Являются ли гинекологические злокачественные опухоли наследственными? В повседневной клинической работе мы часто сталкиваемся с подобным вопросом. Возникновение опухолей является результатом совместного действия генетических и средовых факторов. Многолетние исследования этиологии опухолей показали, что генетические факторы играют неизбежную роль в процессе развития злокачественных новообразований. Однако принято считать, что более 80% злокачественных опухолей человека обусловлены различными факторами внешней среды, и лишь некоторые относительно редкие опухоли являются врожденными или наследственными. То, что обычно называют наследственным, не означает, что опухоль передается непосредственно от родителей к потомству; наследуется восприимчивость и предрасположенность к воздействию причинного фактора. Лица, имеющие в семейном анамнезе онкологические заболевания, имеют более высокий риск развития рака, чем население в целом. Генетические механизмы опухолевого генеза представлены в основном хромосомными и генетическими изменениями. Хромосомные аномалии в опухолях включают нарушения числа и структуры хромосом. Наиболее распространенной аномалией хромосомного числа является анеуплоидия, т.е. одна или несколько хромосом больше или меньше диплоидных; аномалии хромосомной структуры включают делецию, разрыв, инверсию, дупликацию и транслокацию хромосом. Генетические изменения включают активацию протоонкогенов и инактивацию онкогенов. Протоонкогены — это группа генов, контролирующих рост и дифференцировку клеток и мутирующих под действием вирусной трансформации или онкогенных факторов. Механизмы превращения протоонкогенов в онкогены включают метилирование ДНК, амплификацию генов и точечные мутации. Развитие многих наследственных опухолей связано с аберрантными изменениями геномного метилирования. Они включают гиперметилирование генов-супрессоров опухолей, приводящее к сайленсингу генов, и деметилирование протоонкогенов, приводящее к активации генов. К распространенным онкогенам относятся myc, ras, C-erbB-2, sis и др. Онкогены — это специфические клеточные гены, экспрессирующие белки, подавляющие рак, и действующие против противораковых генов. Мутация или делеция онкогенов может приводить к развитию опухолей. К числу распространенных онкогенов относятся ген RB, ген P53, ген BRCA, ген PTEN, ген p16 и др. Установлено, что делеция и мутация гена RB может приводить к развитию многих злокачественных опухолей, включая ретинобластому, остеосаркому, рак молочной железы, рак легкого и т.д. Мутации гена P53 достигают 20%-30% в раке молочной железы и эндометрия; ген BRCA участвует в репарации повреждений ДНК и ассоциирован с семейным раком молочной железы, а также является наиболее важным генетически дефектным геном, известным в отношении рака яичников.Инактивация и Инактивация и мутации характерны для рака эндометрия. Наследственно обусловленные опухоли обычно имеют следующие характеристики: ранний возраст начала заболевания, легкое одновременное поражение двухсторонних органов, склонность к мультиорганным первичным опухолям, морфологическая неотличимость от наследственных аналогов. I. Генетическая корреляция гинекологических опухолей Все ли гинекологические злокачественные опухоли генетически связаны между собой? Ниже рассматривается связь между различными типами гинекологических злокачественных опухолей и наследственностью. Рак молочной железы занимает первое место среди злокачественных опухолей, угрожающих здоровью женщин. Средний риск возникновения рака молочной железы в течение жизни женщины составляет 9%, причем факторы его возникновения связаны не только с эстрогенами, возрастом, диетой, ожирением и другими факторами, но и с наследственностью, особенно у женщин, у которых эстрогенов меньше, и роль наследственных факторов более очевидна. Исследования подтверждают, что около 5% случаев рака молочной железы связано с наследственностью, причем характерными особенностями являются раннее начало и двустороннее развитие. Заболеваемость раком молочной железы у матерей или сестер в три раза выше, чем у женщин в целом. Возникновение рака молочной железы — это сочетание врожденной предрасположенности и факторов окружающей среды. Гены BRCAl и BRCA2 являются доказанными генетическими генами предрасположенности к раку молочной железы, которые тесно связаны с наследственным раком молочной железы. Рак яичников Рак яичников — гинекологическая злокачественная опухоль с самым высоким уровнем смертности. Большинство злокачественных опухолей яичников возникают из эпителиальных клеток яичников, и патогенез их неизвестен. 10-15% злокачественных опухолей яичников возникают в виде семейной агрегации, и этот феномен семейной агрегации может быть результатом генетической предрасположенности в сочетании с ролью факторов окружающей среды. Последние исследования показали, что генетические факторы являются наиболее важными факторами риска развития рака яичников, причем у 5-10% больных они связаны с наследственностью, среди которых большую часть составляют наследственный синдром рака молочной железы и синдром Линча II типа, обусловленные мутациями генов BRCA1 и BRCA2. Наследственный синдром рака молочной железы и яичников, обусловленный мутациями в генах BRCA1 или BRCA2, может проявляться раком молочной железы, раком яичников или тем и другим. Семья с предрасположенностью к наследственному раку молочной железы и возникновением рака молочной железы или двух и более раков яичников у родственников первой степени родства обычно классифицируется как наследственный синдром рака молочной железы и яичников. Демографические исследования, выявляющие генетические взаимоотношения молочной железы, яичников и эндометрия, показали, что относительный риск развития рака молочной железы и яичников выше в семьях больных раком молочной железы, причем частота рака яичников у больных раком молочной железы увеличивается в два раза, а у больных раком яичников — в 2-3 раза, тогда как риск рака эндометрия не так высок, что позволяет говорить о наличии наследственного синдрома рака молочной железы и яичников, при котором высок риск развития как рака молочной железы, так и рака яичников. предрасположенности к раку яичников может частично совпадать. Синдром Линча, наследственный синдром неполипоидного колоректального рака (HNPCC), — аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное мутациями в генах репарации несоответствий ДНК. В зависимости от наличия внеколоректальных опухолей HNPCC подразделяется на I и II типы. I тип проявляется раком толстой кишки, II тип — разнообразными внеколоректальными опухолями, помимо рака толстой кишки, обычно раком эндометрия и яичников, а также другими злокачественными опухолями, встречающимися у членов семьи некоторых пациентов с синдромом Линча II типа, такими как урологические и другие заболевания пищеварительной системы, рак щитовидной железы, опухоли мозга, рак кожи и т.д. Рак эндометрия составляет 20%~30% злокачественных опухолей женского репродуктивного тракта, и в последние годы отмечается рост заболеваемости. К факторам повышенного риска относят увеличение возраста, ожирение, ановуляторное бесплодие, бесплодие, сахарный диабет, гипертонию, гинекологические заболевания, связанные с повышением уровня эстрогенов, а также семейный анамнез опухоли. Примерно 10% случаев рака эндометрия генетически обусловлены, причем наиболее тесно связанным с ними генетическим синдромом является синдром Линча, обусловленный мутациями в генах репарации несоответствия, который связан с развитием рака эндометрия у молодых женщин. Рак эндометрия является наиболее частой внекишечной злокачественной опухолью при синдроме Линча II типа, а риск развития рака эндометрия у пациентов с наследственным неполипоидным раком толстой кишки составляет 40-60%. Существует два типа рака эндометрия: эстрогензависимый I тип, обусловленный длительным действием эстрогенов без антагонизма с прогестероном, приводящим к гиперплазии эндометрия и последующему формированию карциномы. Механизм ее развития в основном связан с такими молекулярными событиями, как инактивация гена PTEN и микросателлитная нестабильность; II неэстрогензависимый тип, не имеющий четкой связи с эстрогенами, наиболее часто встречается у пожилых и худых женщин, эндометрий которых склонен к атрофии, а механизм его развития в основном связан с мутацией гена Р53 и сверхэкспрессией гена HER2. Кроме того, у 80% больных раком эндометрия наблюдается хромосомное рассогласование, а также часто регистрируется хромосомная трисомия. С раком эндометрия связаны аллельная делеция хромосом 10q, 17p и мутации р53. 4, Рак шейки матки Рак шейки матки является наиболее распространенной злокачественной опухолью женской репродуктивной системы. Возникновение рака шейки матки в основном связано с инфицированием вирусом ВПЧ, а также с ранней половой жизнью, наличием нескольких половых партнеров, курением, заболеваниями, передающимися половым путем, и иммуносупрессией. В клинике выявлена семейная склонность к раку шейки матки, около 1,7-7% больных раком шейки матки имеют семейный анамнез. Известная актриса Анита Муй умерла от рака шейки матки, а ее сестра и мать также страдали от рака шейки матки. Исследование показало, что заболеваемость раком шейки матки у матерей больных раком шейки матки составляет 7,9%, что значительно выше, чем у матерей в контрольной группе. Однако уровень заболеваемости A.A.P.D.N.L.C. ниже, чем у рака маточной трубы, и считается, что его причина связана с хроническим воспалением маточной трубы, а мутация гена-супрессора опухоли и BCRA может быть связана с возникновением маточной трубы. В настоящее время считается, что и рак маточной трубы, и эпителиальная карцинома яичника происходят из эпителия Миллерова канала, имеют сходную этиологическую основу и генные мутации и генетические аномалии, такие как мутации c-erb, p53 и K-ras, и связаны с мутациями в генах BCRA1 и BCRA2. Мутации гена Р53 выявляются более чем в половине случаев трубной интраэпителиальной карциномы. Около 16% первичных раков фаллопиевых труб являются носителями мутации гена BRCA. Гестационная трофобластическая опухоль Гестационная трофобластическая опухоль относится к группе заболеваний, связанных с беременностью и характеризующихся трофобластической гиперплазией и злокачественной тенденцией различной степени выраженности. К ним относятся инвазивная гиперемезис гравидарум, хориокарцинома и плацентарная трофобластическая опухоль. Этиология этих заболеваний сложна; эпидемиологические и генетические исследования выявили значение в их этиологии факторов хозяина, и, по крайней мере, у части больных — генетических факторов; наиболее яркой особенностью этих опухолей является хромосомный дисбаланс родительских хромосом, причем основным фактором считаются аномалии хромосомного кариотипа. Отцовское генетическое происхождение является основной причиной трофобластической гиперплазии и связано с нарушениями геномного импринтинга. У неполноценных родильниц кариотип в основном триплоидный, и избыток отцовских хромосом является основной причиной гиперплазии трофобласта, а у полных родильниц кариотип диплоидный, все хромосомы имеют отцовское происхождение и отсутствуют материнские хромосомы. Во-вторых, профилактика наследственных гинекологических половых опухолей Возникновение гинекологических половых опухолей обусловлено совместным действием генетических факторов и факторов внешней среды. Генетические факторы являются лишь эндогенными причинами возникновения злокачественных опухолей, в то время как факторы внешней среды играют основную роль, и в значительной степени злокачественные опухоли можно предотвратить. Например, уменьшить воздействие на организм человека факторов, вызывающих рак, изменить неправильный образ жизни и привычки, регулярно проходить гинекологические осмотры для раннего выявления и лечения. Необходимо также научиться самоконтролю и своевременно обращаться за консультацией при появлении уплотнений в молочных железах, образований в брюшной полости, аномальных вагинальных кровотечений, постменопаузальных вагинальных кровотечений и аномальных вагинальных выделений, болей в животе, изменений в работе кишечника и весе. Что делать женщинам, имеющим в семейном анамнезе опухоли и генетическую предрасположенность к ним, для профилактики и раннего выявления злокачественных опухолей? Прежде всего, не стоит паниковать и беспокоиться, необходимо повышать осведомленность о профилактике рака, обращать внимание на экологические и поведенческие факторы, проводить регулярные профилактические осмотры. В клинических условиях необходимо проводить специальное наблюдение и ведение групп повышенного риска. Для групп повышенного риска с семейной генетической предрасположенностью к опухолям следует проводить генетическое консультирование, а также полное генеалогическое обследование и оценку наследственного риска для всей семьи, начиная с систематического сбора личного и семейного анамнеза. Для тех, у кого генетическое тестирование подтвердило носительство мутации гена BRCA, необходимо как можно раньше принимать соответствующие профилактические меры. В настоящее время основными профилактическими мерами являются тщательное наблюдение, прием пероральных препаратов и профилактическое хирургическое вмешательство. Некоторые ученые выступают за проведение операций по снижению риска для женщин с высоким генетическим риском, чтобы предотвратить возникновение опухоли и улучшить показатели долгосрочной выживаемости. Профилактика наследственного рака молочной железы включает профилактическую мастэктомию и профилактическую оофорэктомию. Исследования показывают, что односторонняя подкожная мастэктомия контралатеральной молочной железы у женщин с раком молочной железы может снизить частоту рецидивов рака молочной железы. Некоторые ученые отмечают, что профилактическое хирургическое удаление обеих молочных желез у женщин со средним и высоким риском развития рака молочной железы может снизить ожидаемую частоту возникновения рака молочной железы более чем на 90%. Большинство больных раком молочной железы, являющихся носителями мутации гена BRCAl, имеют отрицательный эстрогеновый рецептор. Профилактическая оофорэктомия снижает риск развития как рака яичников, так и рака молочной железы у носительниц мутаций BRCA-1 и BRCA-2. Исследование подтвердило, что частота рака молочной железы у женщин с мутациями генов BRCA, перенесших двустороннюю оофорэктомию, была значительно ниже, чем у тех, кто ее не делал, причем риск рака молочной железы постепенно снижался с увеличением числа лет послеоперационного наблюдения. Профилактика наследственного рака яичников Прогноз рака яичников связан с ранней диагностикой, и ранняя 5-летняя выживаемость может достигать более 73%, однако до сих пор не существует эффективных средств раннего скрининга рака яичников. После наступления менопаузы яичники уже не играют никакой роли, но потенциальный риск развития злокачественной опухоли сохраняется. По оценкам специалистов, удаление обоих яичников во время гистерэктомии по поводу доброкачественных образований матки у женщин в возрасте, близком к менопаузе или превышающем ее, может предотвратить от 9% до 18% случаев рака яичников. Поэтому удаление обоих яичников одновременно с гистерэктомией рекомендовано для женщин в постменопаузе. В настоящее время оптимальным методом выявления женщин высокого риска с мутациями гена BRCA считается ежегодное или полугодовое определение уровня СА125 в сыворотке крови в сочетании с вагинальным ультразвуковым исследованием, которое желательно начинать в возрасте 25-35 лет. Профилактическая оофорэктомия может быть рассмотрена, если риск наследственного рака яичников оценивается в 50%, а репродуктивные потребности отсутствуют, однако стандарта оптимального возраста для проведения профилактической оофорэктомии не существует. Преждевременное удаление яичников может привести к развитию сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и т.д. После овариэктомии для снижения влияния на сердечно-сосудистую систему и костный метаболизм целесообразно проводить гормональную терапию. Для молодых горилл, подверженных высокому риску, может ли оракул ампула ремонт так, чтобы вызвать учащенное сердцебиение и или фермий выращивание шиладжи чума усталость мыть брат таотао мешок или пика сильная инквизиция жасмин к счастью, в общей популяции оральные контрацептивы могут снизить заболеваемость раком эпителия яичников на 40 процентов. В некоторых исследованиях было установлено, что оральные контрацептивы могут снижать частоту рака яичников у пациенток с мутациями гена BRCA более чем на три месяца подряд и даже на 60% за шесть лет применения. Признано, что оральные контрацептивы значительно снижают заболеваемость раком яичников в общей популяции. Однако вопрос о том, повышает ли прием оральных контрацептивов у пациенток с мутациями гена BRCA риск развития рака молочной железы, еще требует дальнейшего изучения. Многие ранние стадии рака яичников диагностируются во время профилактического удаления обеих придатков у пациенток с наследственным синдромом рака молочной железы и яичников. По мнению Национального института здоровья США, учитывая высокий риск развития рака яичников у женщин из семей с наследственным синдромом рака молочной железы и яичников, этим женщинам рекомендуется проводить профилактическую оофорэктомию в возрасте 35 лет или после родов. Такой подход позволяет снизить риск развития рака яичников и фаллопиевых труб на 85-96%, а фактор риска развития рака молочной железы — на 50-70%. Однако и после профилактической оофорэктомии вероятность возникновения оккультного рака остается 2-4%. В настоящее время отсутствуют долгосрочные проспективные исследования профилактического эффекта гинекологических операций у женщин с высоким риском наследственного онкологического синдрома, однако ретроспективный анализ кумулятивных данных наследственного рака яичников показывает, что профилактическая овариэктомия может уменьшить число больных раком яичников в раковых семьях. 3. Профилактика наследственного рака эндометрия Наследственные синдромы неполипоидного колоректального рака, встречающиеся в семьях с первичным раком эндометрия и яичников. Некоторые ученые предлагают проводить скрининг женщин с семейным анамнезом рака эндометрия и наследственными мутациями HNPCC с 25-30-летнего возраста, при этом обычно используются такие методы, как вагинальное УЗИ, биопсия эндометрия и измерение уровня CAl25 в сыворотке крови. Однако польза скрининга не доказана, и есть некоторые возражения против такого скрининга, поскольку рак эндометрия на ранних стадиях имеет хороший прогноз. Члены семей больных с синдромом Линча часто являются носителями генов репарации несоответствия ДНК, и предполагается, что профилактическая тотальная гистерэктомия плюс двойная аднексэктомия могут быть полезны для предотвращения аденокарциномы матки после завершения детородного возраста. Одновременная профилактическая гистерэктомия может быть рассмотрена для женщин с больным НПКК, которым предстоит операция на кишечнике. Несмотря на недостаточное количество данных, свидетельствующих о повышенной частоте рака эндометрия у лиц с мутациями BRCA, рекомендуется проведение гистерэктомии в сочетании с профилактической тубоовариэктомией. У пациенток, получающих лечение триамцинолона ацетонидом, повышается частота рака матки (в основном рака эндометрия, а также саркомы матки), поэтому профилактическая сальпинго-оофорэктомия с гистерэктомией может избирательно применяться к пациенткам, получающим лечение триамцинолоном. Перевязка труб также снижает риск развития рака яичников у носителей BRCA, хотя она менее эффективна, чем профилактическая овариэктомия. Поэтому перевязка труб может быть рассмотрена у пациенток, завершивших репродуктивную функцию, но не желающих подвергаться профилактической овариэктомии. В заключение следует отметить, что существует определенная взаимосвязь между злокачественными гинекологическими опухолями и наследственностью, однако большую роль играют факторы внешней среды. Контролируя экологические и техногенные факторы, можно предотвратить возникновение гинекологических опухолей, а для раннего выявления и своевременного лечения необходимо проводить регулярные гинекологические осмотры. Для женщин с семейным анамнезом опухолей необходимо повышать их осведомленность о профилактике рака и проводить регулярные профилактические осмотры. По возможности можно проводить соответствующие генетические тесты, а носителям мутировавших генов и тем, у кого есть показания к профилактическим операциям, — профилактические операции, снижающие частоту возникновения злокачественных опухолей и повышающие выживаемость. Однако из-за влияния различных факторов, таких как этические, юридические, психологические, экономические и социальные, профилактические операции пока не воспринимаются как рутинный метод предупреждения наследственных опухолей.