В 1987 году на основании проспективного обсервационного исследования антигипертензивной терапии у пациентов с ишемической болезнью сердца Cruickshank впервые поднял вопрос о так называемой J-образной кривой между артериальным давлением и риском осложнений, то есть риск инфаркта миокарда наименьший при снижении диастолического артериального давления от 85 до 90 мм рт. ст., а дальнейшее снижение, вместо того чтобы быть полезным, вредно и увеличивает риск инфаркта миокарда. В 1989 году трое ученых, Хельд, Юсуф и Фурберг, впервые подняли вопрос о том, что антагонисты кальция могут повышать риск инфаркта миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца. Чрезмерное снижение диастолического артериального давления может увеличить риск развития инфаркта миокарда. С 1990-х годов было проведено несколько крупных выборочных клинических исследований так называемых новых препаратов, таких как антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и антагонисты рецепторов ангиотензина, с использованием диуретиков и бета-блокаторов в качестве контрольных препаратов. Однако эти испытания не подтвердили, что новые антигипертензивные препараты более эффективны в предотвращении инфаркта миокарда. Мета-анализ 14 клинических испытаний антигипертензивной терапии, опубликованный Рори Коллинзом в журнале Lancet в 1990 году, предоставил более убедительные доказательства профилактики инфаркта миокарда с помощью антигипертензивной терапии. Результаты мета-анализа показали, что польза от инсульта была сходна с уровнем, ожидаемым в эпидемиологических исследованиях, тогда как польза от инфаркта миокарда составляла лишь половину уровня, ожидаемого в эпидемиологических исследованиях, и что 14 клинических исследований были более последовательны в демонстрации эффективности антигипертензивной терапии в профилактике инсульта, но результаты в отношении инфаркта миокарда существенно отличались. По сравнению с контрольной группой риск инсульта был снижен на 42% (P<0,0001), а риск инфаркта миокарда - на 14% (P<0,01) в группе, получавшей агрессивную антигипертензивную терапию со средним снижением диастолического артериального давления на 5 мм рт. ст. В 1995 году Фурберг, Псати и др. опубликовали в журнале Circulation статью о том, что нифедипин короткого действия дозозависимо повышает риск развития инфаркта миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца. Большая часть споров относительно безопасности дигидропиридиновых антагонистов кальция была связана с тем, что эти препараты вызывают рефлекторную симпатическую активацию и учащенное сердцебиение. Однако эти споры утихли после публикации результатов ряда клинических исследований с большими выборками антагонистов кальция длительного действия. В частности, очень большие выборки исследований, проведенных с антагонистом кальция длительного действия амлодипином, такие как ALLHAT, ASCOT и VALUE, четко подтвердили, что антагонисты кальция длительного действия могут быть очень эффективными в снижении риска инфаркта миокарда. Однако три клинических исследования антигипертензивной терапии систолической гипертензии у пожилых людей, опубликованные с тех пор, четко подтвердили, что у пожилых пациентов старше 60 лет с систолическим артериальным давлением выше 160 мм рт. ст. и диастолическим артериальным давлением ниже 90 или 95 мм рт. ст, антигипертензивная терапия значительно снижала риск инфаркта миокарда на 23%, несмотря на уровень среднего диастолического артериального давления ниже 80 мм рт.ст, что уже очень близко к уровню пользы, ожидаемому в эпидемиологических исследованиях В дальнейшем анализе риск инфаркта миокарда был значительно снижен на 23%. В ходе дальнейших анализов, проведенных после этого, было установлено, что у этих пациентов основная польза антигипертензивной терапии была обусловлена снижением систолического артериального давления, но диастолическое артериальное давление оставалось безопасным вплоть до 70 мм рт. ст. Антигипертензивные препараты, использовавшиеся в ранних испытаниях антигипертензивной терапии, были в основном диуретиками и β-блокаторами, оба из которых оказывают относительно значительное неблагоприятное воздействие на обмен глюколипидов, а ведь и диабет, и дислипидемия являются основными факторами риска развития атеросклеротических заболеваний, таких как инфаркт миокарда. Неблагоприятные эффекты этих препаратов могут быть причиной того, что антигипертензивная терапия не эффективна в профилактике инфаркта миокарда. Post hoc анализ нескольких недавно опубликованных клинических исследований вновь поднял вопрос о J-образной кривой между чрезмерным снижением диастолического артериального давления и частотой возникновения инфаркта миокарда. В исследовании IDNT ирбесартан был более эффективен в снижении риска развития почечной недостаточности у пациентов с гипертонией и комбинированной диабетической нефропатией по сравнению с амлодипином, однако риск развития инфаркта миокарда был значительно выше. Исследователи провели post hoc анализ связи между артериальным давлением и осложнениями во время наблюдения и обнаружили значительно повышенный риск инфаркта миокарда при артериальном давлении ниже 120/85 мм рт. ст. В исследовании INVEST, которое проводилось среди пациентов с гипертонией и сопутствующей ишемической болезнью сердца, антигипертензивные схемы на основе атенолола и верапамила с продленным высвобождением имели сходный эффект в профилактике инсульта и инфаркта миокарда. Однако в ходе последующего специального анализа было обнаружено, что чем ниже уровень диастолического артериального давления во время наблюдения, тем ниже риск инсульта и нет J-образной кривой зависимости; но риск инфаркта миокарда был значительно выше, когда диастолическое артериальное давление было ниже 70 мм рт. ст. и экспоненциально выше, когда диастолическое артериальное давление было ниже 60 мм рт. ст. Основываясь на этих данных, в мае 2007 года группа ведущих клиницистов по гипертонии в США в рекомендациях по антигипертензивному лечению пациентов с гипертонической болезнью и сочетанной ишемической болезнью сердца указала, что диастолическое артериальное давление не должно снижаться ниже 60 мм рт. ст. Недавний post hoc анализ исследования ONTARGET также четко показал, что у пациентов с низким исходным уровнем артериального давления дальнейшее снижение артериального давления повышает риск развития инфаркта миокарда (Journal of Hypertension 2009 ; 27 : 1360-1369). Для того чтобы максимально увеличить эффект антигипертензивной терапии для профилактики инфаркта миокарда, необходим тщательный подбор антигипертензивных препаратов при дифференциации пациентов. У относительно здоровых пациентов с гипертонией, у которых еще нет осложнений, сопутствующих заболеваний или поражения органов-мишеней, особенно у тех, кто относительно молод и имеет более низкое артериальное давление, могут наблюдаться значительные гипотензивные симптомы, такие как головокружение и усталость, но риск серьезных осложнений из-за гипотонии относительно низок. Однако тем пациентам, у которых уже были серьезные осложнения, пациентам с сопутствующими заболеваниями, такими как диабет и болезни почек, пациентам с явными признаками поражения органов-мишеней, и особенно пациентам с гипертонией в поздней стадии, следует снижать артериальное давление меньше и медленнее, а также избегать больших колебаний артериального давления. Это может объяснить, почему в проспективных обсервационных исследованиях, проведенных в популяции, не было обнаружено J-образной кривой зависимости, что также может объяснить, почему антигипертензивное лечение значительно снижает частоту инфаркта миокарда у пожилых пациентов с систолической гипертонией старше 60 лет, что также может объяснить, почему J-образные кривые часто наблюдаются у пациентов с гипертонией с коморбидной диабетической нефропатией и коморбидной ишемической болезнью сердца. Лечение также проще у пациентов с простой гипертонией; в то время как у пациентов со сложной гипертонией лечение более сложное, и для качественного и плавного контроля артериального давления необходимо тщательно подбирать наиболее подходящий препарат. Недавно проведенные исследования показали, что вариабельность или колебательное повышение артериального давления является фактором сердечно-сосудистого риска независимо от уровня артериального давления у пациентов с тяжелой гипертонией, что также говорит о важности плавного контроля артериального давления. Для плавного контроля артериального давления необходимы антигипертензивные препараты длительного действия, препараты, на которые в меньшей степени влияют факторы окружающей среды и образа жизни, а также молекулярные антагонисты кальция длительного действия. Среди пяти основных классов антигипертензивных препаратов антагонисты кальция обладают сильным антигипертензивным действием, просты в применении и меньше зависят от факторов образа жизни, таких как потребление натрия, что может быть важной причиной широкого распространения этих препаратов в Китае. Однако антагонисты кальция с короткой продолжительностью действия или быстродействующие антагонисты кальция могут привести к сильной рефлекторной симпатической активации, увеличению частоты сердечных сокращений, увеличению потребления кислорода миокардом и повышению риска инфаркта миокарда при ишемической болезни сердца, когда они быстро снижают артериальное давление за короткий период времени (рис. l ). Поэтому история развития антагонистов кальция за последние полвека - это фактически история непрерывного поиска препаратов длительного действия и препаратов длительного действия. Нифедипин, фелодипин, нисолдипин, дилтиазем, верапамил и т.д. сами по себе являются короткодействующими препаратами, но все они достигли разной степени длительного действия за счет модификации технологий составов, таких как медленное высвобождение или контролируемое высвобождение, а амлодипин, лацидипин, лерканидипин и т.д. достигли разной степени длительного периода полураспада благодаря большой длине молекулы. Амлодипин - единственный антагонист кальция, эффективность которого была доказана в снижении риска инфаркта миокарда. В исследовании ALLHAT амлодипин оказывал сходное действие на предотвращение инфаркта миокарда с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента леноприлом как у пациентов с гипертонией с имеющимся заболеванием коронарных артерий на исходном уровне, так и у пациентов с гипертонией без заболевания коронарных артерий на исходном уровне. В исследовании ASCOT с добавлением ингибитора ангиотензин-превращающего фермента пердоприла и в исследовании ACCOMPLISH с комбинацией беназеприла амлодипин был значительно лучше β-блокаторов и диуретиков в профилактике инфаркта миокарда (рис. 1 и 2 ). Эти результаты могут быть тесно связаны с медленным началом действия и плавным контролем артериального давления амлодипином, молекулярным препаратом длительного действия. Некоторые исследования показали, что амлодипин более эффективно контролирует артериальное давление при меньшей частоте возникновения гипотензивных симптомов. Гипотензивные симптомы могут быть наиболее ценной основой для оценки плавности антигипертензивного эффекта в клинической работе с пациентами. Такие показатели амбулаторного мониторинга артериального давления, как соотношение "корыто/пик" или индекс сглаживания, могут в определенной степени помочь определить, является ли препарат длительно действующим, но их использование у конкретного пациента имеет весьма ограниченную ценность. Симптоматическая гипотензия является результатом неправильного лечения или избыточного лечения, и ее следует избегать по возможности, когда акцент делается на снижении артериального давления для достижения целевого показателя. Антигипертензивная терапия является очень эффективным сердечно-сосудистым медикаментозным лечением. У пациентов со всеми типами гипертензии снижение артериального давления значительно уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений и может продлить продолжительность жизни пациента, причем абсолютная польза тем больше, чем выше риск заболевания из-за осложнений, сопутствующих заболеваний и поражения органов-мишеней. Однако для полного использования эффектов антигипертензивной терапии необходимо выбирать антигипертензивные препараты длительного действия с медленным началом действия и максимально плавным контролем артериального давления. Это особенно важно для пациентов с различными видами гипертензии с высоким сердечно-сосудистым риском, таких как пациенты с ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями почек и пожилые пациенты с гипертензией.