Антибиотикотерапия играет важную роль в лечении акне, особенно умеренного и тяжелого. В последние годы развитие устойчивости бактерий и увеличение числа побочных эффектов, вызываемых лекарствами, вызвали множество проблем в лечении акне из-за неправильного выбора антибиотиков или их нерегулярного применения. С целью переоценки рационального использования антибиотиков в лечении акне в данной статье кратко рассматриваются следующие вопросы.
I. Основы выбора антибиотиков при лечении акне
Для лечения акне могут быть выбраны различные антибактериальные препараты, но при выборе препарата необходимо учитывать патогенез акне и различные патологические и физиологические состояния пациента. В целом, следующие 4 аспекта являются важной основой для выбора антибиотика
1. антибактериальный эффект — ключ к обеспечению эффективности
Лечение акне антибиотиками основывается как на их антибактериальном эффекте, так и на неспецифическом противовоспалительном действии, особенно тетрациклинов. Неспецифические противовоспалительные эффекты включают ингибирование хемотаксиса нейтрофилов, снижение секреции цитокинов, снижение активности матриксной металлопротеиназы и прямое ингибирование митоза лимфоцитов, что может эффективно уменьшить воспалительную реакцию при акне. Однако, как упоминалось выше, только живые Propionibacterium acnes (P. acnes) связаны с формированием воспалительной реакции, а живые бактерии могут усиливать воспалительный процесс, выделяя бактериальные внеклеточные ферменты, которые индуцируют выработку цитокинов. Было установлено, что если P. acne, выделенный из очага поражения, был устойчив к тетрациклиновым или макролидным антибиотикам, переход на другие методы лечения был одинаково неэффективен, что говорит о том, что эффективное ингибирование живых бактерий является необходимым условием для обеспечения эффективности антибиотикотерапии. Поэтому для контроля основного воспалительного процесса акне требуется эффективное противомикробное действие, в то время как неспецифическая противовоспалительная реакция имеет второстепенное значение.
В настоящее время для клинического применения доступны такие противомикробные препараты, как тетрациклины, макролиды, клиндамицин, котримоксазол и хинолоны, из которых чаще всего используются тетрациклины и макролиды. Учитывая заметный рост устойчивости к макролидным антибиотикам, особенно к эритромицину, и тот факт, что рост устойчивости тесно связан со снижением эффективности и перекрестной резистентностью с клиндамицином, их применение ограничено. Тетрациклины первого поколения, такие как тетрациклин, также показали заметный рост резистентности, в то время как препараты второго поколения, такие как миноциклин, доксициклин и лимециклин, обладают высокой антибактериальной активностью, низкой резистентностью и явным неспецифическим противовоспалительным действием, поэтому они рекомендованы в качестве препаратов первого выбора в глобальном консенсусе для лечения акне, и первое и второе поколения не должны заменять друг друга.
2. эффективное проникновение антибиотиков в волосяные фолликулы и сальные железы является необходимым условием антибактериальной эффективности
Для достижения высокого антибактериального эффекта антибиотики должны эффективно проникать в волосяные фолликулы и сальные железы. Исследования in vitro показали, что тетрациклины, эритромицин, цефалоспорины, хинолоны и другие препараты обладают сильной антибактериальной активностью против культивируемых P. acne, но молекулярная масса и липофильность препаратов сильно различаются, что приводит к различиям в концентрации распределения в волосяных фолликулах и сальных железах. Было установлено, что миномицин имеет самую высокую концентрацию в волосяных фолликулах и сальных железах, за ним следует эритромицин, в то время как пенициллины, включая цефалоспорины, с трудом проникали в волосяные фолликулы и сальные железы. Поэтому, несмотря на то, что цефалоспориновые антибиотики, как было показано in vitro, значительно подавляют рост P. acne, клиническое применение цефалоспоринов неэффективно при лечении акне. Также отмечается, что те же тетрациклины, пероральные препараты первого поколения, такие как тетрациклин, требуют соблюдения поста из-за низкой скорости всасывания, что препятствует его биодоступности при приеме с другими лекарствами или пищей, в то время как препараты второго поколения, такие как миномицин, не имеют вышеуказанных проблем.
3. Неблагоприятные лекарственные реакции ограничивают лечение акне антибиотиками
Хорошо известно, что существует больше побочных реакций на тетрациклины, среди которых распространенными являются желудочно-кишечный дискомфорт, дисбактериоз, нарушение функции печени, реакции фоточувствительности и др. Общие побочные реакции на миномицин могут вызывать тошноту, рвоту, диарею, головокружение, атаксию, повышение внутричерепного давления, гиперпигментацию и т.д. К серьезным побочным реакциям относятся сывороточный болезньподобный синдром и синдром реакции гиперчувствительности, проявляющийся в виде лихорадки, сыпи, артралгии, увеличения лимфатических узлов и т.д. Кроме того, длительное применение миномицина может иногда вызывать аутоиммунные реакции, такие как красная волчанка и аутоиммунный гепатит. Большинство серьезных побочных реакций обратимы. Пациентам, принимающим миноциклин в течение длительного времени, следует рекомендовать регулярно проверять иммунологические показатели под наблюдением врача. Макролидные антибиотики также ассоциируются с желудочно-кишечным дискомфортом, гепатотоксичностью, шумом в ушах, потерей слуха и реакциями лекарственного метаболизма. Поэтому при клиническом использовании тетрациклинов и макролидных антибиотиков для лечения акне часто рекомендуется принимать их после еды и обращать внимание на их токсичность для печени, тем более что Китай — страна с высокой распространенностью гепатита В. Необходимо поинтересоваться, нет ли в анамнезе заболевания гепатитом В, и избегать алкоголя во время приема лекарств, чтобы не усугубить поражение печени. Пациентам с историей гепатита В или с нарушением функции печени следует применять препарат с осторожностью или запретить. Поскольку тетрациклины влияют на развитие зубов и костей, их следует запретить детям до 14 лет и заменить эритромицином.
4. антибиотики, обычно применяемые при системных инфекционных заболеваниях, следует с осторожностью использовать для лечения акне
Акне является неинфекционным воспалительным заболеванием, и P. acne играет роль только в формировании воспалительного повреждения при акне. Поскольку многие антибактериальные препараты показали хорошую эффективность в лечении акне, включая новые макролидные антибиотики, такие как кларитромицин, азитромицин и фторхинолоны, не рекомендуется использовать анти-P.acne терапию в качестве первого выбора или рутинно для лечения акне, поскольку эти антибактериальные препараты все еще используются в качестве основного препарата выбора в лечении системных инфекций, чтобы частое использование не вызвало резистентность к различным другим бактериям и не поставило под угрозу эти препараты. антибиотики в лечении системных инфекционных заболеваний.
Учитывая эти факторы, международный консенсус по лечению акне рекомендует тетрациклины второго поколения, включая миномицин, доксициклин и лимециклин, в качестве препаратов выбора для антимикробного лечения акне, затем тетрациклины первого поколения, а эритромицин только у пациентов в период беременности и у детей до 14 лет. Другие препараты, такие как цефалоспорины, новейшие макролиды и фторхинолоны, не должны регулярно использоваться для противомикробного лечения акне.
Рост резистентности P. acnes требует более стандартизированного и рационального использования антибиотиков
Антибиотики используются в лечении акне уже более 40 лет и показали определенную эффективность. Однако в последние годы исследования выявили значительный рост резистентности P. acne, что привело к снижению эффективности. Анализ носительства лекарственно-устойчивых P. acne у пациентов с акне показал, что наиболее распространенной была устойчивость к эритромицину, за которой следовала устойчивость к тетрациклину. Уровень резистентности к тетрациклинам был следующим: тетрациклин > доксициклин > миноциклин. Важными факторами, вызывающими резистентность P. acne, являются плохое соблюдение пациентом режима приема лекарств, переменные дозы, неадекватные схемы лечения и рецидивы заболевания. Также топические антибиотики являются важным фактором в возникновении резистентности P. acne, тем более что концентрация препаратов вокруг очага поражения значительно ниже, чем в центре очага, что предрасполагает к возникновению резистентности.
Механизмы, которые приводят к устойчивости P. acne в месте поражения кожи, включают снижение связывания препарата с рецептором или бактериями-мишенями, выработку антибиотик-модифицирующих ферментов, снижение проницаемости клеточной стенки бактерий и активную транслокацию препарата из цитозоля бактерий. Было установлено, что устойчивость P. acne к эритромицину зависит от точечной мутации в гене пептидной ацилтрансферазы 23SrRND, и что частота возникновения этой мутации связана с плотностью чувствительных бактерий на поверхности кожи, длительностью приема антибиотика и соблюдением пациентом режима приема препарата. Аналогично P. acne может быть устойчив к тетрациклину по механизму, который в основном обусловлен белками, кодируемыми генами тетрациклина K и L, которые активно транслоцируют антибиотик из бактерии, но этот механизм не вызывает устойчивости к миномицину.
В связи с растущей резистентностью P. acne особенно важно регулировать и рационализировать использование антибиотиков в лечении акне. Для того чтобы эффективно снизить развитие антибиотикорезистентности у P. acne и повысить эффективность антибиотикотерапии, при ее использовании необходимо придерживаться следующих принципов.
(i) Для лечения акне не следует использовать только антибиотики, особенно избегать длительного местного применения.
(ii) Лечение следует начинать с адекватных доз тетрациклина в 1,0 г в день, доксициклина и миноциклина в ≥100 мг в день и эритромицина в 1,0 г в день и не снижать для поддержания после достижения эффективности.
(iii) Антибиотики следует отменить или оперативно заменить в случае их неэффективности через 1-3 недели после начала лечения, обращая внимание на соблюдение пациентом режима лечения и наличие грамотрицательного бациллярного фолликулита.
(iv) Следует обеспечить адекватную продолжительность терапии, обычно более 6 недель непрерывного применения, но не более 12 недель, при этом следует избегать прерывистого применения.
⑤ P. acne является паразитической бактерией нормальной кожи, и лечение направлено на эффективное подавление ее размножения, а не на ее полное уничтожение; поэтому не следует беспринципно увеличивать дозу используемых антибиотиков или продлевать курс лечения, тем более в качестве поддерживающего лечения или даже в качестве меры профилактики рецидива.
(vi) подчеркивать пациентам важность соблюдения режима приема лекарств и правильной дозировки.
(vii) Если обычно используемые антибиотики, такие как макролиды, тетрациклины или доксициклин, неэффективны, учитывайте развитие резистентности и оперативно меняйте антибиотик, например, миноциклин.
(viii) Комбинированное лечение с другими антибиотиками, особенно против лекарственно-устойчивых P. acne и т.д., например, прерывистые топические капсулы пероксибензоила в течение 5-7 дней, или пероральный изотретиноин, или комбинированная фототерапия могут подавить размножение P. acne, удалить лекарственно-устойчивые бактерии и уменьшить производство лекарственно-устойчивых препаратов.
В заключение следует отметить, что антибиотикотерапия акне должна следовать принципам применения антибиотиков при общем противоинфекционном лечении, использоваться рационально и стандартизованно, чтобы предотвратить злоупотребление и снизить частоту возникновения лекарственной устойчивости и побочных лекарственных реакций.