Abiraterone Acetate Tablets Instructions — Кира Специалист

Дата утверждения: 06/05/2015

Дата редактирования: 23 декабря 2015 г.

09 февраля 2016 г.

24 февраля 2017 г.

24 января 2018 года

XX/XX/201X

Абиратерон ацетат таблетки инструкция

Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством вашего врача.
1. [Название препарата].
Общее название: таблетки абиратерона ацетата

Торговое название: Zecor® Zytiga®

Английское название: Abiraterone Acetate Tablets

Ханьюй пиньинь: Кусуан Абителонг Пьян
2. [Ингредиенты
Основной ингредиент: абиратерона ацетат

Химическое название: 17-(3-пиридил)-андрост-5,16-диен-3β-ацетат

Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C26H33NO2

Молекулярная масса: 391,55

Вспомогательные вещества: моногидрат лактозы, сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, повидон (K29/K32), додецилсульфат натрия, микрокристаллическая целлюлоза, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния.
3. [Характеристика].
Данный продукт представляет собой белые или белоснежные таблетки.
4. [Показания
Этот препарат используется в сочетании с преднизоном или преднизолоном для лечения

Метастатический десмоидно-резистентный рак предстательной железы (mCRPC)

Вновь диагностированный метастатический чувствительный к терапии рак предстательной железы высокого риска (mHSPC), включая тех, кто не получал эндокринной терапии или получал эндокринную терапию не более 3 месяцев.
5. [Спецификация
250 мг
6. [Дозировка] 6.1.
6.1. Рекомендуемая доза
Рекомендуемая доза этого продукта составляет 1000 мг (4 x 250 мг таблетки), принимаемых перорально один раз в день.

Данный препарат используется в комбинации с преднизоном или преднизолоном 5 мг перорально дважды в день для лечения пациентов с метастатическим деструктивно-резистентным раком предстательной железы (mCRPC).

Данный препарат используется в сочетании с преднизоном или преднизолоном 5 мг перорально один раз в день для лечения недавно диагностированного метастатического эндокринного рака предстательной железы (mHSPC) высокого риска, чувствительного к лечению.

Пациенты, принимающие данный препарат, должны также получать сопутствующие аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГа) или должны пройти двустороннюю орхиэктомию. Данный препарат следует принимать натощак не менее чем за 1 час до и не менее чем через 2 часа после еды (см. [Фармакокинетика]). Продукт следует проглатывать целиком, запивая водой. Не разламывайте и не разжевывайте.

Мониторинг токсичности во время приема

Перед началом лечения данным препаратом следует проверить уровень трансаминаз в сыворотке крови, а также каждые две недели в течение первых 3 месяцев лечения и каждый месяц после этого. Необходимо ежемесячно контролировать артериальное давление, содержание калия в сыворотке крови и задержку жидкости. Однако у пациентов со значительным риском развития застойной сердечной недостаточности мониторинг следует проводить раз в две недели в течение первых 3 месяцев лечения и ежемесячно в дальнейшем.

У пациентов, у которых развивается гипокалиемия до или во время лечения данным препаратом, следует позаботиться о поддержании уровня калия в крови пациента на уровне не менее 4,0 мМ.

Если у пациентов возникают токсические явления 3 класса и выше, включая гипертензию, гипокалиемию, отеки или другие несаликортикоидные токсические явления, лечение следует прекратить и начать соответствующее медицинское лечение. Лечение данным препаратом не следует возобновлять до тех пор, пока симптомы токсичности не исчезнут до уровня 1 степени или исходного уровня.

Если пациент пропустил прием данного препарата, преднизона или преднизолона, лечение следует возобновить на следующий день в обычной дозе.
6.2. Принципы корректировки дозы при печеночной недостаточности и гепатотоксичности
Печеночная недостаточность

Не требуется корректировка дозы для пациентов с легкой печеночной недостаточностью на исходном уровне.

Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью на исходном уровне (класс B по Чайлд-Пью) рекомендуемая доза препарата должна быть снижена до 250 мг один раз в день. Фармакокинетическое исследование у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью на исходном уровне (класс B по Чайлд-Пью) показало приблизительно 4-кратное увеличение системной экспозиции абиратерона после однократного приема 1000 мг данного препарата (см. [Фармакокинетика]).

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью следует контролировать уровень аланиновой аминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина до начала лечения, еженедельно в течение первого месяца, каждые 2 недели в течение следующих 2 месяцев и далее каждый месяц. Если АЛТ и/или АСТ повышены >5 x верхняя граница нормы (ULN) или общий билирубин повышен >3 x ULN у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью на исходном уровне, прекратите прием препарата и не применяйте его снова (см. [Фармакокинетика]).

Данный препарат не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью). В другом исследовании была проанализирована фармакокинетика абиратерона у 8 испытуемых с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) на исходном уровне и 8 здоровых контрольных испытуемых с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью на исходном уровне системная экспозиция (AUC) абиратерона была увеличена в 7 раз, а экспозиция свободной фракции препарата — в 2 раза по сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией.
6.3. Гепатотоксичность
У пациентов, у которых во время лечения данным препаратом развивается гепатотоксичность (АЛТ и/или АСТ>5 x ULN или общий билирубин>3 x ULN), лечение данным препаратом следует временно прервать и скорректировать дозу (см. [Меры предосторожности]). Доза может быть снижена до 750 мг один раз в день для повторного лечения после возвращения уровня функции печени к исходному уровню или после того, как АСТ и АЛТ ≤ 2,5 x ULN и общий билирубин ≤ 1,5 x ULN. Для пациентов, возобновивших лечение, контролируйте уровень трансаминаз и билирубина в сыворотке крови не реже одного раза в 2 недели и ежемесячно через 3 месяца.

Если гепатотоксичность возникает снова при приеме 750 мг один раз в день, доза может быть снижена до 500 мг один раз в день после того, как функциональные тесты печени вернутся к исходному уровню или АСТ и АЛТ будут ≤ 2,5 x ULN, а общий билирубин ≤ 1,5 x ULN.

Если при приеме 500 мг один раз в день гепатотоксичность возникает снова, прекратите прием препарата.

При отсутствии обструкции желчных протоков или других причин одновременного повышения АЛТ и общего билирубина, препарат должен быть окончательно отменен, если у пациента развивается АЛТ > 3 x ULN, сопровождающаяся общим билирубином > 2 x ULN.
6.4. Корректировка дозы при почечной недостаточности
У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется (см. [Фармакокинетика]). Однако клинический опыт применения препарата у пациентов с раком предстательной железы с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому таким пациентам рекомендуется соблюдать осторожность.
6.5. Корректировка дозы при сочетании с сильными индукторами CYP3A4
Избегайте сочетания сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоина натрия, карбамазепина, рифампицина, рифабутина, рифапентина, фенобарбитала) во время лечения данным препаратом. Если необходима комбинация сильных индукторов CYP3A4, увеличьте частоту приема до двух раз в день (например, с 1000 мг один раз в день до 1000 мг два раза в день) в период приема комбинации. После прекращения приема комбинации сильных индукторов CYP3A4 дозу и частоту приема следует скорректировать до первоначальной (см. [Лекарственное взаимодействие]).

Гериатрия

См. раздел [Гериатрическое применение].

Дети или подростки

Безопасность и эффективность данного продукта для детей и подростков не установлены.
7. [Неблагоприятные реакции
Краткое описание профиля безопасности

Из-за фармакокинетических эффектов, обусловленных механизмом действия, данный препарат может вызывать гипертонию, гипокалиемию и задержку жидкости. Наиболее распространенными клиническими побочными реакциями являются периферические отеки, гипокалиемия, гипертония и инфекции мочевыводящих путей. Другие важные побочные реакции включают сердечные заболевания, гепатотоксичность, переломы и аллергический альвеолит. Обычно побочные реакции на солевые кортикостероиды поддаются эффективному лечению. Комбинация кортикостероидов может снизить частоту и тяжесть этих побочных лекарственных реакций.
7.1. Клинические исследования
Частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях различных препаратов, не поддается прямому сравнению и не отражает частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинической практике, из-за различных условий проведения клинических исследований.

В двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, многоцентровых клинических исследованиях (исследование COU-AA-301 и исследование COU-AA-302) были набраны пациенты с мКРРС, в которых пациенты в группе лечения получали 1000 мг этого препарата один раз в день в сочетании с преднизоном 5 мг два раза в день. Контрольная группа принимала плацебо в сочетании с преднизоном 5 мг дважды в день. В третьем рандомизированном многоцентровом клиническом исследовании с плацебо-контролем (исследование 212082PCR 3011) участвовали пациенты с мГПЗК высокого риска. Пациенты в группе лечения получали 1000 мг этого препарата ежедневно в сочетании с преднизоном (5 мг один раз в день). Пациенты в контрольной группе получали плацебо. Кроме того, было проведено 2 рандомизированных плацебо-контролируемых исследования у пациентов с мПКРС (исследование ABI-PRO-3001 и исследование ABI-PRO-3002). Объединенные данные по безопасности 2230 пациентов в 5 рандомизированных контролируемых исследованиях легли в основу данных по мерам предосторожности, побочным реакциям от 1 до 4 класса и отклонениям в лабораторных тестах от 1 до 4 класса. Во всех исследованиях обе группы должны были получать ГнРГа или ранее пройти орхиэктомию.

В объединенных данных медиана продолжительности лечения составила 11 месяцев (0,1, 43) для пациентов, получавших абиратерон, и 7,2 месяца (0,1, 43) для пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенными (≥10%) побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях, и более распространенными (≥2%) в группе лечения абиратероном были усталость, артралгия, гипертония, тошнота, отеки, гипокалиемия, приливы жара, диарея, рвота, инфекция верхних дыхательных путей, кашель и головная боль.

Наиболее распространенными (>20%) и более распространенными (≥2%) отклонениями в лабораторных анализах, о которых сообщалось в клинических исследованиях при лечении абиратероном, были анемия, повышенная щелочная фосфатаза, гипертриглицеридемия, лимфопения, гиперхолестеринемия, гипергликемия и гипокалиемия.

Нежелательные явления 3-4 класса были зарегистрированы у 53% пациентов в группе абиратерона и 46% пациентов в группе плацебо. О прекращении приема препарата сообщили 14% пациентов в группе абиратерона и 13% пациентов в группе плацебо. Распространенными нежелательными явлениями (≥1%), приведшими к прекращению приема данного препарата и преднизона, были гепатотоксичность и сердечные заболевания.

Смерть, связанная с нежелательными явлениями во время лечения, была зарегистрирована у 7,5% пациентов в группе абиратерона и у 6,6% пациентов в группе плацебо. В группе абиратерона наиболее частой причиной смерти было прогрессирование заболевания (3,3%). Другие> причины смерти, о которых сообщили 5 пациентов, включали пневмонию, остановку сердца, смерть (другой информации нет) и ухудшение общего физического состояния.
7.2. Исследование COU-AA-301: метастатический декомпенсированный резистентный рак предстательной железы, ранее получавший химиотерапию доцетакселом
В исследование COU-AA-301 были включены 1195 пациентов с метастатическим деструктивно-резистентным раком предстательной железы, которые ранее получали химиотерапию доцетакселом. В исследовании было указано, что пациент без метастазов в печени не может быть включен в исследование, если АСТ и/или АЛТ были ≥2,5 x ULN. Пациенты с метастазами в печени также не подлежали включению в программу, если АСТ и/или АЛТ>5 x ULN. В таблице 1 представлены побочные реакции или нежелательные явления, вызывающие особую озабоченность, частота которых увеличилась на ≥2% в группе лечения исследования COU-AA-301 по сравнению с группой плацебо. Медиана продолжительности лечения этим препаратом в сочетании с преднизоном составила 8 месяцев.

Таблица 1: Нежелательные реакции или нежелательные явления, требующие особого внимания, которые возникали с частотой на ≥2% чаще в группе абиратерона ацетата по сравнению с группой плацебо в исследовании 301

Классификация системных органов

Побочные реакции
Этот продукт + преднизон

(N = 791)
Плацебо + преднизон

(N = 394)

Все классы 1

%
3-4 классы

%
Все уровни

%
Уровень 3-4

Болезни опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Опухание суставов/дискомфорт2

Мышечный дискомфорт3

26.2

4.2

3.0

4.1

2.3

системное заболевание

отёк 4

1.9

0.8

Заболевания сосудов и лимфатических сосудов

горячие приливы

гипертония

8.5

0.3

1.3

6.9

0.3

Расстройства желудочно-кишечного тракта

диарея

несварение желудка

6.1

0.6

3.3

1.3

Инфекции и инфекционные заболевания

инфекции мочевыводящих путей

инфекции верхних дыхательных путей

5.4

2.1

7.1

2.5

0.5

Респираторные, торакальные и медиастинальные заболевания

кашель

7.6

заболевания почек и мочевыводящих путей

частое мочеиспускание

ноктурия

7.2

6.2

0.3

5.1

4.1

0.3

все виды травм, отравлений и хирургических осложнений

переломы 5

5.9

1.4

2.3

заболевание органов сердца

аритмия6

Боль в груди или дискомфорт в груди7

сердечная недостаточность8

7.2

3.8

2.3

1.1

0.5

1.9

4.6

2.8

1.0

0.3

1 Неблагоприятные события оцениваются в соответствии с Общими терминологическими критериями неблагоприятных событий Национального института рака (NCI CTCAE) версии 3.0.

2 Включает термины: артрит, артралгия, опухание суставов и скованность суставов.

3 Включает термины: мышечный спазм, боль в скелетных мышцах, миалгия, мышечно-скелетный дискомфорт и тонус скелетных мышц.

4 Включает термины: отек, периферический отек, контузионный отек и генерализованный отек.

5 Включает все переломы, кроме патологических переломов.

6 Включает термины: аритмия, тахикардия, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, предсердная тахикардия, желудочковая тахикардия, трепетание предсердий, брадикардия, полная атриовентрикулярная блокада, нарушение проводимости и брадиаритмия.

7 Включает термины: стенокардия, боль в груди и нестабильная стенокардия. Инфаркт миокарда или ишемия отмечались чаще в группе плацебо, чем в группе, получавшей данный препарат (1,3% и 1,1%, соответственно).

8 Включает термины: сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, кардиогенный шок, кардиомегалия, кардиомиопатия и сниженная фракция выброса.

В таблице 2 представлены отклонения в лабораторных тестах, представляющие интерес в исследовании COU-AA-301.

Таблица 2: Отклонения в лабораторных тестах, вызывающие беспокойство в исследовании COU-AA-301

Отклонения в лабораторных тестах
Данный препарат + преднизон (N = 791)
Плацебо + преднизон (N = 394)

Все классы %
3-4 класс %
Все уровни %
3-4%

Гипертриглицеридемия
63
0.4
53
0

Повышенный уровень АСТ
31
2.1
36
1.5

Гипокалиемия
28
5.3
20
1.0

Гипофосфатемия
24
7.2
16
5.8

Повышенная АЛТ
11
1.4
10
0.8

Повышенный общий билирубин
6.6
0.1
4.6
0

7.3. Исследование COU-AA-302: метастатический химиорезистентный рак предстательной железы без химиотерапии
В исследование COU-AA-302 были включены 1088 пациентов с ранее не леченным метастатическим деструктивно-резистентным раком предстательной железы. Пациенты с сопутствующими метастазами в печени были исключены из исследования, а пациенты с АСТ и/или АЛТ ≥ 2,5 x ULN также не подлежали включению в исследование. В таблице 3 представлены побочные реакции, которые возникали у ≥5% пациентов в группе лечения в исследовании COU-AA-302 и имели повышенную частоту встречаемости ≥2% по сравнению с группой плацебо. Медиана продолжительности лечения этим препаратом в сочетании с преднизоном составила 13,8 месяцев.

Таблица 3: Нежелательные реакции в исследовании COU-AA-302, возникшие в ≥5% случаев в группе абиратерона ацетата и имевшие частоту возникновения на ≥2% выше, чем в группе плацебо

Классификация системных органов

побочные реакции
Этот продукт + преднизон

(N = 542)
Плацебо + преднизон

(N = 540)

Все классы 1

%
3-4 классы

%
Все уровни

%
Уровень 3-4

Генерализованное заболевание

Усталость

Отек 2

лихорадка

8.7

2.2

0.4

0.6

5.9

1.7

1.1

0.2

Болезни опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Опухание суставов/дискомфорт 3

боль в паху

6.6

2.0

0.4

4.1

2.0

0.7

Расстройства желудочно-кишечного тракта

запор

диарея

несварение желудка

0.4

0.9

0.0

5.0

0.6

0.9

0.2

Заболевания сосудов и лимфатических сосудов

горячие приливы

гипертония

0.2

3.9

0.0

3.0

Респираторные, торакальные и медиастинальные заболевания

Кашель

одышка

0.0

2.4

9.6

0.2

0.9

Расстройства психической системы

бессонница

0.2

0.0

все виды травм, отравлений и хирургических осложнений

ушибы

водопад

5.9

0.0

9.1

3.3

0.0

Инфекции и инфекционные заболевания

Инфекции верхних дыхательных путей

назофарингит

0.0

8.0

8.1

0.0

Болезни почек и урологические заболевания

гематурия

10.3

1.3

5.6

0.6

заболевания кожи и подкожной клетчатки

кожные высыпания

8.1

0.0

3.7

0.0

1 Неблагоприятные события классифицированы в соответствии с NCI CTCAE версии 3.0.

2 Включает термины: периферический отек, контузионный отек и генерализованный отек.

3 Включает термины: артрит, артралгия, опухание суставов и скованность суставов.

В таблице 4 представлены отклонения в лабораторных тестах, которые встречались с частотой 15% или более в исследовании COU-AA-302 и с более высокой частотой (>5%) в группе лечения данным препаратом, чем в группе плацебо.

Таблица 4: Отклонения в лабораторных анализах, которые встречались с частотой >15% и были выше в группе абиратерона ацетата, чем в группе плацебо (>5%) в исследовании COU-AA-302

Отклонения в лабораторных тестах
Данный препарат + преднизон (N = 542)
Плацебо + преднизон (N = 540)

Все уровни

%
3-4 класс

%
Все уровни

%
Уровень 3-4

Гематология

Лимфоцитопения

8.7

7.4

биохимия крови

гипергликемия1

Повышенная АЛТ

Повышенный уровень АСТ

Гипернатриемия

гипокалиемия

6.5

6.1

3.1

0.4

2.8

5.2

0.7

1.1

0.2

1.7

1 На основании анализа крови без голодания

7.4. Исследование 212082PCR 3011: лечение пациентов с мГНПЦ высокого риска
В исследование 212082PCR 3011 было включено 1199 пациентов с недавно диагностированным мГПЗК высокого риска, которые ранее не получали цитотоксическую химиотерапию. Пациенты с сопутствующими метастазами в печени были исключены, а пациенты с АСТ и/или АЛТ ≥ 2,5 раз ULN также не подлежали включению в исследование. Все пациенты получали ГнРГа во время исследования или ранее перенесли двустороннюю орхиэктомию. Медиана продолжительности лечения этим препаратом в сочетании с преднизоном составила 24 месяца.

В таблице 5 представлены побочные реакции, которые возникли у ≥5% пациентов в группе, принимавшей бенадрил в сочетании с преднизоном, и частота которых увеличилась на ≥2% по сравнению с частотой в группе, принимавшей плацебо в сочетании с преднизоном.

Таблица 5: Нежелательные реакции в исследовании 212082PCR 3011, которые возникли у ≥5% в группе абиратерона ацетата и частота которых была на ≥2% выше, чем в группе плацебо1

Данный препарат в сочетании с преднизоном (N=597)

Плацебо (N=602)

Классификация системы/органа

Все классы2
3-4 класс

Все классы
3-4 класс

Побочные реакции

%
%

Сосудистые и лимфатические заболевания

Гипертония

37
20

13
10

Приливы жара

15
0.0

13
0.2

Нарушения обмена веществ и питания

Гипокалиемия

20
10

3.7
1.3

Различные тесты

Повышение АЛТ 3

16
5.5

13
1.3

Повышение АСТ3

15
4.4

11
1.5

Инфекции и инфекционные заболевания

Инфекции мочевыводящих путей

7.0
1.0

3.7
0.8

Инфекции верхних дыхательных путей

6.7
0.2

4.7
0.2

Все виды неврологических расстройств

Головная боль

7.5
0.3

5.0
0.2

Респираторные, торакальные и медиастинальные заболевания

Кашель 4

6.5
0.0

3.2
0

1 Все пациенты получали ГнРГа или перенесли орхиэктомию.

2 Неблагоприятные события оценивались в соответствии с CTCAE версии 4.0.

3 Сообщается как неблагоприятное событие или побочная реакция.

4 Включая кашель, кашель с мокротой, кашлевой синдром верхних дыхательных путей

Примечание: Аномальные лабораторные тесты, перечисленные в Таблице 6, определяются в соответствии со значением отчета о тесте; аномальный лабораторный тест будет зарегистрирован как неблагоприятное событие, если, по мнению исследователя, он является клинически значимым и требует назначения сопутствующих препаратов или корректировки исследуемого препарата, т.е. как указано в Таблице 5.

В таблице 6 представлены аномальные лабораторные исследования, которые происходили с частотой 15% или более в исследовании 212082PCR 3011 и с более высокой частотой (>5%) в группе лечения препаратом в сочетании с преднизоном, чем в группе плацебо.

7.5. Таблица 6: Аномальные лабораторные тесты, о которых сообщили >15% пациентов в исследовании 212082PCR 3011

Этот препарат в сочетании с преднизоном

(N=597)
Плацебо

(N=602)

Аномальные лабораторные тесты
1-4 класс

%
3-4 класс

%
1-4 класс

%
Уровень 3-4

Количество крови

лимфоцитопения

20
4
14
1.8

Клиническая биохимия

Гипокалиемия
30
9.6
6.7
1.3

Повышенная АЛТ
46
6.4
45
1.3

Повышенный общий билирубин
16
0.2
6.2
0.2

7.6. Примечание: Аномальные лабораторные тесты, перечисленные в таблице 6, определяются в соответствии со значением отчета о тесте; аномальный лабораторный тест будет зарегистрирован как неблагоприятное событие, если, по мнению исследователя, он является клинически значимым и требует назначения сопутствующих препаратов или корректировки исследуемого препарата, как указано в таблице 5.
7.7. Описание значимых побочных реакций.
Сердечно-сосудистые побочные реакции.

Исследования фазы 3 (исследования COU-AA-301 и ABI-PRO-3001, исследования COU-AA-302 и ABI-PRO-3002 и исследование 212082PCR 3011) исключали пациентов с неконтролируемой гипертонией и клинически значимыми сердечными заболеваниями, включая инфаркт миокарда или тромбоз артерий в течение предыдущих 6 месяцев, тяжелые или нестабильные заболевания. стенокардия, сердечная недостаточность III или IV класса по классификации NYHA (исследование COU-AA-301 и ABI-PRO-3001) или сердечная недостаточность II-IV класса (исследование 212082PCR 3011, исследование COU-AA-302 и ABI-PRO-3002) или фракция выброса сердца<50%. Все включенные в программу пациенты (включая пациентов, получавших активный препарат и плацебо) получали сопутствующую АДТ с первичным применением ГнРГа, что связано с диабетом, инфарктом миокарда, цереброваскулярной катастрофой и внезапной сердечной смертью.

В объединенных данных пяти рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследований частота развития сердечной недостаточности была выше в группе, получавшей лечение бенадрилом, чем в группе плацебо (2,6% против 0,9%). Сердечная недостаточность 3-4 степени развилась у 1,3% пациентов в группе плацебо, что привело к прекращению лечения у 5 пациентов и смерти у 4 пациентов. Сердечная недостаточность 3-4 степени развилась у 0,2% пациентов в группе плацебо. В группе плацебо произошло две смерти из-за сердечной недостаточности, а случаев прекращения лечения не было.

В приведенных выше объединенных данных подавляющее большинство зарегистрированных аритмий были 1-2 степени. В группе плацебо произошла одна смерть, связанная с аритмией, и три внезапные смерти, а в группе плацебо — пять сопутствующих смертей. Было зарегистрировано 7 смертей в результате остановки сердца в группе лечения (0,3%) и 2 в группе плацебо (0,1%). В группе плацебо было 3 смерти из-за развития ишемии миокарда или инфаркта миокарда и 3 смерти в группе, получавшей плацебо.

Ниже подробно рассматриваются в разделе [Меры предосторожности] инструкции.

Гипертония, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие передозировки солевых кортикостероидов
недостаточность коры надпочечников
Гепатотоксичность
Пища может увеличить воздействие этого продукта

Постмаркетинговый опыт

Следующие дополнительные побочные реакции были выявлены на основании спонтанных сообщений во время постмаркетингового применения данного препарата. Частота встречаемости следующая: редкость ≥ 1/1000 и< 1/100, редкость ≥1/10 000 и< 1/1000.

Классификация системных органов: заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения

Редко: аллергический альвеолит

SLE: различные заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Необычные: рабдомиолиз, миопатия

SLE: Заболевания гепатобилиарной системы

Редко: фульминантный гепатит, острая печеночная недостаточность

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после того, как лекарство получило разрешение на продажу. Это позволяет постоянно отслеживать соотношение пользы и риска лекарства. Медицинские работники обязаны сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему сообщений о побочных реакциях.
8. [Противопоказано].

Противопоказан лицам с реакциями гиперчувствительности к активному ингредиенту или вспомогательным веществам данного продукта.
Противопоказан беременным женщинам или женщинам с риском беременности.
Противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью).

9. [Осторожно].
9.1. Гипертония, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие передозировки солевых кортикостероидов
Гипертония, гипокалиемия и задержка жидкости могут возникнуть из-за повышения уровня саликортикоидов в результате ингибирования CYP17. Контролируйте состояние пациентов на предмет гипертонии, гипокалиемии и задержки жидкости не реже одного раза в месяц. До и во время лечения данным препаратом следует контролировать гипертонию и корректировать гипокалиемию.

На основании объединенных данных четырех плацебо-контролируемых исследований с использованием преднизона 5 мг дважды в день в комбинации с абиратерона ацетатом 1000 мг один раз в день, было установлено, что гипокалиемия 3-4 степени встречалась у 4% пациентов в группе лечения и 2% пациентов в группе плацебо. Гипертензия 3-4 степени встречалась у 2% пациентов в каждой группе лечения, а задержка жидкости 3-4 степени — у 1% пациентов в каждой группе лечения.

В исследовании 212082PCR 3011 применение преднизона 5 мг один раз в день в комбинации с абиратерона ацетатом 1000 мг один раз в день привело к гипокалиемии 3-4 класса у 10% пациентов в группе лечения и 1% в группе плацебо, а гипертензия 3-4 класса наблюдалась у 20% пациентов и 10% пациентов в группе плацебо. Задержка жидкости 3-4 степени наблюдалась у 1% пациентов во всех группах лечения.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с повышенным артериальным давлением, низким содержанием калия и задержкой жидкости, что может привести к обострению основного заболевания, например, при сердечной недостаточности, недавнем инфаркте миокарда, сердечно-сосудистых заболеваниях или желудочковых аритмиях. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% или сердечной недостаточностью III или IV класса по NYHA (исследование COU-AA-301) или сердечной недостаточностью II-IV класса по NYHA (исследование COU-AA-302 и исследование 212082PCR3011) были исключены из клинических исследований, и безопасность применения данного препарата у этих пациентов неясна ( см. раздел [Клинические исследования]).
9.2. Адренокортикальная недостаточность
Объединенные данные пяти рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований показали, что частота развития адренокортикальной недостаточности составила 0,3% и 0,1% среди 2230 пациентов в группе лечения и 1763 пациентов в группе плацебо, соответственно. Сообщалось о случаях адренокортикальной недостаточности у пациентов, получавших данный препарат в сочетании с преднизоном, после прекращения ежедневного приема стероидов и/или сопутствующей инфекции или стресса. Следите за признаками и симптомами адренокортикальной недостаточности, особенно у пациентов, которые прекратили прием преднизона, снизили дозу преднизона или испытывают ненормальные стрессовые состояния. Побочные реакции, связанные с передозировкой солевых кортикостероидов в результате такого лечения, могут маскировать признаки и симптомы адренокортикальной недостаточности. Проведите соответствующие исследования по клиническим показаниям для подтверждения диагноза адренокортикальной недостаточности. Дозы кортикостероидов могут быть увеличены до, во время и после наступления стрессовых ситуаций.
9.3. Гепатотоксичность
Объединенные данные пяти рандомизированных клинических исследований показали, что повышение АЛТ или АСТ на 3/4 (не менее 5 x ULN) произошло у 6% из 2230 пациентов, получавших лечение этим препаратом, обычно в первые 3 месяца после начала лечения. Пациенты с повышенным исходным уровнем АЛТ или АСТ чаще имели повышенные показатели функции печени, чем пациенты с нормальным исходным уровнем функции печени. Примерно 1,1% из 2230 пациентов в группе лечения данным препаратом прекратили лечение из-за повышенного уровня АЛТ и АСТ или ненормальной функции печени. В этих клинических исследованиях не было зарегистрировано ни одного случая смерти из-за гепатотоксичности, явно связанной с этим препаратом.

Контролируйте уровень трансаминаз (АЛТ и АСТ) и билирубина в сыворотке крови до начала лечения, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев после начала лечения и ежемесячно в дальнейшем. Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью на начальном этапе, принимающих меньшую дозу 250 мг, необходимо контролировать уровни АЛТ, АСТ и билирубина до начала лечения, один раз в неделю в течение первого месяца лечения, один раз в 2 недели в течение следующих 2 месяцев и один раз в месяц в дальнейшем. При наличии клинических признаков или симптомов, указывающих на гепатотоксичность, следует незамедлительно контролировать уровень общего билирубина, АСТ и АЛТ в сыворотке крови. Если АСТ, АЛТ или билирубин повышаются по сравнению с исходным уровнем, частота мониторинга должна быть увеличена. При повышении АСТ или АЛТ выше 5 x ULN или билирубина выше 3 x ULN прием препарата следует временно прекратить и внимательно следить за функцией печени.

Лечение данным препаратом в низких дозах следует возобновлять только после того, как анализы функции печени вернутся к исходному уровню пациента или после того, как АСТ и АЛТ станут ≤2,5 x ULN, а общий билирубин ≤1,5 x ULN (см. [ДОЗА]). Если у пациента развивается тяжелая гепатотоксичность (АСТ или АЛТ ≥ 20 x ULN) в любое время во время лечения, лечение данным препаратом следует прекратить и не возобновлять. Острая печеночная недостаточность и фульминантный гепатит, некоторые из которых приводили к летальному исходу, были зарегистрированы в редких случаях после маркетинга (см. [ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ]).
9.4. Пища может увеличить воздействие этого продукта
Этот продукт необходимо принимать на пустой желудок. Поститесь не менее 2 часов до и 1 часа после приема препарата. Cmax и AUC0-∞ (экспозиция) абиратерона увеличиваются до 17 раз и 10 раз, соответственно, при приеме разовой дозы во время еды по сравнению с разовой дозой, принятой натощак. Безопасность повышенной экспозиции в результате многократного одновременного приема с пищей не была оценена (см. [ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ РЕАКЦИЯМИ] и [ФАРМАКОЛОГИЯ]).
9.5. минеральная плотность костной ткани
У пациентов с распространенным метастатическим раком предстательной железы (десморезистентным раком предстательной железы) может наблюдаться снижение минеральной плотности костной ткани. Этот эффект может усиливаться при использовании данного препарата в сочетании с глюкокортикоидами.
9.6. предыдущее применение кетоконазола
У пациентов с раком предстательной железы, ранее лечившихся кетоконазолом, частота ремиссии может быть ниже.
9.7. гипергликемия
Применение глюкокортикоидов повышает риск гипергликемии, поэтому у пациентов с диабетом следует часто измерять уровень глюкозы в крови.
9.8. Реакции скелетных мышц
Сообщалось о нескольких миопатических явлениях у пациентов, получавших лечение этим препаратом. У некоторых пациентов развился рабдомиолиз, сопровождающийся почечной недостаточностью. Большинство случаев возникало в течение первого месяца лечения и восстанавливалось после прекращения приема препарата. Данный препарат следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лечение комбинацией препаратов, которые, как известно, связаны с миопатией/рабдомиолизом.
9.9. комбинированное химиотерапевтическое лечение
Безопасность и эффективность данного препарата в сочетании с цитотоксической химиотерапией не установлена.
9.10. Непереносимость вспомогательных веществ
Данный продукт содержит лактозу. Его не следует назначать пациентам с редкими генетическими проблемами, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа (Lapp) или нарушения всасывания глюкозы-галактозы. Этот препарат также содержит натрий в количестве, превышающем 1,18 ммоль (или 27 мг) на дозу в 4 таблетки. Его следует принимать во внимание пациентам с ограниченным потреблением натрия.
9.11. Другие потенциальные риски
У мужчин с метастатическим десмоидно-резистентным раком предстательной железы (включая тех, кто лечится этим препаратом) может возникнуть риск анемии и сексуальной дисфункции.

Хранить в недоступном для детей месте.
9.12. интервал QT
В многоцентровом открытом одноручном клиническом исследовании 33 пациента с мПКРС получали 1000 мг этого препарата один раз в день за 1 час до или через 2 часа после еды в сочетании с преднизоном 5 мг дважды в день. Не было отмечено значительного изменения интервала QTc от исходного уровня до дня 2 цикла 2 (например, >20 мс). Однако, в связи с ограничениями дизайна клинических исследований, нельзя полностью исключить, что данный препарат может незначительно удлинить интервал QTc (например, <10 мс).

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с машинами

Данный продукт не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
10. [Для беременных и кормящих женщин].
10.1. Беременность
Этот продукт не следует применять женщинам. Исходя из механизма действия и результатов исследований на животных, данный препарат противопоказан беременным женщинам или женщинам с риском беременности, поскольку он может вызвать повреждение плода и привести к прерыванию беременности.

Нет данных о применении данного продукта у беременных женщин. В исследованиях репродукции на животных пероральное введение абиратерона ацетата беременным крысам на этапе органогенеза было связано с воздействием на развитие плода, когда материнская экспозиция была приблизительно в ≥0,03 раза больше экспозиции (AUC) при рекомендуемой дозе для человека.
10.2. Лактация
Данный продукт не показан для применения у женщин. Неизвестно, выделяется ли этот продукт в грудное молоко, и каково влияние этого продукта на лактацию и на младенцев, находящихся на грудном вскармливании.
10.3. Контрацепция
Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Если пациент занимается сексом с беременной женщиной, необходимо использовать презервативы. Если пациент занимается сексом с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив, а также другую эффективную форму контрацепции.

Исходя из результатов испытаний на репродуктивность на животных и механизма действия препарата, мужчинам, партнершами которых являются женщины детородного возраста, рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения данным препаратом и в течение 3 недель после приема последней дозы.
10.3.1. Рождаемость
По результатам исследований на животных, этот продукт может нарушить фертильность у мужчин репродуктивного возраста.
11. [Педиатрическое применение].
Эффективность и безопасность данного продукта для применения у детей не установлена.
12. [Для применения у пожилых людей].
Среди пациентов, получавших лечение данным препаратом в клинических испытаниях, 70% были в возрасте 65 лет и старше, а 27% — в возрасте 75 лет и старше. Общих различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами не наблюдалось. Нет других клинических отчетов, подтверждающих разницу в реакции на этот препарат у пожилых и молодых пациентов, однако нельзя исключать более высокую чувствительность у пожилых пациентов.
13. [Лекарственное взаимодействие].
Взаимодействие с другими препаратами

Потенциальное влияние других препаратов на воздействие абиратерона

На основании данных in vitro этот продукт является субстратом для CYP3A4. В клиническом исследовании фармакокинетических взаимодействий у здоровых людей, которые сначала принимали сильный индуктор CYP3A4 рифампицин в дозе 600 мг в день в течение 6 дней, а затем однократную дозу 1000 мг данного препарата, средняя AUC∞ абиратерона в плазме крови снизилась на 55%.

Во время лечения следует избегать применения сильнодействующих индукторов CYP3A4 (например, фенитоина натрия, карбамазепина, рифампицина, рифабутина, рифапентина, фенобарбитала, зверобоя [онихомицеты]), если нет других альтернативных вариантов лечения.

В другом клиническом исследовании фармакокинетических взаимодействий у здоровых людей комбинация с кетоконазолом (мощным ингибитором CYP3A4) не оказала клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.

Потенциальное влияние абиратерона на воздействие других препаратов

Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов метаболизма лекарств CYP2D6 и CYP2C8.

В исследовании, изучавшем влияние однократной дозы данного препарата (плюс преднизон) на субстрат CYP2D6 декстрометорфан, системная экспозиция (AUC) декстрометорфана была увеличена приблизительно в 2,9 раза. AUC24 декстрометорфана, активного метаболита декстрометорфана, была увеличена приблизительно на 33%.

Необходимо соблюдать осторожность при сочетании данного продукта с препаратами, активируемыми или метаболизируемыми CYP2D6 (особенно с препаратами с узким терапевтическим индексом), и следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов с узким терапевтическим индексом. Препараты, метаболизируемые CYP2D6, включают метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол (последние три препарата требуют образования активных анальгетических метаболитов через CYP2D6).

По данным исследования лекарственных взаимодействий CYP2C8 у здоровых людей, совместное назначение пиоглитазона с однократной дозой 1 000 мг данного препарата привело к увеличению AUC пиоглитазона на 46% и снижению AUC каждого из активных метаболитов пиоглитазона, M-III и M-IV, на 10%. Хотя эти результаты свидетельствуют о том, что увеличение воздействия данного препарата не является клинически значимым при совместном приеме с препаратом, который в основном выводится CYP2C8, пациенты должны находиться под наблюдением на предмет токсических реакций, вызванных субстратами CYP2C8 с узким терапевтическим индексом при совместном приеме этих двух препаратов.

Исследования in vitro показали, что абиратерона сульфат и абиратерона азид, основные метаболиты этого препарата, ингибируют печеночное поглощение белка-транспортера OATP1B1 и поэтому могут увеличить концентрацию препарата, выводимого через OATP1B1. Данные клинических исследований о лекарственных взаимодействиях на основе белков-транспортеров отсутствуют.

Сочетание с препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QT

Поскольку депо-терапия может удлинять интервал QT, следует соблюдать осторожность при сочетании данного препарата с препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QT или могут вызывать желудочковую тахикардию, например, с антиаритмическими препаратами класса IA (например, хинидин, пропизамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибрит), метадоном, моксифлоксацином, антипсихотиками и др.

Совместное применение со спиронолактоном

Спиронолактон связывается с рецептором андрогенов и может повышать уровень простат-специфического антигена (ПСА). Не рекомендуется использовать в сочетании с этим продуктом.
14. [Передозировка].
Опыт передозировки данного продукта ограничен.

Специфического антидота для этого продукта не существует. В случае передозировки следует прекратить прием препарата и принять комплексные меры поддержки, включая мониторинг на предмет аритмии, сердечной недостаточности и оценку функции печени.
15. [Клинические испытания].
Эффективность и безопасность этого препарата была продемонстрирована в трех рандомизированных, плацебо-контролируемых международных клинических исследованиях (исследования COU-AA-301, COU-AA-302 и 212082PCR 3011). Все пациенты в этих исследованиях получали ГнРГа или ранее перенесли двустороннюю орхиэктомию. Из этих трех исследований были исключены пациенты с предыдущим лечением кетоконазолом и историей заболевания надпочечников или гипофиза. Поскольку спиронолактон может связываться с рецепторами андрогенов, что приводит к повышению уровня простат-специфического антигена (ПСА), в ходе глобального основного клинического испытания этого препарата пациентам не разрешалось использовать спиронолактон.
15.1. изучение COU-AA-301
Пациенты с метастатическим декомпенсированным резистентным раком предстательной железы, ранее получавшие химиотерапию доцетакселом

Оценить эффективность и безопасность данного препарата в рандомизированном, плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании III фазы у пациентов с декомпенсированным резистентным раком предстательной железы, ранее получавших химиотерапию доцетакселом. В общей сложности 1195 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для приема пероральных доз 1000 мг один раз в день в сочетании с преднизоном 5 мг дважды в день (N = 797) или перорального плацебо один раз в день в сочетании с преднизоном 5 мг дважды в день (N = 398). Пациенты, рандомизированные в одну из групп, будут продолжать лечение до прогрессирования заболевания (определяемого как увеличение ПСА на 25% по сравнению с исходным/наименьшим значением, с прогрессированием визуализации, определяемым протоколом, и симптоматическим или клиническим прогрессированием), начала новой противоопухолевой терапии, непереносимой токсичности или выхода из исследования. Пациенты, ранее получавшие кетоконазол по поводу рака простаты и имевшие в анамнезе заболевания надпочечников или гипофиза, были исключены из данного исследования.

Демографические характеристики пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами. Средний возраст пациентов составил 69 лет (39-95 лет), а этническое распределение — 93,3% европеоидов, 3,6% чернокожих, 1,7% азиатов и 1,6% других. 89% пациентов имели оценку физического статуса по шкале Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) 0 или 1, а 45% — оценку по Краткой шкале боли ≥4 (наибольшая боль отмечалась в течение предыдущих 24 часов). 90% пациентов имели костные метастазы. У 70% пациентов были признаки визуализации прогрессирования заболевания, а у 30% — только прогрессирование ПСА. 70% пациентов получили один предыдущий режим цитотоксической химиотерапии, а 30% — оба режима.

Плановый промежуточный анализ по схемам после 552 смертей показал статистически значимое улучшение общей выживаемости (ОВ) пациентов в группе препарата по сравнению с группой плацебо (Таблица 7 и Рисунок 1). Анализ выживаемости был обновлен после того, как было отмечено 775 смертей (97% от запланированных смертей в окончательном анализе). Полученные результаты соответствовали результатам среднесрочного анализа (Таблица 7).

Таблица 7: Общая выживаемость пациентов (получающих лечение ГнРГа или ранее лечившихся орхиэктомией), получавших данный препарат или плацебо в сравнении с преднизоном или преднизолоном (набор анализов по принципу «намерение к лечению»)

Анализ данных о выживаемости
Этот продукт + преднизон

(N=797)
Плацебо + преднизон (N=398)

Смерти
333 (42%)
219 (55%)

Медиана общей выживаемости (месяцы)

(95% доверительный интервал)
14.8 (14.1, 15.4)
10.9 (10.2, 12.0)

P-valuea
< 0.0001

Коэффициент риска (95% доверительный интервал)
0.646 (0.543, 0.768)

Обновленный анализ данных о выживаемости

Смертельные события
501 (63%)
274 (69%)

Медиана общей выживаемости (месяцев) (95% доверительный интервал)
15.8 (14.8, 17.0)
11.2 (10.4, 13.1)

Коэффициент риска (95% доверительный интервал)
0.740 (0.638, 0.859)

a Значения P основаны на лог-ранг суммарных тестах и стратифицированы в соответствии с оценками статуса ECOG (0 или 1).

b Коэффициенты риска основаны на модели пропорционального соотношения рисков после стратификации. Коэффициент риска <1 указывает на превосходство данного продукта.

Выживаемость была выше у пациентов, получавших лечение бенадрилом, чем в группе плацебо во всех временных точках оценки в течение нескольких месяцев после начала лечения (Рисунок 1).

Рисунок 1: Кривые выживаемости по Каплану-Майеру для пациентов, получавших данный препарат или плацебо, в сравнении с преднизоном или преднизолоном (при лечении ГнРГа или предшествующей орхиэктомии в сочетании) (набор анализов «намерение к лечению»)

-этот продукт

Плацебо

данный продукт

Время до смерти, месяцы

Выживаемость (%)

797 736 657 520 282 68 2 0

398 355 306 210 105 30 3 0

……. плацебо

15.2. изучение COU-AA-302
Пациенты с метастатическим десморезистентным раком предстательной железы без химиотерапии

Субъекты, включенные в данное исследование, не получали предшествующей химиотерапии, субъекты были бессимптомными или с легкой симптоматикой, и у них еще не было клинических показаний к химиотерапии. Согласно Краткому опроснику боли (BPI-SF), оценка 0-1 балла за наиболее сильную боль за последние 24 часа считалась бессимптомной, а оценка 2-3 балла — слабосимптомной. Субъекты со средней или умеренной болью, использующие опиоиды для лечения раковой боли или имеющие висцеральные метастазы, были исключены из исследования.

В общей сложности 1088 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема перорального Бенадрила 1000 мг один раз в день (n=546) или перорального плацебо один раз в день (n=542), и обе группы сочетались с преднизоном 5 мг два раза в день. Пациенты прекращают лечение при развитии визуализационного или клинического (цитотоксическая химиотерапия, радиотерапия или хирургическое лечение, лечение опиоидами или оценка статуса ECOG 3 и более баллов) прогрессирования заболевания, непереносимой токсичности или выхода из исследования.

Средний возраст испытуемых, получавших данный препарат в комбинации с преднизоном или преднизолоном, составил 71 год, а средний возраст испытуемых, получавших плацебо в комбинации с преднизоном или преднизолоном, составил 70 лет. По этнической принадлежности 520 (95,4%) испытуемых в этой группе были белокожими, 15 (2,8%) — чернокожими, 4 (0,7%) — азиатами и 6 (1,1%) — другими. В обеих группах лечения 76% пациентов имели оценку физического статуса по шкале ECOG 0 баллов, а 24% — 1 балл. 50% пациентов имели только костные метастазы, 31% — костные метастазы и метастазы в мягкие ткани или лимфатические узлы, а 19% — только метастазы в мягкие ткани или лимфатические узлы. Дополнительными основными конечными точками эффективности были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования по визуализации (rPFS). Кроме того, для оценки эффективности использовались следующие показатели: время купирования раковой боли опиоидами, время до начала цитотоксической химиотерапии, время до ухудшения оценки физического статуса по шкале ECOG (≥1 балла по сравнению с исходным уровнем) и время до прогрессирования ПСА (по критериям Рабочей группы по раку предстательной железы 2 [PCWG2]).

Визуализированная безпрогрессивная выживаемость оценивалась с помощью серийных визуализационных исследований, таких как определение PCWG2 для костных поражений и модифицированные критерии оценки эффективности для солидных опухолей (RECIST 1.1) для поражений мягких тканей. rPFS анализировалась с помощью визуализационных оценок прогрессирования, рассмотренных центральной лабораторией.

По результатам запланированного анализа rPFS, в общей сложности у 401 испытуемого были выявлены визуальные признаки прогрессирования или произошел летальный исход, 150 (28%) в группе лечения бензедрином и 251 (46%) в группе лечения плацебо. Между двумя группами лечения наблюдалась значительная разница в показателях rPFS (см. таблицу 8 и рисунок 2).

Таблица 8: Исследование COU-AA-302: выживаемость без прогрессирования у пациентов, получавших данный препарат или плацебо в сочетании с преднизоном или преднизолоном плюс ГнРГа или предшествующей орхиэктомией

Этот продукт + преднизон

(N=546)
Плацебо + преднизон

(N=542)

Выживаемость без прогрессирования (rPFS)

Прогрессирование или смерть
150 (28%)
251 (46%)

Медиана РППС (месяцев)
Не достигнуто
8.3

(95% CI)
(11.66; NE)
(8.12; 8.54)

Р-значение*
<0.0001

Отношение рисков** (95% ДИ)
0.425 (0.347; 0.522)

NE = не оценивается

*p-значения по результатам стратифицированного лог-рангового теста для исходного балла физического статуса ECOG (0 или 1)

**Коэффициент риска <1 дает преимущество данному продукту

Рисунок 2: Кривая Каплана-Майера для выживаемости без прогрессирования для пациентов, получавших данный препарат или плацебо в сочетании с преднизоном или преднизолоном плюс ГнРГа или предшествующей орхиэктомией.

Сбор данных испытуемых продолжался до проведения второго промежуточного анализа (IA) OS. Результаты визуализации для rPFS, оцененные исследователем в качестве последующего анализа чувствительности, представлены в таблице 9 и на рисунке 3.

Прогрессирование заболевания или смерть наступили у 607 человек: 271 (50%) и 336 (62%) в группах бензедрина и плацебо, соответственно. Риск прогрессирования имаго или смерти был снижен на 47% в группе, получавшей лечение бенадрилом, по сравнению с группой плацебо (HR=0,530; 95% ДИ: [0,451; 0,623], p<0,0001). Медиана rPFS составила 16,5 месяца и 8,3 месяца в группах препарата и плацебо, соответственно.

Таблица 9: Исследование COU-AA-302: выживаемость без прогрессирования у пациентов, получавших данный препарат или плацебо в сочетании с преднизоном или преднизолоном плюс ГнРГа или предшествующей орхиэктомией (на момент проведения второго анализа середины ОС — обзор исследователя)

Этот продукт + преднизон

(N=546)
Плацебо + преднизон

(N=542)

Выживаемость без прогрессирования (rPFS)

Прогрессирование или смерть
271 (50%)
336 (62%)

Медиана РППС (месяцев)
16.5
8.3

(95% CI)
(13.80; 16.79)
(8.05; 9.43)

Р-значение*
<0.0001

Отношение рисков** (95% ДИ)
0.530 (0.451; 0.623)

*p-значения по результатам стратифицированного лог-рангового теста для исходной оценки фитнес-статуса по ECOG (0 или 1)

**Коэффициент риска <1, тогда этот продукт более выгоден

Рисунок 3: Кривые Каплана-Майера для выживаемости без прогрессирования для пациентов, получавших данный препарат или плацебо в сочетании с преднизоном или преднизолоном плюс ГнРГа или предшествующей орхиэктомией (при втором анализе в середине ОС — обзор исследователя).

Плацебо

данный продукт

Время до смерти, месяцы

данный продукт

Плацебо

Запланированный анализ середины ОС был проведен после того, как было отмечено 333 случая смерти. На основании наблюдаемой клинической пользы это исследование не было ослеплено, и испытуемым из группы плацебо было предложено медикаментозное лечение этим препаратом. По сравнению с группой плацебо, испытуемые в группе препарата имели более длительную общую выживаемость и на 25% более низкий риск смерти (HR=0,752; 95% ДИ: [0,606; 0,934], p=0,0097), однако результаты OS были незрелыми, а результаты промежуточного анализа не соответствовали статистически значимой границе для запланированного прекращения исследования (см. таблицу 10). Поэтому за пациентами продолжали следить на предмет выживаемости после этого ИА.

Запланированный окончательный анализ OS был проведен после того, как наблюдалась 741 смерть (медиана наблюдения составила 49 месяцев). Шестьдесят пять процентов (354 из 546) и 71% (387 из 542) испытуемых в группах, получавших бенадрил и плацебо, соответственно, умерли. Риск смерти снизился на 19,4% в группе, получавшей лечение бенадрилом (HR=0,806; 95% ДИ: [0,697; 0,931], p=0,0033), а польза для OS была статистически значимой: медиана OS увеличилась на 4,4 месяца (34,7 месяца в группе бенадрила и 30,3 месяца в группе плацебо; см. таблицу 10 и рисунок 4). Хотя 44% испытуемых в группе плацебо получили последующее лечение этим продуктом, все равно наблюдалось значительное преимущество в клинической пользе в группе продукта.

Таблица 10: Исследование COU-AA-302: общая выживаемость у пациентов, получавших данный препарат или плацебо в сочетании с преднизоном или преднизолоном плюс ГнРГа или предшествующей орхиэктомией

Бенадрил + преднизон

(N=546)
Плацебо + преднизон

(N=542)

Анализ выживаемости в середине жизни

Смертность (%)
147 (27%)
186 (34%)

Медиана выживаемости (месяцы)
Не достигнуто
27.2

(95% CI)
(NE; NE)
(25.95; NE)

Р-значение*
0.0097

Отношение рисков** (95% ДИ)
0.752 (0.606; 0.934)

Окончательный анализ выживаемости

Смертность (%)
354 (65%)
387 (71%)

Медиана выживаемости (месяцы)
34.7
30.3

(95% CI)
(32.7; 36.8)
(28.7; 33.3)

Р-значение*
0.0033

Отношение рисков** (95% ДИ)
0.806 (0.697; 0.931)

NE = не оценивается

*p-значение по результатам стратифицированного лог-рангового теста для исходной оценки фитнес-статуса по ECOG (0 или 1)

** Коэффициент риска <1 для превосходства данного продукта

Рисунок 4: Кривые Каплана-Майера для выживаемости пациентов, получавших данный препарат или плацебо в сочетании с преднизоном или преднизолоном плюс ГнРГа или предшествующей орхиэктомией (окончательный анализ).

данный продукт

Плацебо

данный продукт

Плацебо

Время до смерти, месяцы

Помимо улучшения общей выживаемости и rPFS, этот препарат также продемонстрировал клинические преимущества по сравнению с плацебо во всех следующих вторичных конечных точках.

Время до прогрессирования ПСА по критериям PCWG2: Медиана времени до прогрессирования ПСА составила 11,1 месяца и 5,6 месяца для пациентов в группах лечения бенадрилом и плацебо, соответственно (HR=0,488; 95% ДИ: [0,420; 0,568], p<0,0001). Время до прогрессирования ПСА было примерно в два раза больше в группе, получавшей лечение бенадрилом, чем в группе плацебо (HR=0,488). В группе, получавшей лечение бенадрилом, большее число испытуемых, чем в группе плацебо, продемонстрировали доказанную ремиссию ПСА (62% против 24%; p<0.0001). Среди субъектов с измеримыми поражениями мягких тканей значительно большее число субъектов с полной или частичной ремиссией наблюдалось в группе, получавшей лечение бенадрилом.

Время до употребления опиоидов: На момент окончательного анализа медиана времени до употребления опиоидов составила 33,4 и 23,4 месяца для пациентов в группах лечения бензедрином и плацебо, соответственно (HR=0,721; 95% ДИ: [0,614; 0,846], p<0,0001).

Время до начала цитотоксической химиотерапии: Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составила 25,2 и 16,8 месяцев для пациентов в группах бензедрина и плацебо, соответственно (HR=0,580; 95% ДИ: [0,487; 0,691], p<0,0001).

Время до ухудшения физического статуса по шкале ECOG ≥1: Время до ухудшения физического статуса по шкале ECOG ≥1 составило 12,3 месяца и 10,9 месяца для пациентов в группах лечения бенадрилом и плацебо, соответственно (HR=0,821; 95% ДИ: [0,714; 0,943], p=0,0053).

Следующие конечные точки исследования отражают статистически значимую пользу от этого лечения.

Частота объективной ремиссии: Частота объективной ремиссии определялась как доля субъектов с измеримыми поражениями, достигших полной или частичной ремиссии в соответствии с критериями RECIST (исходный размер лимфатического узла должен был составлять ≥2 см, чтобы считаться целевым поражением). Доля субъектов с измеримыми поражениями на исходном уровне, достигших объективной ремиссии, составила 36% и 16% в группах лечения и плацебо, соответственно (p<0.0001).

Боль: Средний риск прогрессирования интенсивности боли значительно снизился на 18% в группе, получавшей лечение бенадрилом, по сравнению с группой плацебо (p=0,0490). Медиана времени до прогрессирования интенсивности боли составила 26,7 месяца и 18,4 месяца в группе лечения бензедрином и группе плацебо, соответственно.

Время до прогрессирования функциональной оценки терапии рака предстательной железы (FACT-P) (общий балл): риск прогрессирования FACT-P (общий балл) был на 22% ниже в группе, получавшей лечение бенадрилом, по сравнению с группой плацебо (p=0,0028). Медиана времени до ухудшения показателей FACT-P (общий балл) составила 12,7 месяца и 8,3 месяца в группах, получавших препарат и плацебо, соответственно.
15.3. Исследование 212082PCR 3011 (лечение пациентов с мХСПК высокого риска)
В исследовании 212082PCR 3011 в соотношении 1:1 были рандомизированы 1199 пациентов с высоким риском развития мГПЗК, которые получали либо препарат 1000 мг один раз в день в комбинации с преднизоном (5 мг один раз в день) (N=597), либо плацебо один раз в день (N=602). В исследование были включены пациенты с недавно диагностированным мГСПК, включая тех, кто не получал лечения до рандомизации или получал АДТ (орхиэктомия или ГнРГа с антиандрогенами или без них) в течение не более 3 месяцев. Пациентам разрешалось получить 1 курс паллиативной лучевой терапии или паллиативной хирургии (для купирования симптомов, вызванных метастатическим заболеванием) в течение 1 месяца до зачисления. Заболевание высокого риска определялось как наличие, по крайней мере, двух из трех факторов риска на исходном уровне: оценка по Глисону ≥8, наличие трех или более поражений при сканировании костей и наличие измеримых висцеральных метастазов. Пациенты с выраженной сердечной, надпочечниковой или печеночной дисфункцией были исключены. Пациенты продолжают получать лечение до визуализации или клинического прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности, выхода из исследования или смерти. Клиническое прогрессирование определялось как необходимость проведения цитотоксической химиотерапии, радиотерапии или хирургического вмешательства по поводу рака, боль, требующая длительного применения опиоидов, или ухудшение физического статуса по шкале ECOG до 3 баллов и более.

Демографические характеристики пациентов были сбалансированы между группами. Средний возраст составил 67 лет. Этническое распределение пациентов в группе лечения составило 69% европеоидов, 2,5% чернокожих, 21% азиатов и 8,1% представителей других национальностей. 76% пациентов имели оценку физического статуса по шкале ECOG 0, 42% — 1 и 3,5% — 2. На основании определения по Краткому опроснику боли (наиболее сильная боль за последние 24 часа), 50% пациентов имели исходную оценку боли от 0 до 1 (бессимптомная), 23% — от 2 до 3 (слабосимптомная) и 28% — ≥4 баллов. 93,4% пациентов ранее получали лечение рака простаты, включая хирургическое вмешательство (3,8%), радиотерапию (3,8%) и эндокринную терапию (93,2%). . Эндокринная терапия включала ГнРГа или антагонисты (75,0%), орхиэктомию (12,0%), антиандрогенную терапию (62,1%), эстрогены и глюкокортикоиды (1,4%).

Первичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость. После 406 смертей был проведен промежуточный анализ в соответствии с протоколом, который показал, что пациенты в группе лечения бенадрилом в сочетании с преднизоном продемонстрировали улучшенную и статистически значимую OS по сравнению с группой плацебо (Таблица 11 и Рисунок 5). Двадцать один процент пациентов в группе лечения бензедрином в сочетании с преднизоном и 41% пациентов в группе плацебо получали последующее лечение, которое может продлить OS при метастатической КРРС, включая цитотоксическую химиотерапию, абиратерона ацетат, энзалутамид и системную радиотерапию.

Таблица 11: Общая выживаемость пациентов в группе лечения бензедрином в сочетании с преднизоном и группе лечения плацебо в исследовании 212082PCR 3011 (набор анализов «намерение к лечению»)

Общая выживаемость
Бензедрин в сочетании с преднизоном
(N=597)
Плацебо

(N=602)

Смерть
169 (28.3%)
237 (39.4%)

Медиана выживаемости (месяцы)

(95% CI)
NE
34,7 (33,1, НЕ)

p-value1
<0.0001

Отношение рисков2 (95% ДИ)
0.621 (0.509; 0.756)

NE = не поддается оценке.

1 p-значения основаны на лог-ранговом тесте и стратифицированы в зависимости от оценки физического статуса по шкале ECOG (0/1 или 2) и висцеральных метастазов (отсутствуют или присутствуют).

2 Коэффициенты риска основаны на модели стратифицированного пропорционального риска. Соотношение рисков <1 указывает на превосходство препарата в комбинации с преднизоном.

Рисунок 5: График Каплана-Мейера общей выживаемости для исследования 212082PCR 3011; популяция намерения к лечению

На момент проведения запланированного первичного анализа rPFS произошло в общей сложности 593 события; 239 (40,0%) пациентов в группе лечения бензедрином в сочетании с преднизоном и 354 (58,8%) пациента в группе плацебо имели прогрессирование заболевания или умерли. Между двумя группами лечения наблюдалась значительная разница в показателе rPFS (см. таблицу 12 и рисунок 6).

Таблица 12: Визуализация выживаемости без прогрессирования у пациентов в группе лечения бензедрином в сочетании с преднизоном и группе лечения плацебо в исследовании 212082PCR 3011 (набор анализов по принципу «намерение к лечению»)

Изображение выживаемости без прогрессирования
Бензедрин в сочетании с преднизоном

(N=597)
Плацебо

(N=602)

Прогрессирование заболевания или смерть
239 (40.0%)
354 (58.8%)

Медиана РППС (месяцев)

(95% CI)
33.0

29.57, NE)
14.8

(14.69, 18.27)

p-value1
<0.0001

Отношение рисков2 (95% ДИ)
0.466 (0.394; 0.550)

NE = не поддается оценке.

1 P-значение на основе лог-рангового теста и стратификации в зависимости от оценки статуса годности по ECOG (0/1 или 2).

2 Коэффициенты риска основаны на модели пропорционального риска после стратификации. Отношение рисков <1 указывает на превосходство лечения препаратом плюс преднизон в сочетании с АДТ.

Рисунок 6: График Каплана-Мейера визуализации выживаемости без прогрессирования для исследования 212082PCR 3011; популяция намерения к лечению

В дополнение к наблюдаемым преимуществам в общей выживаемости и rPFS, преимущества данного препарата в комбинации с преднизоном по сравнению с плацебо наблюдались во всех предварительно определенных вторичных конечных точках следующим образом.

Время до событий, связанных со скелетом: 30% снижение риска событий, связанных со скелетом (HR = 0,703; 95% ДИ: [0,539, 0,916], p<0,0086). Медиана времени до SRE еще не была достигнута как в настоящей группе комбинированного лечения преднизоном, так и в группе плацебо.

Время до прогрессирования ПСА (согласно критериям PCWG2): медиана времени до прогрессирования ПСА составила 33,2 месяца в группе лечения бензедрином в сочетании с преднизоном и 7,4 месяца в группе плацебо (HR=0,299; 95% ДИ: [0,255, 0,352], p<0,0001).

Время наблюдения: На момент проведения анализа в середине периода медиана времени наблюдения не была достигнута в группе лечения бензедрином в сочетании с преднизоном и 21,6 месяца в группе плацебо (HR=0,415; 95% ДИ: [0,346, 0,497], p<0,0001).

Время до начала химиотерапии: Медиана времени до начала химиотерапии не была достигнута в группе лечения бензедрином в сочетании с преднизоном и составила 38,9 месяцев в группе плацебо (HR=0,443; 95% ДИ: [0,349, 0,561], p<0,0001).

Время до прогрессирования боли: медиана времени до прогрессирования боли не была достигнута в группе, получавшей данный препарат в сочетании с преднизоном, и 16,6 месяцев в группе плацебо (HR=0,695; 95% ДИ: [0,583, 0,829], p<0,0001).

Большинство исследовательских конечных точек показали, что лечение препаратом плюс преднизон превосходило лечение плацебо.
15.4. Данные клинических испытаний на китайских пациентах (исследование ABI-PRO-3002)
Пациенты с метастатическим дебулькинг-резистентным раком предстательной железы без химиотерапии

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы данного препарата в комбинации с преднизоном/преднизолоном (далее совместно именуемым преднизоном) у пациентов с бессимптомным или слабосимптомным метастатическим десмоидорезистентным раком предстательной железы в 42 центрах исследования в Азии (Китай, Малайзия и Таиланд) и Европе (Россия), испытуемые были стратифицированы в соответствии с регионом (Азия или Европа) и баллом по шкале ECOG ( 0 или 1) были стратифицированы и рандомизированы (1:1) для получения либо данного препарата в комбинации с преднизоном, либо плацебо в комбинации с преднизоном. Подходящие испытуемые получали 1000 мг этого препарата (в виде 4 таблеток по 250 мг) или 4 таблетки плацебо (1 раз в день) в сочетании с преднизоном 5 мг (2 раза в день) натощак.

Всего в исследование было включено 313 человек (157 человек: данный препарат в комбинации с преднизоном, 156 человек: плацебо в комбинации с преднизоном), из них 238 китайских пациентов. Субъекты получали лечение до прогрессирования заболевания. Прогрессирование заболевания, определенное в исследовании, включало: исследователь определял, что у субъекта произошло прогрессирование ПСА (увеличение ПСА на ≥25% от надира, абсолютное увеличение ≥2 нг/мл и подтвержденное через ≥3 недели), прогрессирование визуализации (прогрессирование, о котором свидетельствует подтвержденное сканирование костей или прогрессирование заболевания мягких тканей, определенное по модифицированным критериям RECIST 1.1) или клиническое прогрессирование (прогрессирование по значению оценки BPI-SF ≥4 и подтвержденное прогрессирование боли с нежелательными явлениями со стороны скелета, увеличение дозы преднизона или переход на более мощный глюкокортикоид, или начало новой системной противоопухолевой терапии). Субъекты также могут прекратить лечение из-за неприемлемой токсичности или по личному выбору.

Оценка эффективности включает прогрессирование заболевания, определяемое по концентрации ПСА в сыворотке крови, и оценку выживаемости. Также были проведены следующие оценки: общая выживаемость; показатели объективной ремиссии; документальное подтверждение комбинированных или последующих препаратов; время до начала цитотоксической химиотерапии метастатического рака простаты; время до прогрессирования боли по результатам анкетирования пациентов и время до прогрессирования анальгетиков по баллам использования анальгетиков; время до клинического ухудшения физического статуса по ECOG, определенного по результатам анализа истории болезни и физического обследования.

Демографические характеристики пациентов и исходные характеристики заболевания были в целом сбалансированы между двумя группами. Средний возраст пациентов составил 71 год (48-90 лет). К моменту проведения промежуточного анализа, предусмотренного протоколом, результаты эффективности показали снижение риска прогрессирования ПСА на 58% у пациентов, получавших данный препарат в комбинации с преднизоном, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в комбинации с преднизоном (HR=0,418, p<0,0001); результаты по китайским пациентам соответствовали общим результатам, с 58% снижением риска прогрессирования ПСА у пациентов, получавших данный препарат, по сравнению с группой лечения плацебо в комбинации с преднизоном. риск прогрессирования ПСА был на 44% ниже по сравнению с группой, получавшей плацебо в сочетании с преднизоном (HR=0,563, p=0,0173).

Таблица 13: Время до прогрессирования ПСА в исследовании ABI-PRO-3002, стратифицированный анализ (набор анализов «намерение к лечению»)

—————— Китай —————-
—————- В целом —————

AA
Плацебо
AA
Плацебо

Описание а
(N=119)
(N=119)
(N=157)
(N=156)

Субъекты рандомизированы
119
119
157
156

Событие
30 (25.2)
43 (36.1)
34 (21.7)
60 (38.5)

Усеченный
89 (74.8)
76 (63.9)
123 (78.3)
96 (61.5)

p-valueb

0.0173

<0.0001

Отношение рисков (95% ДИ)c

0.563 (0.349; 0.909)

0.418 (0.271; 0.646)

a Оценка на основе кривых Каплана-Мейера

b p-значения стратифицированы в зависимости от региона (Азия или Европа) и оценки по шкале ECOG

c Коэффициенты риска основаны на стратифицированной модели пропорционального соотношения рисков. Соотношение рисков <1 указывает на благоприятный исход для данного продукта.

Рисунок 7: Кривые Каплана-Майера для времени до прогрессирования ПСА в исследовании ABI-PRO-3002: в целом (набор анализов «намерение к лечению»)

данный продукт

Плацебо

Эта группа продуктов

—- Группа плацебо

○○○○ Эта группа товаров подвергнута цензуре

☆☆☆☆ Группа плацебо цензурирована

Время рандомизации (месяцы)

Страна = в целом

Рисунок 8: Кривая Каплана-Майера для времени до прогрессирования ПСА в исследовании ABI-PRO-3002: Китай (набор анализов «намерение к лечению»)

Эта группа продуктов

—- Группа плацебо

○○○○ Цензура для этой группы

☆☆☆☆ Группа плацебо цензурирована

Этот продукт плацебо

Время до рандомизации (месяцы)

Страна = в целом

Уровень ремиссии ПСА был значительно выше (p<0.0001) у пациентов, получавших Бенадрил в сочетании с преднизоном (67%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в сочетании с преднизоном (31%). Результаты, полученные у китайских пациентов, соответствовали результатам в общей популяции: частота ремиссии ПСА составила 67% и 37% в группах бензедрина в сочетании с преднизоном и плацебо в сочетании с преднизоном, соответственно (p<0.0001). Объективные показатели ремиссии (полная и частичная ремиссия, CR+PR) показали значительно более высокую частоту ремиссии у пациентов, получавших данный препарат в сочетании с преднизоном (23%), чем у пациентов, получавших плацебо в сочетании с преднизоном (5%), причем первый показатель был примерно в 4,8 раза выше второго (p=0,0369). Все ремиссии были частичными. Результаты, полученные у китайских пациентов, соответствовали результатам в общей популяции: частота объективной ремиссии составила 32% и 0% в группах лечения бензедрином в сочетании с преднизоном и плацебо в сочетании с преднизоном соответственно (p=0,0052).

Результаты по безопасности показали, что наиболее часто регистрируемыми нежелательными явлениями (о которых сообщили ≥10% испытуемых в группах препарата или плацебо) были боль в костях, артралгия, боль в спине, боль в конечностях и гипертония. О нежелательных явлениях 3 или 4 класса сообщили 17% испытуемых в группе препарата и 21% в группе плацебо; о серьезных нежелательных явлениях сообщили 4% и 7% испытуемых в этих двух группах, соответственно; о нежелательных явлениях, приведших к смерти, сообщили 3% и 4% испытуемых, соответственно; о нежелательных явлениях, приведших к прекращению приема препарата, сообщили 3% и 5% испытуемых, соответственно.

Результаты исследования ABI-PRO-3002 подтверждают благоприятное соотношение клинической пользы и риска при лечении абиратерона ацетатом в комбинации с преднизоном у пациентов с МРПК, не получавших химиотерапию. Профиль безопасности группы абиратерона ацетата в этом исследовании в целом соответствовал глобальному поворотному исследованию III фазы COU-AA-302. Никаких новых сигналов безопасности не наблюдалось.
15.5. Данные клинических испытаний на китайских пациентах (исследование ABI-PRO-3001)
Пациенты с метастатическим декомпенсированным резистентным раком предстательной железы, ранее получавшие химиотерапию доцетакселом

Еще одно рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы данного препарата в комбинации с преднизоном у пациентов с метастатическим деструктивно-резистентным раком предстательной железы, не прошедших химиотерапию доцетакселом у китайских пациентов. Все подходящие испытуемые будут рандомизированы в соотношении 2:1 в день 1 цикла 1 для получения либо 1000 мг абиратерона ацетата (назначается в виде 4 таблеток по 250 мг один раз в день), либо плацебо (4 таблетки один раз в день) в сочетании с лечением преднизоном (5 мг два раза в день). Пересечение между двумя группами лечения не допускалось. Каждый цикл лечения длился 28 дней.

Всего в исследование было набрано и рандомизировано 214 человек. 143 человека в группе абиратерона ацетата и 71 человек в группе плацебо были включены в наборы ITT и анализ безопасности. Субъекты получали лечение до прогрессирования заболевания. Прогрессирование заболевания определялось как прогрессирование ПСА (критерии Рабочей группы по специфическому антигену простаты [PSAWG]) и прогрессирование визуализации (прогрессирование сканирования костей или прогрессирование заболевания мягких тканей, определенное по модифицированному RECIST 1.1), с или без клинического прогрессирования (прогрессирование боли [оценивается по BPI-SF], нежелательные явления, связанные со скелетом, увеличение дозы преднизона или переход на более мощный глюкокортикоид). или использование дополнительных опиоидных анальгетиков для лечения признаков и симптомов, связанных с раком предстательной железы); или клиническое прогрессирование с прогрессированием ПСА или обоих показателей и прогрессированием визуализации.

Эффективность оценивалась путем измерения уровня ПСА в течение периода исследования. Первичной конечной точкой эффективности была TTPP, определяемая как промежуток времени от рандомизации до прогрессирования ПСА (согласно критериям PSAWG). Вторичные конечные точки эффективности включали: общую выживаемость, частоту ремиссии ПСА, частоту объективной ремиссии, общий балл качества жизни и баллы по каждой подшкале FACT-P, время до прогрессирования боли, долю испытуемых, у которых наблюдалось облегчение боли с помощью оценки наихудшей интенсивности боли по BPI-SF и оценки использования обезболивающих препаратов, а также утомляемость, оцененную по BFI.

Средний возраст испытуемых составил 68 лет. У большинства испытуемых исходное прогрессирование заболевания было связано только с прогрессированием ПСА. Костные метастазы наблюдались у 95,1% и 94,4% пациентов в группах абиратерона ацетата и плацебо, соответственно; доля пациентов с болевыми симптомами на исходном уровне составила 72,7% и 66,2%, соответственно. Все испытуемые подверглись фармакологической или хирургической деструкции (61,7% подверглись орхиэктомии и 54,7% — лечению ГнРГа). Все испытуемые прошли курс химиотерапии. В течение двойного слепого периода средняя продолжительность лечения составила 32,3 недели в группе абиратерона ацетата и 16,9 недель в группе плацебо. Медиана продолжительности дозирования составила 9 циклов в группе абиратерона ацетата по сравнению с 5 циклами в группе плацебо. Медиана продолжительности лечения у субъектов, получавших открытый прием абиратерона ацетата в течение периода наблюдения, составила 16,0 недель, а медиана продолжительности приема составила 4 цикла (16 недель).

Результаты эффективности показали снижение риска прогрессирования ПСА на 49% в группе абиратерона ацетата по сравнению с группой плацебо (HR=0,506; p=0,0001). Все анализы подгрупп, за исключением субъектов с исходным баллом физического статуса ECOG 2 (из-за малого размера выборки), показали, что абиратерона ацетат значительно улучшил ПТПР субъектов.

Таблица 14: Время до прогрессирования ПСА, определенное на основании критериев PSAWG

(Исследование ABI-PRO-3001: набор анализов ITT)

AA
(N=143)
Плацебо
(N=71)

Рандомизированные субъекты
143
71

Прогрессирование ПСА
109 (76.2%)
52 (73.2%)

Удаление
34(23.8%)
19(26.8%)

Время до прогрессирования ПСА (дни)a

25-й процентиль (95% ДИ)
85.00(83.00, 112.00)
29.00 (29.00, 30.00)

Медианное значение (95% ДИ)
169.00(141.00, 197.00)
84.00 (31.00, 113.00)

75-й процентиль (95% ДИ)
281.00(252.00, 337.00)
141.00(113.00, 366.00)

Диапазон
(1.0+, 533.0+)
(22.0+, 533.0+)

3-месячная частота без событий (95% ДИ)
0.699 (0.614, 0.769)
0.454 (0.329, 0.572)

6-месячная частота без событий (95% ДИ)
0.446 (0.360, 0.528)
0.169 (0.082, 0.283)

12-месячная частота без событий (95% ДИ)
0.153 (0.092, 0.230)
0.145 (0.064, 0.257)

p-value b
0.0001

Отношение рисков (95% ДИ)c
0.506 (0.356, 0.719)

Примечание: + = цензурированные наблюдения, NE = не поддается оценке.

a Время до прогрессирования ПСА рассчитывалось по количеству дней между датой рандомизации и датой прогрессирования ПСА в соответствии с критериями PSAWG. Субъекты, у которых к моменту анализа не произошло прогрессирования ПСА, были отсеяны при окончательной оценке ПСА за период исследования. Субъекты, у которых не было оценки внутри исследования, и субъекты, у которых не было оценки исходного уровня до момента прогрессирования ПСА, были подвергнуты цензуре при рандомизации.

b p-значения были получены с помощью лог-рангового теста.

c Коэффициенты риска были получены с помощью моделей пропорционального риска. Соотношение рисков <1 свидетельствует в пользу АА.

Рисунок 9: График Каплана-Майера времени от рандомизации до прогрессирования ПСА по критериям PSAWG

(Исследование ABI-PRO- 3001: набор анализов ITT)

Плацебо

данный продукт

Время до рандомизации (месяцы)

Этот продукт

Плацебо

У китайских пациентов с мКРРС, которые не прошли предыдущую химиотерапию на основе доцетаксела, лечение абиратерона ацетатом в сочетании с преднизоном значительно улучшило ТТФП и позволило достичь высокой частоты ремиссии ПСА. Также наблюдалась клинически благоприятная тенденция в отношении OS (HR=0,604 [0,356, 1,026]), при этом HR был аналогичен HR в исследовании COU-AA-301 (HR=0,646 [0,543, 0,768]). Частота подтвержденной ремиссии ПСА была значительно выше у пациентов в группе абиратерона ацетата (49,7%), чем у пациентов в группе плацебо (14,1%; относительный риск=3,525; p<0,0001). У большей доли испытуемых в группе плацебо (50,7%) наблюдалось прогрессирование боли по сравнению с группой абиратерона ацетата (37,1%). Абиратерона ацетат значительно снизил риск прогрессирования боли на 50% по сравнению с плацебо (HR=0,496; p=0,0014). У пациентов с оценкой боли в 4 балла или выше, частота улучшения боли была выше в группе абиратерона ацетата, с разницей в 23% между двумя группами.

В течение двойного слепого периода лечения 32,2% испытуемых в группе абиратерона ацетата сообщили о нежелательных явлениях 3-4 класса по сравнению с 28,2% в группе плацебо; 14,0% и 19,7% испытуемых в обеих группах сообщили о серьезных нежелательных явлениях во время лечения; 7,0% и 9,9% испытуемых сообщили о нежелательных явлениях, приведших к прекращению лечения; 6,3% и 12,7% испытуемых сообщили о нежелательных явлениях, приведших к прекращению лечения. неблагоприятные события, приведшие к смерти.

Результаты исследования ABI-PRO-3001 подтверждают благоприятное соотношение пользы и риска от применения абиратерона ацетата в комбинации с преднизоном у пациентов с МРПК, прошедших химиотерапию. Профиль безопасности группы абиратерона ацетата в этом исследовании в целом соответствовал глобальному поворотному исследованию III фазы (COU-AA-301). Никаких новых сигналов безопасности не наблюдалось.
15.6. Клинические данные китайских испытуемых в исследовании 212082PCR 3011
В исследовании 212082PCR 3011 приняли участие 137 человек из Китая (группа лечения данным препаратом в сочетании с преднизоном: 69 человек; группа плацебо: 68 человек). На момент начала исследования демографические показатели и характеристики заболеваний китайских испытуемых и населения в целом были в целом сбалансированы между группами лечения. Медиана общей продолжительности лечения составила 28 месяцев (31 цикл) и 22 месяца (24 цикла) в комбинированной группе преднизола и группе плацебо соответственно. Важно отметить, что результаты анализа подгрупп следует рассматривать с осторожностью из-за возможности случайности, обусловленной малым размером выборки.

На момент проведения первичного анализа rPFS 18 (26,1%) человек в группе лечения бенадрилом в сочетании с преднизоном и 38 (55,9%) человек в группе плацебо сообщили о прогрессировании заболевания или смерти. В группе комбинированного преднизона по сравнению с группой плацебо на 66% снизился риск прогрессирования визуализации или смерти (HR = 0,341; 95% ДИ: 0,193, 0,605). Медиана rPFS не была достигнута в группе лечения бензедрином в сочетании с преднизоном, а медиана rPFS в группе плацебо составила 18,4 месяца.

На момент первого запланированного анализа середины OS наблюдалось 29 смертей субъектов: 14 (20,3%) в группе лечения бензедрином в сочетании с преднизоном и 15 (22,1%) в группе плацебо. отношение опасности для OS составило 0,862 (95% ДИ: 0,415, 1,788). Медиана выживаемости не была достигнута ни в одной из групп лечения.

Подгрупповой анализ вторичных конечных точек эффективности у китайских пациентов показал устойчивую тенденцию к превосходству лечения этим препаратом в комбинации с преднизоном. Лечение преднизоном отсрочило необходимость начала химиотерапии у китайских субъектов (HR = 0,433; 95% ДИ: 0,146, 1,279; медиана времени до начала химиотерапии: не достигнута ни в одной из групп лечения), отсрочило необходимость начала последующего лечения (HR = 0,349; 95% ДИ: 0,173, 0,707; медиана времени до начала последующего лечения: не достигнута ни в одной из групп лечения) и отсрочило необходимость начала последующего лечения у китайских субъектов (HR = 0,349; 95% ДИ: 0,173, 0,707; медиана времени до начала последующего лечения: не достигнута ни в одной из групп лечения). не достигнуто), замедление прогрессирования боли у китайских пациентов (HR = 0,680; 95% ДИ: 0,416, 1,111; медиана времени до прогрессирования боли: не достигнута в группе лечения препаратом в сочетании с преднизоном и 12,9 месяцев в группе плацебо) и замедление прогрессирования ПСА у китайских пациентов (HR = 0,261; 95% ДИ: 0,157, 0,433; медиана времени до (время до прогрессирования ПСА: не достигнуто в группе лечения бензедрином в сочетании с преднизоном, 9,2 месяца в группе плацебо).

Среди китайских испытуемых 94,2% и 98,5% испытуемых в группе лечения бензедрином в сочетании с преднизоном и группе плацебо, соответственно, сообщили о нежелательных явлениях, связанных с лечением. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными явлениями (о которых сообщили ≥20% испытуемых в любой группе) были гипокалиемия (37,7% и 20,6% в группах комбинированного преднизона и плацебо, соответственно), повышение АЛТ (30,4% и 26,5%), повышение АСТ (27,5% и 22,1%), гипергликемия (24,6% и 20,6%), гипертония (24,6% и 14,7%) и дизритмии. и 14,7%) и боли в спине (10,1% и 20,6%). Доля субъектов, сообщивших о нежелательных явлениях 3 или 4 класса, составила 60,9% и 50,0% в обеих группах, соответственно; доля субъектов, сообщивших о серьезных нежелательных явлениях, составила 23,2% и 32,4%, соответственно; доля субъектов, сообщивших о нежелательных явлениях, приведших к прекращению приема препарата, составила 13,0% и 16,2%, соответственно; доля субъектов, сообщивших о нежелательных явлениях, приведших к летальному исходу, составила 8,7%, соответственно (все они были оценены исследователем как не связанные с приемом препарата). (все из которых, по оценке исследователя, не были связаны с исследуемым препаратом) и 1,5%.

Профиль безопасности данного препарата в сочетании с лечением преднизоном, наблюдаемый у китайских субъектов, включенных в исследование 212082PCR 3011, в целом соответствовал общей популяции, при этом новых проблем с безопасностью выявлено не было. Исследование 212082PCR 3011 продемонстрировало благоприятное соотношение пользы и риска при использовании данного препарата в комбинации с преднизоном для лечения вновь диагностированных пациентов с высоким риском развития МЗСПК в Китае.
16. [Фармакология и токсикология].
16.1. Фармакологические эффекты
Абиратерон ацетат превращается in vivo в абиратерон, ингибитор биосинтеза андрогенов, который подавляет 17α-гидроксилазу/C17,20-лиазу (CYP17), экспрессируемую в опухолевой ткани яичек, надпочечников и простаты и необходимую для биосинтеза андрогенов.

CYP17 катализирует две последовательные реакции: 1) превращение прегненолона и прогестерона в их соответствующие 17α-гидроксипроизводные посредством 17α-гидроксилазы, и 2) последующее образование дегидроэпиандростерона и андростенедиона, соответственно, катализируемое C17,20-лиазой. Дегидроэпиандростерон и андростенедион являются андрогенами и предшественниками тестостерона. Ингибирование CYP17 абиратероном также приводит к увеличению выработки кортикостероидов солями надпочечников.

Андрогенчувствительный рак предстательной железы может реагировать на терапию, снижающую уровень андрогенов. Андроген-блокирующая терапия, такая как ГнРГа или орхиэктомия, может снизить выработку андрогенов в яичках, но не может повлиять на выработку андрогенов в надпочечниках или опухолях.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях абиратерона ацетат вызывал у пациентов снижение уровня тестостерона и других андрогенов в сыворотке крови. При клиническом применении нет необходимости отслеживать влияние данного препарата на уровень тестостерона в сыворотке крови.

Уровень ПСА в сыворотке крови может меняться, но не было доказано, что он коррелирует с клинической пользой у отдельных пациентов.
16.2. Токсикологические исследования
Токсичность при многократном дозировании: В испытаниях токсичности при многократном дозировании на крысах в возрасте 13 и 26 недель и обезьянах в возрасте 13 и 39 недель абиратерон ацетат вызывал снижение уровня циркулирующего тестостерона в количестве, эквивалентном приблизительно половине клинического воздействия на человека (AUC). В результате наблюдалось снижение веса органов и некоторая токсичность в мужской и женской репродуктивной системе, надпочечниках, печени, гипофизе (только у крыс) и мужских молочных железах. Изменения в репродуктивных органах соответствовали антиандрогенной фармакологической активности абиратерона ацетата. После 26 недель ежедневного перорального применения абиратерона ацетата в дозе ≥50 мг/кг/день (близкой к человеческой AUC) у крыс наблюдалось дозозависимое увеличение частоты возникновения катаракты. При более высоких дозах (в 2 раза превышающих AUC человека) у обезьян, получавших абиратерона ацетат перорально ежедневно в течение 39 недель, катаракты не наблюдалось.

Генотоксичность: результаты теста Эймса на абиратерон ацетат и абиратерон, цитогенетического теста лимфоцитов человека и микроядерного теста крыс были отрицательными.

Репродуктивная токсичность: Повторные токсические испытания на самцах крыс (13 и 26 недель) и обезьян (39 недель) в дозах ≥50 мг/кг/день (крысы) и ≥250 мг/кг/день (обезьяны) показали репродуктивную атрофию, азооспермию/семинопению и гиперпластические изменения с эффектами, соответствующими антиандрогенной фармакологической активности абиратерона. AUC для этих эффектов наблюдались у крыс и обезьян на уровне, близком и приблизительно в 0,6 раза превышающем клиническую экспозицию у людей, соответственно.

При анализе токсичности для фертильности и раннего эмбрионального развития крыс у самцов крыс, получавших 30 мг/кг/день и более высокие дозы в течение 4 недель, наблюдалось снижение веса органов репродуктивной системы, уменьшение количества сперматозоидов, снижение жизнеспособности сперматозоидов, изменение морфологии сперматозоидов и снижение фертильности. Спаривание самок крыс, не получавших препарат, с самцами, которым давали 30 мг/кг/день, приводило к уменьшению количества лютеиновых телец, уменьшению числа родившихся и выживших эмбрионов и увеличению частоты потерь до имплантации. Влияние абиратерона ацетата на фертильность у самцов крыс восстановилось после 16 недель отмены препарата. Введение абиратерона ацетата в дозе 30 мг/кг/день и выше самкам крыс с двух недель до спаривания до 7-го дня беременности привело к увеличению частоты нерегулярных или задержанных циклов эструса и увеличению частоты преждевременных потерь (300 мг/кг/день). У самок крыс, которым вводили абиратерона ацетат, не наблюдалось никаких различий в параметрах способности к спариванию, фертильности и их потомства. Действие абиратерона ацетата на самок крыс восстанавливалось через 4 недели после прекращения приема препарата. Доза 30 мг/кг/день для крыс примерно в 0,3 раза превышает рекомендуемую дозу для человека (1000 мг/день), исходя из пересчета на площадь поверхности тела.

При анализе токсичности для развития эмбриона/плода крысы пероральное введение абиратерона ацетата в дозах 10, 30 и 100 мг/кг/день (приблизительно в 0,03, 0,1 и 0,3 раза больше AUC человека, соответственно) на 6-17 день беременности вызвало токсичность для развития, причем смертность эмбриона/плода (увеличение числа потерь и рассасывания плода после рождения, снижение числа живых плодов) наблюдалась при дозах ≥10 мг/кг/день. Задержка эмбрионального развития (скелетное) и двустороннее расширение мочеточников, сокращение анально-генитального расстояния у плодов при дозе ≥30 мг/кг/доза, снижение веса плода при дозе 100 мг/кг/доза. Доза ≥10 мг/кг/день может вызвать материнскую токсичность.

Канцерогенность: Двухлетний пероральный тест на канцерогенность на крысах показал, что абиратерон ацетат в дозах 5, 15 и 50 мг/кг/день у крыс-самцов и 15, 50 и 150 мг/кг/день у крыс-самок вызвал аденому мезенхимальных клеток яичек и мезенхимально-клеточную карциному при всех дозах, что, как считается, связано с фармакологической активностью абиратерона. Абиратерон ацетат не был признан канцерогенным у самок мышей при воздействии в 0,8 раза превышающем человеческую дозу. В 6-месячном тесте на канцерогенность на трансгенных мышах Tg.rasH2 канцерогенность не наблюдалась.
17. [Фармакокинетика].
Фармакокинетика данного препарата и его активного метаболита абиратерона была изучена у здоровых людей и пациентов с мПКРС. In vivo препарат быстро преобразуется в абиратерон. В клинических исследованиях >99% проанализированных образцов имели концентрацию данного препарата в плазме ниже уровня обнаружения (<0,2 нг/мл).
17.1. Поглощение
Среднее время достижения пика абиратерона составило 2 часа после перорального приема данного препарата у пациентов с мКРРС. Наблюдалось устойчивое накопление абиратерона с экспозицией (устойчивая AUC) в два раза выше, чем при однократном приеме 1000 мг данного препарата.

У пациентов с мПКРС значения Cmax и AUC в стабильном состоянии (среднее ± SD) составили 226 ± 178 нг/мл и 993 ± 639 нг∙ч/мл, соответственно, при дозировке 1000 мг один раз в день. В диапазоне доз 250-1000 мг значительных отклонений от пропорциональности дозы не наблюдалось. При увеличении дозы с 1000 мг до 2000 мг значительного увеличения экспозиции не наблюдалось (средняя AUC увеличилась на 8%).

Системное воздействие абиратерона было повышенным, когда этот препарат принимался с пищей. Cmax абиратерона и AUC0-∞ увеличивались примерно в 7 раз и 5 раз, соответственно, когда препарат принимался с низкокалорийной пищей (7% жира, 300 калорий); эти значения увеличивались примерно в 17 раз и 10 раз, соответственно, когда препарат принимался с высококалорийной пищей (57% жира, 825 калорий). Учитывая разнообразие и изменчивость продуктов питания, одновременное употребление данного продукта с пищей может привести к повышенному и изменчивому воздействию. Поэтому не следует принимать пищу в течение как минимум 2 часов до и 1 часа после приема препарата. Кроме того, препарат следует принимать в виде целых таблеток, запивая водой (см. [Дозировка]).
17.2. Распределение и связывание белков
Абиратерон высоко связан с белками плазмы крови человека, альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином (>99%). Устойчивый кажущийся объем распределения (среднее ± SD) составил 19,669 ± 13,358 л. Исследования in vitro показали, что ни данный препарат, ни абиратерон не являются субстратами для P-гликопротеина в клинически значимом диапазоне концентраций и что данный препарат является ингибитором P-гликопротеина.
17.3. Метаболизм
После перорального приема капсул 14C-абиратерона ацетата абиратерон ацетат гидролизуется до абиратерона (активного метаболита). Этот процесс, вероятно, преобразуется под действием эстераз (эстеразы не идентифицированы) и не опосредуется CYP. Два основных циркулирующих метаболита абиратерона в плазме крови человека — это абиратерона сульфат (неактивный) и абиратерона N-оксид (неактивный), каждый из которых составляет приблизительно 43% экспозиции. CYP3A4 и SULT2A1 участвуют в образовании абиратерона N-оксида, а SULT2A1 также участвует в образовании абиратерона сульфата.
17.4. Экскреция
У пациентов с мПКРС средний конечный период полураспада (среднее ± SD) абиратерона в плазме крови составил 12 ± 5 часов. После перорального приема 14C-абиратерона ацетата примерно 88% и 5% радиоактивной дозы было извлечено из фекалий и мочи, соответственно. Основными соединениями, присутствующими в фекалиях, были прототип препарата и абиратерон (55% и 22% от введенной дозы, соответственно).
17.5. Пациенты с печеночной недостаточностью
Фармакокинетика абиратерона оценивалась у субъектов с легкой (n = 8) или умеренной (n = 8) печеночной недостаточностью (класс А и В по Чайлд-Пью, соответственно) на исходном уровне и у восьми здоровых субъектов с нормальной функцией печени. Системная экспозиция абиратерона увеличилась приблизительно в 1,1 раза и 3,6 раза после однократного приема 1000 мг натощак у субъектов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью на исходном уровне, соответственно. Средний период полувыведения абиратерона был продлен до 18 и 19 часов у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, соответственно.

В другом исследовании была проанализирована фармакокинетика абиратерона у восьми человек с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) на исходном уровне и восьми здоровых людей с нормальной функцией печени. У испытуемых с тяжелой печеночной недостаточностью на исходном уровне системная экспозиция (AUC) абиратерона увеличивалась примерно в 7 раз по сравнению с испытуемыми с нормальной функцией печени. Кроме того, в ходе исследования было установлено, что средняя скорость связывания белка у субъектов с тяжелой печеночной недостаточностью на исходном уровне была ниже, чем у субъектов с нормальной печеночной функцией, что привело к 2-кратному увеличению воздействия свободной фракции препарата у субъектов с тяжелой печеночной недостаточностью. (См. [ДОЗАЖ])
17.6. Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетика абиратерона оценивалась у пациентов с болезнью почек в конечной стадии (n=8) и у лиц с нормальной функцией почек (n=8), получающих стабильный режим гемодиализа. В группе пациентов с болезнью почек в конечной стадии однократная пероральная доза 1000 мг этого продукта была назначена через 1 час после диализа натощак, а пробы для фармакокинетического анализа были взяты в течение 96 часов после дозирования. Результаты показали отсутствие увеличения системной экспозиции абиратерона после однократного приема внутрь в дозе 1000 мг у субъектов с болезнью почек в конечной стадии, получающих диализ, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек (см. [Меры предосторожности]).
18. [Хранение].
Хранить при температуре 15~30°C.
19. [Упаковка].
Круглая бутылка из полиэтилена высокой плотности, 120 таблеток/бутылка. 20.
20. [Срок действия].
24 месяца
21. 【Стандарт исполнения
JX20130141
22. [Регистрационный номер импортированного препарата
H20150264
23. [Производитель
Название компании: Patheon Inc.

Адрес производства: 2100 Syntex Court, Миссиссауга, Онтарио, L5N 7K9, Канада
23.1. Внутренняя контактная информация
Название: Xi’an Janssen Pharmaceutical Co.

Адрес: № 19, улица Цао Танг 4, научно-техническая промышленная база Цао Танг, район высоких технологий, Сиань.

Почтовый индекс: 710304

Номер телефона: 400 888 9988

Номер факса: (029) 82576616

Веб-сайт: http://www.xian-janssen.com.cn