I. Почему гипертонию необходимо лечить
Сердечно-сосудистые заболевания являются наиболее распространенной причиной смерти и инвалидности в современном обществе, а гипертония — важнейший фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В настоящее время распространенность гипертонии в мире достигла 31,3%, а смертность от этого заболевания составляет 6% от общего числа смертей в мире ежегодно. Соответствует ли артериальное давление норме — важный вес в определении здоровья сердечно-сосудистой системы и качества жизни во второй половине жизни.
В рекомендациях по профилактике и лечению гипертонии говорится, что «связь между артериальным давлением и риском сердечно-сосудистых событий непрерывна, постоянна и не зависит от других факторов риска. Чем выше артериальное давление, тем выше риск инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, инсульта и заболеваний почек.
Антигипертензивное лечение снижает риск инсульта на 35-45 процентов, инфаркта миокарда — на 20-25 процентов, а сердечной недостаточности — более чем на 50 процентов». Поскольку снижение артериального давления ниже 140/90 мм рт. ст. уменьшает осложнения ССЗ, в руководстве JNC 7 указана цель контроля артериального давления <140/90 мм рт. ст. для пациентов с эссенциальной гипертензией в целом и <130/80 мм рт. ст. для пациентов с комбинированным диабетом или заболеванием почек. Медицинские власти во всем мире признали, что строгий контроль артериального давления является мощным инструментом для улучшения прогноза сердечно-сосудистых заболеваний, и стратегии лечения гипертонии действительно претерпели значительное улучшение за последние 30 лет, но скорость контроля артериального давления не улучшилась настолько, насколько хотелось бы, по сравнению с продолжающимся ростом распространенности. В нашей стране, из-за более ограниченных медицинских ресурсов и менее популярного медицинского образования, чем в развитых странах, уровень осведомленности о гипертонии составляет всего 30,2%, уровень лечения - 24,7%, а уровень контроля - 6,1%; хотя эти показатели улучшились по сравнению с 26,6%, 12,2% и 2,9% в 1991 году, они все еще находятся на низком уровне. Во-вторых, почему гипертония должна быть комбинированной лекарственной терапией Самой важной причиной того, что гипертонию трудно контролировать, является множественность патогенеза. В ее патогенезе участвуют многочисленные аспекты, такие как ренин-ангиотензин-альдостероновая система, симпатическая нервная система и гуморальная система объема. Препарат часто может быть приспособлен только к одному из этих механизмов, и поэтому эффективность его низка. Снижение артериального давления неизбежно активирует механизм обратной связи организма, вызывая повторное повышение артериального давления, и после того, как препарат достигнет плато доза-ответ, увеличение дозы не только не повысит эффективность, но и приведет к значительному усилению побочных эффектов. Поэтому более 50% пациентов с гипертонией не могут достичь нормы артериального давления с помощью одного препарата, а частота ответа при монотерапии составляет всего 40%-60%. 1. Комбинированная терапия - короткий путь к достижению стандарта (а) преимущества комбинированной терапии Комбинированная терапия имеет следующие преимущества: (1) разнообразные препараты, комбинированные через различные механизмы снижения артериального давления, дополняют друг друга; (2) дополнительный эффект различных классов препаратов может предотвратить механизм смещения после добавления одного препарата; (3) комбинация препаратов с различным временем пикового эффекта может продлить продолжительность антигипертензивного эффекта; (4) комбинация препаратов, как правило, требует лишь небольшой дозы, снижая возникновение побочных реакций; (5) усиление защитного эффекта на органы-мишени, и комбинация препаратов может увеличить частоту ответа до 75%-90%. (ii) Медицинская доказательная база в поддержку комбинированной терапии Многие крупные клинические исследования, такие как ALLHAT, HOT, VALUE, LIFE и ASCOT, полностью доказали необходимость комбинированной терапии у пациентов с умеренной и тяжелой гипертензией. В исследовании ALLHAT стартовая доза амлодипина 2,5 мг/сут, леноприла 10 мг/сут или хлорталидона 12,5 мг/сут использовалась для достижения стандартного показателя менее 40% для отдельных антигипертензивных препаратов и более 60% для комбинации двух препаратов в течение 5 лет наблюдения. Целью исследования HOT было найти наиболее подходящий уровень снижения артериального давления с помощью схемы приема фелодипина 5 мг/сут. При необходимости добавлялись другие препараты, такие как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и бета-блокаторы. В начале исследования среднее артериальное давление пациентов составляло 161/98 мм рт.ст. и только около 40% пациентов принимали комбинированную терапию, в то время как к концу исследования среднее артериальное давление пациентов составляло 142/83 мм рт.ст. и 68% пациентов принимали комбинированную терапию. Кроме того, 700 пациентов были рандомизированы в три группы целевого АД 90 мм рт. ст., 85 мм рт. ст. и 80 мм рт. ст., и использование комбинированной терапии увеличивалось по мере снижения целевого артериального давления: 37% пациентов в группе 90 мм рт.ст. получали монотерапию, 32% в группе 85 мм рт.ст. и 25% в группе 80 мм рт.ст. Это означает, что на каждые 5 мм рт.ст. снижения целевого артериального давления увеличивается доля пациентов, нуждающихся в комбинированной терапии Это означает, что на каждые 5 мм рт.ст. снижения целевого артериального давления на 5% увеличивается число пациентов, нуждающихся в комбинированной терапии. Пациенты, включенные в исследование VALUE, были "лечащимися или нелечащимися пациентами с гипертензией без лечения, SBP 160-210 мм рт. ст. и DBP 95-105 мм рт. ст. и в возрасте ≥50 лет с высоким риском сердечно-сосудистых событий", получавшими антигипертензивную терапию на основе ARB валсартана или амлодипина соответственно. Результаты также показали, что только 1/3 из этих пациентов с высоким риском гипертонии эффективно лечилась монотерапией. В исследовании LIFE сравнивались антигипертензивные и прогностические эффекты ARB валсартана с атенололом (плюс HCTZ и другие препараты при необходимости) у 9193 пациентов с гипертонией в возрасте от 55 до 80 лет с комбинированной гипертрофией левого желудочка, при этом 68% и 63% пациентов в обеих группах получали комбинацию в конце наблюдения соответственно. В исследовании ASCOT сравнивалась эффективность двух широко используемых антигипертензивных комбинаций (ингибитор АПФ + БКК против бета-блокатора + диуретика) у пациентов с гипертонией, при этом в среднем в двух группах после 5,5 лет наблюдения использовалось 2,2 и 2,3 антигипертензивных препарата, и в конечном итоге 85% и 91% пациентов, нуждающихся в комбинации, в группах амлодипина и атенолола, соответственно. Приведенные выше исследования показывают, что большинству пациентов с гипертонией для достижения нормы артериального давления необходимо использовать несколько препаратов в комбинации (рис. 1 Среднее количество антигипертензивных препаратов, использованных в нескольких крупных антигипертензивных исследованиях), а наиболее клинически используемыми и популярными в настоящее время комбинированными схемами являются АРБ/АКЕИ + диуретики и АПФ/АРБ + ККБ. (C) Европейские и американские руководства по гипертонии по комбинации рекомендаций лечения, потому что комбинация лечения имеет преимущества монотерапии трудно сравнить, и может значительно улучшить скорость контроля артериального давления. Протокол антигипертензивного лечения JNC 7 США гласит: "Для достижения целевого уровня артериального давления большинству пациентов с гипертонией необходима комбинация двух или более антигипертензивных препаратов. Если артериальное давление превышает целевое более чем на 20/10 мм рт. ст., следует рассмотреть возможность применения комбинации из двух или более антигипертензивных препаратов, назначаемых по отдельности или в сочетании друг с другом". В Европейских рекомендациях по лечению гипертонии, опубликованных в 2003 году, также говорится, что "акцент на предпочтение конкретного препарата для снижения артериального давления устарел, так как большинству пациентов требуется применение 2 или более препаратов для приведения артериального давления к целевым уровням". Последние китайские рекомендации по гипертонии, основанные на результатах последних исследований и рекомендациях отечественных и зарубежных специалистов, также содержат подробное описание комбинированной терапии. В руководстве говорится, что "для достижения максимальной эффективности лечения гипертонии необходимо более значительное снижение артериального давления, что часто недостижимо при монотерапии и чревато побочными эффектами при увеличении дозы отдельных препаратов. Рандомизированные клинические испытания показали, что большинству пациентов с гипертонией для контроля артериального давления требуется два или более антигипертензивных препаратов, а также необходимость и ценность комбинирования препаратов. Доза каждого препарата при комбинировании невелика, а терапевтические эффекты препаратов должны быть синергичными или, по крайней мере, аддитивными, а их неблагоприятные эффекты могут отменять друг друга или, по крайней мере, не перекрываться и не суммироваться. Количество препаратов, используемых в комбинации, не должно быть чрезмерным, чтобы избежать сложных лекарственных взаимодействий. Разумная рецептура также должна учитывать согласованность продолжительности действия каждого препарата и оптимизацию соотношения доз отпускаемых компонентов. Таким образом, комбинация препаратов должна иметь свое рациональное фармакологическое обоснование". Впервые относительные преимущества различных антигипертензивных препаратов четко сформулированы в последних китайских рекомендациях по гипертонии: "Профилактика инсульта: АРБ превосходят β-блокаторы, а антагонисты кальция превосходят диуретики; профилактика сердечной недостаточности: диуретики превосходят другие классы; замедление почечной недостаточности при диабетической и недиабетической нефропатии: ингибиторы АПФ или АРБ превосходят другие классы; улучшение гипертрофии левого желудочка. АРБ превосходят β-блокаторы; замедление развития атеросклероза сонных артерий: антагонисты кальция превосходят диуретики или β-блокаторы". Согласно принципу комбинированной терапии, сочетание ингибитора АПФ или ARB + CCB или диуретика может учитывать защитный эффект на все органы организма. Накоплены данные об уникальной защите органов-мишеней и улучшении метаболизма глюкозы помимо антигипертензивного эффекта системных блокаторов РАС. Учитывая хорошие антигипертензивные и защитные эффекты системных блокаторов RAS, которые соответствуют современной тенденции лечения гипертонии, руководство JNC 7 США, Европейское руководство по гипертонии и Китайское руководство по профилактике и лечению гипертонии (пересмотр 2005 года) подтверждают использование системных блокаторов RAS - ACEI и ARB - в лечении гипертонии на основе большого количества доказательных медицинских данных. ACEI и ARB играют важную роль в лечении гипертонии, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда, ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом, хронической болезнью почек и другими осложнениями, а также у пациентов с факторами высокого риска, блокаторы системы RAS стали незаменимыми терапевтическими средствами первой линии. В клинической работе блокаторы системы RAS принято сочетать с такими препаратами, как ККБ или диуретики, чтобы одновременно эффективно купировать как объем повышенного артериального давления, так и патогенез RAS. Преимущества сочетания блокатора системы РАС с БКК включают: натрийуретический эффект БКК дополняет эффект ингибитора АПФ; БКК и блокатор системы РАС расширяют кровеносные сосуды по разным механизмам; ингибитор АПФ в первую очередь расширяет мелкие артерии почечного оттока, а БКК в первую очередь расширяет мелкие артерии впуска; ингибитор АПФ уменьшает периферический отек, вызванный дигидропиридиновыми БКК. Преимущества сочетания блокаторов системы RAS с диуретиками: комбинация блокаторов системы RAS и тиазидных диуретиков может блокировать как механизм RAS, так и объемный механизм гипертензии, и эти два препарата оказывают синергический эффект в снижении артериального давления: Диуретики уменьшают объем плазмы и вызывают отрицательный баланс натрия в организме, особенно в сосудистых гладкомышечных клетках, что приводит к снижению периферического сопротивления и, таким образом, к снижению артериального давления, но снижение объема плазмы Блокатор системы RAS может ингибировать систему RAS, таким образом, производя синергический эффект с диуретиками в снижении артериального давления; в то же время, блокатор системы RAS может также противодействовать неблагоприятным эффектам диуретиков, вызванным повышением альдостерона, таким как гипокалиемия. Поэтому комбинированное применение этих двух препаратов усиливает антигипертензивный эффект и уменьшает побочные эффекты. Комбинация АРБ + диуретик стала классической комбинацией комбинированных препаратов благодаря ряду уникальных преимуществ, таких как комплексная защита органов-мишеней, улучшение метаболизма глюкозы и редкие побочные реакции. Уровень артериального давления поддерживает самобаланс благодаря множеству сложных биохимических, физиологических и анатомических взаимодействий, и один-единственный фактор редко повышает артериальное давление. В большинстве случаев гипертония имеет многофакторную этиологию, включая роль генетических и экологических факторов, которые регулируют уровень артериального давления через множество промежуточных систем. Антигипертензивные препараты действуют через эти промежуточные системы и воздействуют на конкретные мишени для достижения эффекта снижения артериального давления. 3. 3 основных принципа лечения гипертонии: 1. Для эффективного предотвращения повреждения органов-мишеней необходима базовая классификация типов колебаний артериального давления, предпочтительно под круглосуточным амбулаторным мониторингом артериального давления, чтобы сделать наиболее предварительный выбор для различных типов. 2. Для пациентов с гипертонией ложечного типа лучше всего давать соответствующий препарат с меньшей продолжительностью действия до пика гипертонии, требуя, чтобы артериальное давление было стабильным в пределах целевого диапазона в течение 24 часов в сутки; для пациентов с гипертонией не ложечного типа лучше всего использовать препарат с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением, действие которого продолжается в течение 24 часов один раз в сутки. 3. Используйте меньшую эффективную дозу для достижения возможной эффективности при минимальных побочных эффектах, если эффект неудовлетворительный, дозу можно постепенно увеличивать для достижения наилучшей эффективности. Для усиления антигипертензивного эффекта без усиления побочных реакций можно использовать два или более антигипертензивных препарата в комбинации.