1. Типы и их физико-химические свойства
(1) Менопаузальный гонадотропин (HMG): выделенный из мочи женщин в постменопаузе, он был впервые использован в Израиле в 1959 году, чтобы вызвать овуляцию и получить полноценные роды. Каждый ХМГ содержит по 75 МЕ ФСГ и ЛГ.
(2) Очищенный фолликулостимулирующий гормон (чистый ФСГ): ЛГ, содержащийся в ХМГ, вреден для индукции суперовуляции, и после очистки он содержит 75 МЕ ФСГ и <1 МЕ ЛГ на дозу. 0,001 МЕ, не содержит других белков и может вводиться подкожно. (3) Хорионический гонадотропин (ХГЧ): его химическая структура и биологическая активность аналогична ЛГ ХГЧ имеет первый период полураспада 5-6 часов и второй период полураспада 23,9 часа в организме, поэтому одна инъекция ХГЧ 10000IU может произвести эффект, эквивалентный 20-кратному пику ЛГ перед овуляцией в естественном цикле, эффект длительный и помогает поддерживать лютеиновую функцию. 2. Механизм действия: ХМГ содержит ФСГ и ЛГ, которые могут инициировать набор, отбор, доминирование и созревание фолликулов и способствовать синтезу половых гормонов; в то время как ХГЧ обладает биологической активностью ЛГ и может способствовать созреванию фолликулов и овуляции при однократном приеме высокой дозы, а также может поддерживать лютеиновую функцию. ХГЧ может способствовать овуляции после применения ХМГ, чтобы вызвать развитие и созревание фолликулов. 3. Показания: Гн показан лицам с гипофункцией гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси (ГПОЯ) или неэффективной терапией КС и делится на 4 категории. Категория 1: Гипоталамо-гипофизарная недостаточность с низким уровнем Гн и Е. Клиническими проявлениями гипоталамо-гипофизарной недостаточности являются первичная или вторичная аменорея с низким уровнем эндогенных Гн (ФСГ, ЛГ) и Е при нормальной концентрации ПРЛ и отсутствии оккупационных поражений гипоталамуса и гипофиза. К ним относятся синдром Шихана (Sheehan), гипофункция после резекции гипофиза или лучевой терапии и синдром Каллмана. Категория 2: Гипоталамо-гипофизарная дисфункция с нормальным уровнем Гн и Е и нормальным уровнем ПРЛ. У женщин этой группы ановуляция обусловлена дисфункцией гонадальной оси. Клинически это проявляется в виде нескольких видов нарушений менструального цикла, включая скудные менструации, аменорею, ановуляцию или лютеиновую дисфункцию. К этой категории относятся распространенные PCOS, а также аменорея и синдром переполнения (признак A-G). Третья категория: высокий уровень Гн и низкий уровень Е, в основном наблюдается при преждевременной недостаточности яичников (POF) и синдроме нечувствительности яичников (ROS). Первая группа является наилучшим показанием для лечения ХМГ; у второй группы пациенток сначала пробуют КС и другие методы лечения, а затем ХМГ при отсутствии ответа; третья группа не является показанием для лечения ХМГ, но у молодых женщин это состояние может быть временным, особенно при РОС, и есть единичные случаи успешного испытания лечения ХМГ как у нас, так и за рубежом. Категория 4: Подготовка к экстракорпоральному оплодотворению - переносу эмбрионов (ЭКО-ЭТ) или другому переносу гамет (ГИФТ) (перенос гамет из внутрифаллопиевой трубы, внутриматочный перенос гамет). При нормальном уровне Гн в крови и нормальной регуляции гонадальной оси и обратной связи, целью использования Гн является повышение уровня Гн в периферической крови во время фазы рекрутирования фолликула, чтобы он превысил порог, необходимый для того, чтобы больше фолликулов в фазе пререкрутирования вступили в рекрутирование, таким образом, достигается множественное рекрутирование фолликулов. Он также позволяет большему количеству фолликулов преодолеть механизм фолликулярной селекции во время развития фолликулов и продолжить развитие в зрелые фолликулы, тем самым достигая цели стимулирования суперовуляции для облегчения извлечения большего количества яйцеклеток и повышения коэффициента успешности вспомогательных методов репродукции. 4. Противопоказания. (1) Гиперпролактинемия (ГПРЛ): сначала следует лечить бромокриптином. ГМГ следует использовать только в том случае, если ПРЛ снижен до нормы, а овуляция все еще не наступила, и лечение КК неэффективно. (2) Гипергонадотропная (ГГн) ановуляция: если значения ФСГ и ЛГ составляют ≥40 МЕ/л, это свидетельствует о недостаточности яичников. Обычно существует два условия. (i) синдром нечувствительности яичников (СНЯ): в яичнике имеются остаточные ооциты, которые можно лечить агонистом ГнРГ для подавления ГнРГ с последующим введением ХМГ-ХГЧ, и беременность была получена. (2) Преждевременная недостаточность яичников (POF): в яичниках не хватает ооцитов, и лечение ХМГ-ХГЧ противопоказано, но клинически сложнее отличить одно от другого. (3) При наличии других факторов бесплодия: например, закупорки фаллопиевых труб, азооспермии или олигоспермии у партнера-мужчины, ХМГ следует использовать только в случае излечения. (4) С опухолями: например, фибромиомы матки, особенно подслизистые фибромиомы; большие опухоли яичников с подозрением на злокачественные изменения. (5) Беременные или кормящие женщины. (6) Маточное кровотечение неизвестного происхождения. (7) Те, чьи половые органы деформированы и не пригодны для беременности. 5. предварительная подготовка к обработке. Перед применением препарата необходимо знать размер матки. Если матка диспластична, то перед применением препарата следует сначала провести циклическую терапию эстроген-прогестиновыми препаратами, чтобы вызвать нормальное развитие матки. Провести визуализацию труб для точного понимания проходимости, морфологии и функции маточных труб; провести общее физическое обследование для понимания состояния здоровья. Препарат следует применять только после того, как обе стороны проверили ASAb и сперма мужа в норме. 6. пороговая доза ХМГ. Не существует строгого стандарта для размера дозы HMG. Минимальная эффективная доза ХМГ для стимуляции развития фолликулов известна как пороговое значение, которое варьируется от пациента к пациенту. Если доза ниже пороговой, фолликулы не начнут рост, и этот порог не зависит от курса лечения. При введении 110-130% порога фолликулы развиваются нормально; при превышении этой дозы возрастает риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и многоплодной беременности. Реактивность фолликулов на HMG варьируется от человека к человеку, и даже у одного и того же пациента реакция на HMG меняется время от времени. Доза HMG должна быть разработана и скорректирована в процессе лечения в соответствии с реакцией пациента на HMG. Если доза слишком высока, это не только дорого, но и негативно сказывается на качестве яйцеклеток, оплодотворении и имплантации, снижая частоту наступления беременности и увеличивая частоту OHSS. При клиническом применении следует учитывать неудачу первого курса лечения, чтобы выяснить, какова пороговая доза HMG, вызывающая фолликулярный ответ. 7. варианты и методы лечения. (1) Лечение гипоталамо-гипофизарной недостаточности например, синдром Шихана, гипофункция после резекции гипофиза, признак Каллмана и т.д. Для развития матки перед медикаментозным лечением может применяться циклическая терапия эстрогенами и прогестероном, так как зачатие затруднено у тех, у кого глубина полости матки ≤6 см. ХМГ+ХГЧ: Начните на 5-й день менструации с 75 МЕ в день х 7 дней. Через неделю, если показатели цервикальной слизи и УЗИ не покажут изменения в размере фолликулов, перейдите на 150 МЕ в день. Через неделю, если изменений не будет, увеличьте до 225 МЕ в день до созревания фолликулов. Если показатель цервикальной слизи (CMS) ≥8, а фолликул ≥18 мм и ни один другой фолликул не превышает 14 мм, прекратите ХМГ и введите ХГЧ 5000-10000 МЕ внутримышечно. Если яичники по-прежнему не реагируют, это означает, что в яичниках отсутствуют фолликулы или фолликулы в яичниках не реагируют на ХМГ, и дальнейшее лечение не требуется. В случае первичной аменореи потребовалось 104 дозы ХМГ, чтобы вызвать ответную реакцию, и 135 доз до созревания фолликулов и овуляции. Начальная доза ХМГ должна гибко корректироваться в зависимости от индекса массы тела (ИМТ) и предыдущего стимулирования овуляции. Прерывистое применение ХМГ: чаще всего используется при легких нарушениях овуляции. Обычно общее количество HMG в первом курсе не должно превышать 6-8 доз. Разделите это общее количество на 3 равные части и введите ХМГ в дни D3, 5, 7 или D1, 4, 8 соответственно, а ХГЧ - в дни 10-14 для стимуляции овуляции. (iii) ХМГ + ХГЧ + гормон роста (ГР): гормон роста повышает чувствительность яичников к стимуляции ХМГ, поэтому добавление более высокой дозы ГР в случаях гипофизарной недостаточности может снизить дозу ХМГ и сократить среднее количество дней лечения. GH 24 МЕ обычно вводится одновременно с началом терапии ХМГ. (2) Лечение случаев ПКОС категории II по классификации ВОЗ. ПКОС является классическим случаем дисфункции гонадальной оси и до сих пор остается очень сложной проблемой в терапии, способствующей овуляции. Поскольку у этих пациентов есть эндогенные Gn и E, обычно сначала пытаются лечить с помощью CC и TMX. При отсутствии реакции на лечение можно попробовать лечение ХМГ или чистым ФСГ. К пациенткам с PCOS следует относиться с осторожностью, так как они склонны к OHSS или внематочной беременности после лечения HMG+HCG и часто тяжело болеют. В дополнение к широко используемым инкрементным схемам HMG, более подходящими являются инкрементные и декрементные схемы с низкими дозами. (1) Низкодозовый инкрементный метод: обычная начальная доза составляет 37,5-75 МЕ/сутки и может быть начата в любое время в течение менструального периода. Поддерживайте исходную дозу до появления фолликулов и добавляйте от 37,5 до 75 МЕ ХМГ каждые 5-7 дней для не реагирующих фолликулов до появления фолликулов, а затем поддерживайте исходную дозу до созревания фолликулов. Овуляция обычно наступала через 18-36 часов после введения ХГЧ, и пациентке было предписано совершать половой акт ежедневно в день введения ХГЧ и 2 дня после этого. В 1391 цикле этого режима частота развития одного фолликула составила 69%, частота многоплодной беременности - всего 5,7%, а частота OHSS - 1,4%. (ii) Метод уменьшения малых доз: Выбор доминантного фолликула в нормальном менструальном цикле связан с регуляцией обратной связи E. Доминантный фолликул обладает высокой способностью выделять Е и более чувствителен к ФСГ, чем другие фолликулы. Недоминантные фолликулы требуют более высокого уровня ФСГ для роста и развития, и они окклюзируются, когда уровень ФСГ падает. Декрементный подход основан на этой теории. Начальная доза обычно составляет 150 МЕ/день, снижение дозы начинается, когда фолликулы достигают диаметра ≥10 мм, с уменьшением на 37,5 МЕ/день каждые 2 дня до 75 МЕ/день и продолжается до дня ХГЧ. При этой схеме частота развития одного фолликула составила 56%, частота наступления беременности - 16% за цикл овуляции, а кумулятивная частота наступления беременности - 47%. (iii) Последовательный инкрементный и декрементный режим с низкими дозами: режим CC сочетает в себе особенности инкрементного и декрементного режимов, начиная с инкрементного режима с низкими дозами, при котором ФСГ снижается в два раза до дня ХГЧ, когда доминантный фолликул достигает 14 мм в диаметре. Низкодозовый инкрементный режим запускается для определения порогового уровня ФСГ для ответа яичников, а снижение ФСГ в поздней фолликулярной фазе позволяет атрезии избыточного фолликула, в то время как доминантный фолликул продолжает расти, что благоприятствует развитию одиночного фолликула. Исследование показало, что последовательный и низкодозовый инкрементный режимы были одинаково эффективны, при этом оба режима имели одинаковый процент наступления беременности и отсутствие OHSS. Кроме того, при последовательном методе уровень Е2 в день ХГЧ и лютеиновой фазе был ниже, а количество фолликулов 14 мм-15 мм в день ХГЧ - ниже, чем при низкодозовом инкрементном режиме, а при последовательном методе также был ниже процент выкидышей (15%, 40%). ④CC+HMG: CC50-250 мг/день на 2-5 день менструального цикла, затем HMG и HCG для вызова овуляции, когда фолликулы созрели. метод CC может уменьшить количество HMG. ⑤ HMG+DXM: У пациентов с PCOS высокий уровень андрогенов, который влияет на нормальное развитие фолликулов. Если они не реагируют на лечение CC+HMG, к лечению CC+HMG можно добавить DXM 0,25-0,5 мг или преднизон 5 мг перорально, начиная со второго дня менструации, ежедневно х 7-10 дней. Также рекомендуется использовать его непрерывно до подтверждения беременности, прежде чем прекратить его прием. ГнРГ - это декапептидный гормон, секретируемый нейронами гипоталамуса, который высвобождается из синаптических терминалей в портальную систему гипофиза для стимуляции секреции ФСГ и ЛГ клетками передней доли гипофиза. Это циклическое изменение ГнРГ необходимо для пульсирующего высвобождения ФСГ и ЛГ из гипофиза, который регулирует секрецию ФСГ и ЛГ двумя способами, т.е. восходящей регуляцией и нисходящей регуляцией, также известными как двунаправленные реакции. Восходящая регуляция означает, что небольшие дозы ГнРГ стимулируют гипофиз к выработке Гн, и клиническое лечение гипоталамической ановуляции основано на этом принципе. Нисходящая регуляция относится к подавлению гипофизарной секреции высокими дозами или непрерывным использованием ГнРГ. Принцип нисходящей регуляции заключается в том, что под действием высоких доз ГнРГ происходит десенсибилизация клеток гипофиза, их рецепторы не могут продолжать связываться с ГнРГ и количество рецепторов уменьшается, тем самым подавляется секреторная функция гипофиза и возникает гипогонадизм с низким уровнем Гн, также известный как фармакологическая резекция гипофиза. В клинической практике он используется для лечения заболеваний, зависящих от половых гормонов, таких как фибромиома матки, эндометриоз и преждевременное половое созревание. ГнРГ необходимо использовать в сочетании с ХМГ, ФСГ и ХГЧ, чтобы вызвать овуляцию, и в основном он используется для вызова суперовуляции в методах вспомогательного зачатия по следующим общепринятым протоколам. A. Протокол понижающей регуляции длительного цикла ГнРГ: ГнРГ сначала применяется для десенситизации гипофизарно-яичниковой системы, а затем ГнРГ применяется для стимулирования овуляции, что может целенаправленно контролировать и способствовать синхронному развитию и созреванию нескольких фолликулов в яичнике, подавлять пики эндогенного ЛГ, сдерживать преждевременную лютеинизацию фолликулов и преждевременное созревание яйцеклетки. Назальный бусерелин 500 мкг в день, или 150 мкг в день; или 600 мкг подкожно один раз в день обычно начинают принимать в конце менструального цикла, т.е. в середине лютеиновой фазы (примерно на 21 день менструального цикла) до желаемой овуляции. После 14 дней приема ГнРГа для достижения гипофизарной гипорегуляции (критерии гипофизарной гипорегуляции: диаметр фолликулов <10 мм в обоих яичниках, ЛГ <5 МЕ/л, Е2 <50 пг/мл), перейдите на Гн для овуляции, т.е. на 5 день следующего цикла, и поддерживайте ГнРГа до овуляции. начальная доза ФСГ составляет 150-225 МЕ/сут, и через 3 дня можно перейти на ГнРГа. ХМГ 225 МЕ/день (способствует созреванию яйцеклеток и росту эндометрия) и может быть увеличен на 75 МЕ/день каждые 5 дней в зависимости от роста фолликулов. 10 000 МЕ ХГЧ вводится внутримышечно, когда по крайней мере 2 фолликула имеют диаметр ≥15 мм. Примерно через 36 часов после введения ХГЧ яйцеклетки извлекаются путем пункции под контролем вагинального ультразвука. При таком режиме развитие фолликулов полностью зависит от экзогенной стимуляции Гн, что позволяет избежать высоких уровней эндогенного ЛГ или неуместных пиков ЛГ. B. Нисходящая схема короткого цикла ГнРГ: ГнРГ вводится на 2-й день менструации, а ГнРГ-а начинается в то же время до прекращения его приема во время инъекции ХГЧ. Такой режим способствует развитию фолликулов и улучшает качество яйцеклеток. C. Ультракороткая схема снижения уровня ГнРГ: Бусерелин 500 мкг в сутки в течение 3 дней, начиная со 2, 3 и 4 дня менструации, вместе с ХМГ на 3 день менструации и инъекцией ХГЧ после созревания фолликула (так же, как и длинная схема). D. Двойной режим даунрегуляции: в первом цикле цикла извлечения яйцеклетки принять контрацептивные таблетки короткого действия Мендоцин или Мафрон перорально, а когда останется 4-5 таблеток (имеются в виду эффективные белые таблетки), принять режим даунрегуляции ГнРГ в длинном цикле. Оральные контрацептивы полезны для улучшения толерантности эндометрия и могут увеличить рекрутирование фолликулов и используются у пациенток с нерегулярными или ановуляторными менструациями. При ПКОС с повышенным уровнем андрогенов можно использовать Dain 35, который обладает гипоандрогенным действием. (3) Лечение гиперпролактинемии. У таких пациентов уровень ПРЛ в крови выше нормы, и овуляция обычно возможна после лечения бромокриптином. Если овуляции нет, добавьте ХМГ или КК, чтобы вызвать овуляцию. Применение: Начните с небольшой дозы - 1,25 мг в день во время ужина. В зависимости от терапевтического эффекта и переносимости, увеличивайте дозу раз в неделю, например, 1,25 мг, bid, 2,5 мг, bid и так далее. Обычная суточная доза составляет 5-7,5 мг. Показаниями к эффективному лечению являются прекращение выделений из молочных желез, восстановление нормального уровня ПРЛ, регулярные менструации, овуляция и беременность. Для тех, кто не может переносить тяжелые побочные эффекты, вагинальный прием так же эффективен, как и пероральный. Дозу следует корректировать в зависимости от уровня ПРЛ до прекращения приема препарата. Для предотвращения повышения уровня ПРЛ после прекращения приема препарата дозу следует снижать постепенно. Добавьте КК по 50 мг каждые сутки на 5-й день менструации и при необходимости увеличьте дозу КК, а на ХМГ переходите только в случае его неэффективности. Хотя нет доказательств того, что бромокриптин вреден для плода, его прием следует прекратить сразу после подтверждения беременности. Побочные эффекты бромокриптина возникают в основном в начале лечения и при более высоких дозах. Общая частота побочных эффектов составляет 40,8%, при этом 5-10% случаев прекращения лечения связано с побочными эффектами. Общие побочные эффекты включают желудочно-кишечные реакции, тошноту, рвоту, потерю аппетита и запоры, головокружение, головную боль, изменения зрения, а при высоких дозах иногда галлюцинации и обмороки. Эти побочные эффекты зависят от дозы и могут исчезнуть сами по себе после снижения дозы или прекращения приема препарата.