трещин и полостей, некроз, уменьшение или исчезновение хондроцитов; полное исчезновение несульфатированного хондроитина и уменьшение содержания коллагена II типа; уплотнение ядер хондроцитов, внутриклеточный грубый эндоплазматический ретикулум и митохондрии. отеки.
Сообщалось также об артропатии при клиническом применении QNs, но частота ее возникновения низка и в основном обратима, обычно проходит в течение нескольких дней или недель после приема, с симптомами опухания суставов или проявляется только в виде боли. Например, Бертино сообщил, что у 634 незрелых пациентов (в основном с заболеванием МВ), получавших ципрофлоксацин с 3 по 17а, в 8 случаях (1,3%) развилась обратимая артралгия, все женщины, и все они выздоровели после прекращения приема препарата, хотя у некоторых пациентов после повторного приема препарата те же симптомы не развились.
Хэмпел заявил, что из 1795 отчетов о случаях применения 2030 доз ципрофлоксацина в 31 случае развилась боль в суставах, что составляет 1,5%. Буркхардт проанализировал отчеты о клинических случаях 10 несовершеннолетних 14-17 лет, у которых развилась боль или припухлость суставов после применения КОК, семь из которых принимали пефлоксацин, два — ципрофлоксацин и один — налидиксовую кислоту. В 9 из этих случаев при рентгенологическом исследовании не было обнаружено никаких отклонений в хрящевой ткани, а клинические симптомы исчезли после прекращения приема препарата. Только у одного 17-летнего пациента, страдавшего эндокардитом и абсцессом мозга, после 4 недель применения пефлоксацина развился двусторонний отек коленного сустава с деструкцией хряща при рентгенологическом исследовании, а затем ему была проведена двусторонняя замена коленного сустава с эпифизарным некрозом и фиброзом синовиальной и хрящевой ткани при патологоанатомическом исследовании.
В Китае, по данным Qu Fen и др., пероральные QNs были назначены беременной женщине на средних и поздних сроках до индукции родов из-за инфекции, и концентрация препарата в хряще плода была выше, чем в крови после индукции родов, а при электронной микроскопии было обнаружено набухание суставных хондроцитов и расширение митохондрий и эндоплазматического ретикулума, что также является хорошим доказательством повреждения хондроцитов плода QNs.
Конечно, есть ученые, которые сообщили об отсутствии эффекта на суставы после применения хинолонов. Например, Martell сообщил об отсутствии побочных эффектов у 7 маленьких детей в возрасте <32 недель, 2 из которых принимали ципрофлоксацин, а 5 - пефлоксацин, без различий в весе, длине или окружности головы по сравнению с нормальными детьми. Кроме того, Ричард сообщил [18], что не было статистической разницы в диагностике суставного хряща между двумя группами с точки зрения МРТ и УЗИ до и после лечения, используя рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее ципрофлоксацин с обычным лечением у 108 пациентов с незначительным заболеванием МВ. Таким образом, перед лицом разногласий по поводу различных результатов, о которых сообщают многочисленные ученые в клинической практике, остается открытым вопрос о том, оказывают ли хинолоновые препараты влияние на суставной хрящ. IV. Гипотезы о механизме воздействия хинолонов на суставной хрящ (i) Уменьшение количества свободных ионов магния В настоящее время существует довольно много исследований по этому аспекту, возможно, это связано с 3-положением карбоксильной группы и 4-положением карбонильной группы. С 1950 года было зарегистрировано, что у щенков, которых кормили диетой с дефицитом магния, изменения походки очень похожи на те, которые наблюдаются после приема хинолонов, как описано выше. У крыс повреждение суставного хряща, наблюдаемое после 9 дней или более кормления диетой с дефицитом магния, нельзя было отличить от повреждения, вызванного хинолонами [20]. QNs являются хелаторами ионов магния, которые вызывают местный дефицит ионов магния, что влияет на функцию интегранов, зависящих от ионов магния, и препятствует передаче сигналов от интегранов в клеточный матрикс, что приводит к дегенерации клеточного матрикса и последующему повреждению хондроцитов; эксперименты также Было обнаружено, что экспрессия интегринов снижена в месте повреждения [21]. Также было установлено, что использование QNs и диета с низким содержанием магния оказывают синергетический эффект на повреждение хряща, и что добавление ионов магния в клеточные культуры частично противодействует токсичности, вызванной введением QNs в экспериментах in vitro. На основании этих данных выдвинута гипотеза, что хелатирование магния в суставном хряще может быть важным фактором последующих неблагоприятных эффектов, включая окончательное формирование необратимого повреждения хряща, вследствие блокирования им сигналов трансдукции для интеграции хондроцитов на уровне рецепторов клеточной поверхности, которые играют роль в поддержании хрящевого матрикса. Корреляция между хелатирующей активностью хинолонов и их токсичностью для хряща подтверждается тем, что вызванное хинолонами повреждение хряща может быть уменьшено приемом препаратов магния или витамина Е. (ii) Производство реактивных видов кислорода. Проточная цитометрия была применена для обнаружения окисления в хондроцитах, культивируемых in vitro, и было установлено, что как офлоксацин, так и норфлоксацин l0mg・L-1 вызывали увеличение продукции внутриклеточных реактивных форм кислорода H2O2, что приводило к нарушению структуры компонентов внеклеточного матрикса (коллаген, гиалуронидаза) [23]. (iii) Ингибирование топоизомераз ДНК. Хондроциты являются основной мишенью для действия QNs, и QNs повреждают хондроциты, ингибируя их ДНК-топоизомеразу. Таким образом, перед лицом растущего числа экспериментальных исследований и клинических отчетов о неблагоприятном воздействии хинолонов на суставной хрящ, большой интерес представляет вопрос о том, действительно ли эти суставные осложнения вызваны токсичностью хинолонов. Я думаю, было бы интересно провести большое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование пациентов с суставными симптомами и их муковисцидозом, с краткосрочным, среднесрочным и долгосрочным наблюдением. Будет создана контрольная группа для детального сравнения частоты осложнений со стороны суставов между группами, принимавшими варениклин и плацебо. Полученные результаты, безусловно, окажут положительное влияние на определение того, оказывает ли хинолон негативное воздействие на суставной хрящ