NK/T-клеточная лимфома — это редкий и специфический тип злокачественной лимфомы. В прошлом она называлась: некротизирующая (летальная) гранулема средней линии, плеоморфный ретикулоцитоз, злокачественный ретикулоцитоз средней линии и ангиоцентрическая лимфома. В подавляющем большинстве случаев это опухоли NK-клеток, но в некоторых случаях экспрессируются не маркеры NK-клеток, а маркеры цитотоксических T-клеток, отсюда и название NK/T-клеточная лимфома. Лю Хунъюй, отделение онкологии и гематологии, больница Тунляо, Китай 1 Эпидемиология Существуют значительные региональные и гендерные различия в распространенности этого заболевания. Заболевание широко распространено в Азии и Южной Америке, при этом частота его возникновения значительно выше среди желтого населения и редка среди белого, что указывает на расовую предрасположенность к заболеванию. Точный показатель заболеваемости неизвестен. В Корее заболеваемость NK/T-клеточной лимфомой на 100 000 человек в клиниках уха, носа и горла составляла 40 в 1977-1989 годах и 20 в 1990-1996 годах [1]. Первичная лимфома носа или носоглотки составляет 3% ~10. 7% злокачественных лимфом среди восточного населения Азии, 7. 1% ~10% в Пекине [2-3], 8. 3% в Гуанчжоу [4] и 3% ~10. 7% в Гонконге, Китай [5-6]. Южная Америка — около 2. 6% ~8%[6], в то время как западные страны, такие как Северная Америка и Европа — всего 0. 17% ~1. 5%[6-7]. Средний возраст начала заболевания составляет 44 года [2]. 2 Этиология и патогенез Этиология NK/T-клеточной лимфомы неизвестна. Ассоциация назальной NK/T-клеточной лимфомы с EBV, которая является положительной для EBV в опухолевых клетках независимо от этнической принадлежности пациента, предполагает патогенную роль EBV. Напротив, у китайских пациентов все типы лимфом, возникающих в носоглоточной области, были более тесно связаны с инфекцией EBV. Мутации p53 редко встречаются в НХЛ, но частота мутаций p53 в назальной NK/T-клеточной лимфоме относительно высока. Мутации p53 географически связаны: 24% у мексиканских пациентов [9] и до 47. 6% в Китае и Японии [10], с миссенс-мутациями в первом случае и молчащими мутациями во втором. Первая мутация была миссенс-мутацией, а вторая — «тихой» мутацией. Это позволяет предположить, что на скорость мутации р53 и способ мутации влияют география, окружающая среда или этническая принадлежность. Частота мутаций гена Fas (Apo-1/CD95) в назальной NK/T-клеточной лимфоме также высока и достигает 50%, причем встречаются мутации со сдвигом, миссенс-мутации и молчащие мутации [11]. Эти мутации могут быть связаны с EBV, но механизм, с помощью которого EBV вызывает мутации, пока неясен. На ранних стадиях заболевания поражаются в основном полость носа, особенно слизистые оболочки турбинатов и носовой перегородки, а также боковые стенки полости носа, носоглотки и ротоглотки, и постепенно распространяются на близлежащие околоносовые пазухи, нёбо, носоглотку и шейные лимфатические узлы, и даже на кожу, желудочно-кишечный тракт, костный мозг, лёгкие и яички. 3. 1 Местные симптомы Обычно включают заложенность носа, кровь в носу, увеличенные шейные лимфатические узлы, неприятный запах, отек лица, глазные симптомы, язвы или образования в полости рта, паралич черепных нервов, охриплость, эрозию слизистой оболочки носа, некроз, перфорацию носовой перегородки и перфорацию твердого нёба рта, и даже разрушение носовой кости. В Гонконге, Китай,[5] симптомы лимфомы, исходящей из носа, включают заложенность носа, насморк, увеличенные шейные лимфатические узлы, отек носа, глазные симптомы, язвы или образования в полости рта, кожные узелки, паралич черепных нервов и охриплость, с частотой встречаемости 72%, 31%, 17%, 10%, 5%, 4%, 2%, 2% и 1% соответственно. Li et al[2] сообщили о 175 случаях НХЛ в первичной полости носа в Пекине, при этом первичная полость носа распространилась на близлежащие ткани в следующем порядке: верхнечелюстная пазуха в 74 случаях (42%), пазуха носовой перегородки в 63 случаях (36%), носоглотка в 43 случаях (25%), кожа носа в 22 случаях (13%), твердое небо 18 случаев (10% ), орбита 14 случаев (8% ), ротоглотка 12 случаев (7% ), мягкое небо 11 случаев (6% ), основание черепа, лобная пазуха и птеригоидный синус 3 случая (2% ), 2 случая (1% ) и 2 случая (1% ), соответственно. 3. 3 Системная диссеминация Назальная NK/T-клеточная лимфома может также развиться в системную диссеминацию у некоторых пациентов с системной диссеминацией, у которых может наблюдаться гемофагоцитарный синдром (HPS) или лейкемия с обширной инфильтрацией костного мозга. В 1997 году Kwong et al[12] сообщили, что у четырех пациентов с 24 случаями назальной NK/T-клеточной лимфомы наблюдалось диффузное поражение костного мозга и гемофагоцитарный синдром в четырех прогрессирующих случаях. Takahashi et al[13] сообщили, что медиана выживаемости составляет всего 1-2 месяца после начала гемофагоцитарного синдрома. 3. 4 B-симптомы NK/T-клеточная лимфома, ограниченная или диссеминированная, может проявляться B-симптомами лихорадки, истощения и ночной потливости. 33% пациентов с B-симптомами были зарегистрированы в Китае [2] и 10% в США [7]. В нашем исследовании 61 случая NK/T-клеточной лимфомы с 1997 по 2004 год, 50. 8% имели симптомы B. 4 Стадирование В соответствии со стадией Ann Arbor, назальная NK/T-клеточная лимфома была классифицирована на стадии IE, IIE, IIIE и IVE. Некоторые эксперты предлагают дополнительно разделить стадию ИЭ на ограниченную ИЭ (поражения, ограниченные полостью носа) и надполостную ИЭ (поражения, выходящие за пределы полости носа) в зависимости от степени поражения, чтобы адекватно оценить прогноз [2]. 5 Патологические гистологические особенности и иммуногистохимические проявления 5. 1 Морфологические особенности Назальная NK/T-клеточная лимфома характеризуется инфильтрацией опухолевыми клетками слизистого слоя, часто разрушением внутренних желез, инфильтрацией и разрушением сосудистой стенки, очаговым некрозом ткани. Опухолевые клетки представляют собой смесь мелких, средних и крупных клеток, которые могут быть смешаны с большим количеством воспалительных клеток, таких как малые лимфоциты, гистиоциты, нейтрофилы, эозинофилы и/или плазматические клетки. Капиллярная гиперплазия и опухолевые клетки могут проникать в периваскулярную и сосудистую стенку и сопровождаться некрозом. Фенотип NK-клеток при NK/T-клеточной лимфоме — CD2, CD56, CD3ε положительный и мембранный CD3 и CD5 отрицательный [13]. Фенотип T-клеток при NK/T-клеточной лимфоме — CD45RO, CD43, CD3ε положительный [14]. 5. 3 Экспрессия цитотоксических грануло-ассоциированных белков Подавляющее большинство пациентов были положительны на цитотоксические грануло-ассоциированные белки TIA-1, гранзим B и перфорин [8]. Экспрессия профилей иммуноглобулиноподобных рецепторов клеток-убийц (KIPs), без перестройки гена TCR-γ, является диагностической для назальной NK/T-клеточной лимфомы [15]. TIA является цитотоксическим гранулоассоциированным про- теином и, как полагают, экспрессируется до 100% тканей носовой NK/T-клеточной лимфомы [7], что делает обнаружение TIA-1 ценным в диагностике этого типа лимфомы. 6 Диагноз Диагноз NK/T-клеточной лимфомы был поставлен, когда у пациента были вышеуказанные типичные клинические проявления в виде образования или некротической язвы в полости носа и прилегающих тканях носа, когда биопсия тканей и иммуногистохимическое окрашивание были положительными для CD3-, цитоплазматических CD3ε+, CD56+ и цитотоксических Т-клеточных молекул (TIA, перфорин и гранзим), а также положительными для EBV. Однако из-за ангиоцентрического и сосудистого деструктивного роста NK/T-клеточной лимфомы ткань часто бывает некротической, что затрудняет получение опухолевой ткани при биопсии и позволяет легко пропустить диагноз. Поэтому в подозрительных случаях следует проводить повторные биопсии. 7 Лечение 7. 1 Радиотерапия Только радиотерапия составляет большую часть лечения NK/T-клеточной лимфомы ограниченной стадии. Лечение обычно проводится с обычным фракционированием дозы (1,8-2,0 Гр), общая доза составляет 45-50,4 Гр. Обычно используются три поля, при этом селективная профилактика шейки матки ограничивается первичной опухолью в носоглотке, кольце Вейерса и гипофаринксе. Поскольку местный рецидив возникает у половины пациентов, получающих только радиотерапию, некоторые авторы пытаются увеличить частоту местного контроля путем увеличения дозы облучения или одновременного применения химиотерапии. Во-первых, Shikama et al[16] обнаружили, что дозы более 50 Гр значительно увеличивают показатели локального контроля. Во-вторых, Cheung et al[17] провели разведывательное исследование одновременной радиотерапии с цисплатином. В этом исследовании, проведенном в Гонконге, Китай, 79 пациентов с иммунологически подтвержденной назальной NK/T-клеточной лимфомой I и II стадии получили лечение. 69 из них получили только радиотерапию или консолидирующую радиотерапию после индукционной химиотерапии, при этом показатели полной ремиссии опухоли и 5-летней общей выживаемости составили 68,4% и 37,9%, соответственно. В отличие от упомянутого выше корейского исследования, хотя большинство пациентов получали химиотерапию, системное распространение произошло у 75,6%, в то время как только у 31,1% был неконтролируемый местный показатель. Анализ показал, что из 25 пациентов, получивших облучение >50 Гр и/или одновременную радиотерапию, только у 3 (12%) наблюдалась местная 673 Chinese Journal of Cancer, Vol. 16, No. 8, 2006 неудача лечения. Кроме того, поскольку более чем у трети пациентов наблюдалась локальная инвазия опухоли в околоносовые пазухи, авторы подчеркивают важность визуализации перед лечением и точного выделения поля. С развитием многопрофильного лечения лимфомы в последних клинических исследованиях все чаще используется комбинированная лучевая терапия (индукционная или консолидационная) для лечения NK/T-клеточной лимфомы ограниченной стадии. К сожалению, в большинстве исследований не удалось продемонстрировать преимущество добавления химиотерапии, в то время как преимущества радиотерапии первой линии были продемонстрированы в некоторых исследованиях. 7. 2 Химиотерапия Выбор режима может быть следующим: CHOP, DICE, EP, NP, ProMACE/cytaBOM и т.д. В большинстве докладов до настоящего времени продолжали использовать CHOP в качестве первого выбора, с добавлением нитрозомочевины для повышения эффективности, а в рефрактерных случаях — спасительный режим на основе левоменадиона. Сообщалось о полной ремиссии в 50% у рефрактерных пациентов, которые не ответили на 2 курса схем ХО, леченных спасительной схемой ADV на основе левоменадиназы (L-ASP 5 000-6 000 ед/м2в дни 1-7, дексаметазон 10 мг/сут, дни 1-7, VCR 1 мг/м2в день 1), что было значительно лучше, чем CR 0%, леченных схемой без ADV (p<0. 05)[3]. Ответ на комбинированную химиотерапию на основе доксорубицина (адриамицина) был минимальным для NK/T клеток при неконтролируемом распространении. В Мексике сообщалось о схеме CMED, включающей циклофосфамид (CTX) 2 г/м2 , метотрексат (MTX) 200 мг/м2 , этопозид (VP16) 600 мг/м2 и дексаметазон 80 мг/м2 , вводимый внутривенно каждые 2 недели. Было пролечено 32 случая, в 21 из которых была достигнута КР, а срок наблюдения составил 69,1 месяцев без рецидивов [18]. Об аутологичной трансплантации стволовых клеток сообщалось только в единичных случаях. 8 Прогноз NK/T-клеточная лимфома - это высокозлокачественная лимфома, чаще всего возникающая в носу и окружающих тканях, агрессивная и сильно прогрессирующая, с плохими результатами при традиционном лечении. Прогноз может быть связан со степенью и стадией поражения: чем обширнее поражение и чем выше клиническая стадия, тем хуже прогноз. К неблагоприятным прогностическим факторам назальной NK/T-клеточной лимфомы в нашем исследовании с 1997 по 2004 год относятся плохое общее состояние, поздняя клиническая стадия, неэффективное первое лечение и высокая экспрессия Ki-67. Возраст старше 60 лет, наличие симптомов В, повышенный уровень ЛДГ, β-2 микроглобулина и резистентность опухоли также рассматриваются как плохие прогностические факторы[3-4].