Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) облегчило выбор препаратов для лечения хронического гранулоцитарного лейкоза (ХГЛ) и класса острых лимфобластных лейкозов с Ph-хромосомой (Ph+ ALL). В настоящее время разрешение на применение препарата было выдано на понатиниб (торговое название Iclusig), мультикиназный ингибитор, который показал свою эффективность у большого числа пациентов с обоими этими заболеваниями.
При клиническом лечении пациенты с обоими лейкозами могут иметь сильный ответ на иматиниб (Gleevec) и препараты второго поколения нилотиниб (Tegretolide) и дазатиниб (Beryl). Эти препараты действуют путем ингибирования белкового комплекса киназы на лейкозных клетках, в частности, аномального белка BCR-ABL, который вызывает заболевание.
Но 30-40% пациентов с ХМЛ устойчивы к иматинибу. И только 40-50% этих пациентов эффективно лечатся нилотинибом и дазатинибом.
«Эффективность понатиниба существенно улучшит результаты лечения большинства пациентов с ХМЛ и Ph+ ALL, резистентных к предыдущей терапии ингибиторами комплексиновых киназ.» Так считает профессор Хорхе Кортес, доктор медицинских наук, сотрудник отдела по изучению лейкемии в Онкологическом центре Андерсона при Техасском университете медицинского отделения.
Кортес добавил: «Мы можем наблюдать клинический ответ у пациентов независимо от их мутационного статуса или стадии заболевания. Это новый и ценный вариант лечения для пациентов с лейкемией».
Новый препарат, заполняющий терапевтический пробел
Пунатиниб — это третий препарат, одобренный FDA за последние четыре месяца для лечения ХМЛ и Ph+ ALL, что дает онкологам широкий выбор вариантов при лечении этой популяции пациентов.
Клинические испытания всех трех одобренных препаратов возглавляет Кортес. Два других препарата — это берсутиниб (берсулид) и омадецитабин (неорубицин). Клинические испытания трех ранее одобренных препаратов для лечения ХМЛ также проводились под руководством Кортеса и других сотрудников Leukemia Research». Для нас очень важно иметь как можно больше методов лечения опухоли, потому что крайне редко один препарат или комбинированная терапия помогает всем пациентам». «, — сказал Кортес.
«Эти новые препараты заполняют различные пробелы в лечении, поэтому они могут служить нашим пациентам по-разному», — сказал Кортес. «Мы хотим предоставить эффективные варианты лечения для всех них», — сказал Кортес. »
Пунектиниб (Iclusig)
Разработанный компанией ARIAD Pharmaceuticals, понатиниб предназначен для борьбы с рефрактерными мутациями. Наиболее известной из них является мутация T35I, которая может быть выражена у 20 процентов пациентов, что не позволяет другим ингибиторам комплексиновой киназы связываться с участком связывания мутантного белка.
Кортес представил результаты решающего клинического испытания II фазы на 54-й ежегодной встрече и съезде Американского общества гематологии в Атланте, штат Джорджия, в начале декабря этого года. Исследование показало, что понатиниб вызывает ответную реакцию при ХМЛ на ранних стадиях, а также при ускоренном и остром ХМЛ — наиболее сильно мутировавшем и трудно поддающемся лечению прогрессирующем ХМЛ.
При промежуточном наблюдении в течение 15 месяцев у 149 из 267 (56%) пациентов с ранней стадией ХМЛ наблюдался преимущественно цитогенетический ответ (клетки с Ph-хромосомами ≤35%), при этом у 46% пациентов наблюдался полный цитогенетический ответ (отсутствие клеток с Ph-хромосомами в костном мозге).
Из 64 пациентов с ХМЛ в хронической фазе с мутацией T315I 45 (70%) продемонстрировали преимущественно цитогенетический ответ, из них 66% достигли полного цитогенетического ответа. Доля пациентов с ХМЛ в ускоренной и острой фазах с преимущественно гематологическим ответом (большинство клеток ХМЛ в крови уменьшилось) составила 57% и 34% соответственно.
Берсутиниб (Берсулид)
Берсутиниб, получивший одобрение FDA в сентябре, является ингибитором комплексиновой киназы второго поколения, который противодействует многим мутациям BCR-ABL, вызывающим резистентность. Однако есть исключение — это мутация T315I, и только понатиниб эффективен при лечении этой мутации.
«Эффект берсутиниба сопоставим с эффектом дазатиниба и нилотиниба», — сказал Кортес. «Явное отличие берсутиниба от двух других препаратов заключается в том, что он действует только на BCR-ABL и SRC, ингибируя их экспрессию с лучшей специфичностью активности, что делает менее вероятными серьезные побочные эффекты препарата».
Например, берсутиниб не вызывает кардиотоксичности или панкреатита, которые могут быть вызваны другими ингибиторами комплексиновой киназы.» Когда мы пытаемся выбрать подходящий препарат для пациента, берсутиниб — хороший выбор. Для пациентов с другими осложнениями или сопутствующими заболеваниями он может быть лучшим вариантом», — сказал Кортес.
Известный под торговым названием берсутиниб, он был представлен на рынке компанией Pfizer Inc.
Омаситаксин (синефрин)
Механизм действия омаситаксина совершенно иной, чем у других пяти комплексных киназ (ингибиторов). Он действует, блокируя синтез аномального белка BCR-ABL, а не ингибируя активность белка BCR-ABL.
«Это важный терапевтический вариант для пациентов, которые потерпели неудачу с другими комплексными ингибиторами киназ, и для тех, кто не переносит другие комплексные ингибиторы киназ», — сказал Кортес. «Небольшое число таких пациентов должны получить хороший результат, ища новые методы лечения».
Омасетазин — это синтетическая версия клинически используемого препарата (гипертригонеллина), который уже много лет применяется для лечения ХМЛ, и происходит от вечнозеленого растения, произрастающего в Китае. Хотя омаситаксин не подавляет активность аномальных белков, как понатиниб и другие препараты, он подавляет экспрессию белка BCR-ABL и действует против резистентного к лекарствам ХМЛ — включая ХМЛ с мутантом T315I.
Торговое название препарата — Neoreb, его продает израильская компания Teva Pharmaceuticals. Планируются клинические испытания комбинации омадацитазина и ингибитора комплексиновой киназы.
Следующее: Персонализированное лечение для искоренения ХМЛ
До одобрения FDA препарата Gleevec (иматиниб) 5-летняя выживаемость пациентов с ХМЛ составляла всего около 50 процентов. Теперь, благодаря этим трем ранее одобренным препаратам, 5-летняя выживаемость пациентов с ХМЛ достигла 90%. Из них Гливек (иматиниб) и Тегретол (нилотиниб) были выведены на рынок швейцарской компанией Novartis Pharmaceuticals, а Берил был выведен на рынок немецкой компанией Bristol-Myers Squibb.
При этом мы все еще сталкиваемся с рядом серьезных проблем, предупредил Кортес. «Нам необходимо определить, для каких пациентов показан каждый препарат. Например, какие типы пациентов хорошо поддаются лечению иматинибом, а каким пациентам нужен новый препарат в качестве стартового средства?». Он сказал: «В настоящее время наш выбор терапевтического препарата для каждого пациента начинается с иматиниба, дазатиниба или нилотиниба».
Кроме того, хотя современные терапевтические средства снизили уровень ХМЛ до крайне низкого или даже недетектируемого уровня, большинство пациентов все равно должны придерживаться приема лекарств для предотвращения рецидива. «Мы хотим получить информацию о точном и определенном времени, когда пациент достигнет того уровня, при котором болезнь не будет рецидивировать, и таким образом прекратить лечение».
«Чтобы достичь этой цели, мы должны разработать надежный инструмент, который поможет нам определить конечную точку клинического лечения, при которой болезнь полностью ликвидируется, и большинство пациентов излечиваются с помощью эффективного лечения», — сказал Кортес. «В этих двух областях современных исследований предстоит еще много работы».