Американское общество клинической онкологии (ASCO) подвело итоги основных достижений в области клинической онкологии за 2013 г., опубликованные в номере JCO от 10 декабря. Ежегодно ASCO формирует группу выдающихся онкологов, которые проводят экспертную оценку наиболее важных достижений в клинической области за текущий год, и 2013 год стал девятым годом этого процесса. В этом году группа экспертов рассмотрела 76 достижений, и краткая информация о наиболее важных клинических событиях приводится в данной статье. ОБРАЩЕНИЕ К ПАЦИЕНТАМ Пациенты часто не понимают цели лечения рака. Исследование, в котором приняли участие более 1000 онкологических больных, показало, что большинство из них верит в то, что их можно вылечить. Исследователи обнаружили, что 70% пациентов с раком легкого и 80% пациентов с колоректальным раком не верили, что у них неизлечимое заболевание, и не понимали, что цель их лечения — только паллиативная.ASCO утверждает, что эти результаты «подчеркивают, как информация доносится до пациентов и делают ли они хорошо информированный выбор в отношении своего лечения». Руководство не поддерживает использование химиотерапевтических препаратов не по назначению. Исследование применения химиотерапевтических препаратов показало, что около 30% химиотерапевтических препаратов использовались «не по назначению», и только около половины из них соответствовали рекомендациям Национальной сети комплексной онкологической помощи (NCCN) (JClinOncol. 2013;31:1134-1139). отметила, что это требует тщательной оценки. Ссылка на рекомендации по применению антибиотиков может улучшить исходы при гранулоцитопенической лихорадке (фебрильной нейтропении). Исследование 25 000 пациентов, госпитализированных с гранулоцитопенической лихорадкой в период с 2000 по 2010 г., показало, что соблюдение рекомендаций по применению антибиотиков связано с улучшением исходов (JAMAInternMed. 2013;173:559-568). У пациентов с гранулоцитопенической лихорадкой низкого риска разумное применение антибиотиков в соответствии с рекомендациями руководства значительно улучшает выживаемость пациентов. Внутривенное введение CaMg не снижает сенсорную нейротоксичность, вызванную оксалиплатином. Исследование, включавшее 353 пациента, показало, что титрование кальция и магния не снижает сенсорную нейротоксичность, вызванную оксалиплатином, и поэтому от этой практики следует отказаться. Результаты этого исследования только что опубликованы в выпуске JCO от 2 декабря 2013 г. Гематологические злокачественные опухоли Ибрутиниб — перспективный препарат для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза и сетчатоклеточной лимфомы, резистентных к предыдущим методам лечения. Это пероральный препарат с новым механизмом действия, который ингибирует тирозинкиназу Брутона. Результаты исследования рецидива или резистентной к лечению сетчатоклеточной лимфомы показали, что эффект от лечения данным препаратом был значительно выше, чем от спасительной терапии (NEngJMed. 2013:369;507-516), что привело к одобрению ибрутиниба Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США для лечения указанных заболеваний. В другом исследовании, посвященном рецидиву или резистентной к лечению хронической лимфоцитарной лейкемии (ХЛЛ) или малой лимфоцитарной лимфоме, было показано, что ибрутиниб приводит к длительной ремиссии (NEngJMed. 2013;369:32-42). FDA все еще рассматривает вопрос о том, является ли ХЛЛ показанием для применения ибрутиниба. Инженерные Т-клетки могут быть эффективны в лечении инфильтрирующей, химиорезистентной острой лимфобластной лимфомы. Исследование химерных Т-клеток, модифицированных антигенными рецепторами, для лечения острой лимфобластной лимфомы (ОЛЛ) было проверено только на небольшой популяции взрослых и педиатрических пациентов (NEngJMed. 2013;368:1509-1518). Результаты последнего исследования были представлены на только что прошедшей ежегодной встрече Американского общества гематологии. Омацетаксинемепесукцинат (Синрибо) одобрен для лечения хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) в хронической и ускоренной фазах, прогрессирующего после лечения как минимум двумя ингибиторами тирозинкиназы. Понатиниб был первоначально одобрен для лечения взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе, ускоренной фазе и острой фазе, резистентных или рефрактерных к предшествующей терапии ингибиторами тирозинкиназы, а также пациентов с положительной филадельфийской хромосомой ALL; однако сообщения о побочных эффектах привели к временному изъятию препарата с американского рынка, который впоследствии был вновь представлен, но с ограничениями в показаниях и дополнительными предупреждениями. Помалидомид (Pomalyst) одобрен для лечения множественной миеломы. Препарат Pomalyst одобрен для лечения множественной миеломы у пациентов, у которых прогрессирование заболевания наступило после применения как минимум двух предшествующих методов лечения, включая леналидомид (Ревлимид) и бортезомиб. Препарат также получил статус ускоренного одобрения. Для лечения рукавноклеточной лимфомы одобрен препарат леналидомид (Ревлимид), представляющий собой капсулы с леналидомидом. Для пациентов с рецидивом или прогрессирующим заболеванием (получавших не менее 2 предшествующих терапий, 1 из которых был бортезомиб) леналидомид одобрен для лечения этих пациентов. Это еще одно показание для применения леналидомида, который уже давно продается для лечения множественной миеломы и миелодиспластических синдромов. Рак молочной железы Лечение итамоксифеном в течение 10 лет вместо 5 лет может еще больше снизить риск. Прием тамоксифена в течение 10 лет вместо 5 лет, рекомендуемых действующими рекомендациями для пациенток с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы на ранних стадиях после хирургического лечения, может еще больше снизить риск рецидива и смерти от рака молочной железы. Приведенные выше результаты были получены в ходе двух крупных исследований, так называемых ATLAS (Lancet. 2013;381:805-816) и aTTom (JClinOncol. 2013;31:6s; дополнение, реферат5). Паклитаксел обладает одинаковым эффектом при дозировке один раз в неделю и два раза в неделю. В рандомизированном исследовании было показано, что применение препарата в меньшей дозе приводит к той же эффективности при меньшем количестве побочных эффектов, чем применение более высокой дозы дважды в неделю. Препарат адо-трастузумабемтанзин (Kadcyla) одобрен для лечения больных с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, ранее получавших трастузумаб и паклитаксел. Это четвертый вариант целевого лечения больных HER2-положительным раком молочной железы после трастузумаба, лапатиниба и патуксимаба. Рак желудочно-кишечного тракта Инъекции октреотидаLA (СандостатинLA) продлевают выживаемость пациентов с нейроэндокринными опухолями средней кишки. Долгосрочные результаты исследования PROMID подтвердили, что препарат продлевает общую выживаемость, и показали, что наибольший эффект от его применения получают пациенты с низкой печеночной нагрузкой (JClinOncol. 2013;31:250s. ASCO отметила, что эти результаты будут стимулировать клиницистов к использованию октреотида у таких пациентов. Капецитабин и бевацизумаб могут быть использованы в качестве стандартного консервативного лечения колоректального рака. Эта комбинированная схема в настоящее время утвердилась в качестве стандартной поддерживающей терапии, а исследование CAIRO3 показало, что указанная группа комбинированной терапии улучшила выживаемость пациентов с метастатическим колоректальным раком без прогрессирования и неоперабельным без предшествующей терапии и после первоначального лечения капецитабином, оксалиплатином и бевацизумабом по сравнению с группой, получавшей плацебо (JClinOncol. 2013;31:205s. supplement,abstract3502). Другая комбинированная схема, включающая бевацизумаб и химиотерапию, также одобрена для поддерживающего лечения колоректального рака (на основании исследования ML18147). При колоректальном раке, несущем мутации в гене NRAS, лечение панитумумабом (Вектибикс) не приносит пользы. Пациенты с колоректальным раком должны быть проверены на носительство мутаций KRAS (примерно в 40% случаев) до рассмотрения вопроса о назначении панитумумаба, однако в настоящее время существует необходимость дополнительного тестирования на мутации NRAS (только в 10% случаев), поскольку обе эти мутации делают лечение панитумумабом неэффективным.Соответствующий вывод в отношении мутаций NRAS сделан в результате нового анализа данных исследования PRIME (NEngJMed. 2013;369: 1691-1703). Альбумин-связанный паклитаксел (Nab-paclitaxel (Abraxane)) одобрен для лечения рака поджелудочной железы. Кроме того, по результатам исследования MPACT этот препарат в комбинации с гемцитабином стал новым стандартом лечения метастатического рака поджелудочной железы (NEngJMed. 2013;369:1691-1703). Альбумин-связанный паклитаксел, который сейчас продается для лечения рака молочной железы, недавно был одобрен для лечения немелкоклеточного рака легкого. Химиотерапия S-1 улучшает выживаемость при раке поджелудочной железы. Еще одно исследование 3-й фазы показало, что S-1 существенно улучшает выживаемость у азиатских пациентов по сравнению с гемцитабином (JClinOncol. 2013;31:244s;supplement,abstract4008). В обзоре ASCO говорится, что приведенные выше результаты позволяют рассматривать S-1 в качестве нового стандарта лечения, но отмечается, что на сегодняшний день эффективность препарата доказана только в Японии и ряде других стран, а также то, что предварительные данные свидетельствуют о более токсичных реакциях при его применении у европейских пациентов и необходимости снижения дозы. Онкологические заболевания мочеполовой системы Кабозантиниб показал необычную активность при лечении рака предстательной железы. В том числе исчезновение костных метастазов, видимых при сканировании (JClinOncol. 2013;31:314s;supplement,abstract5026), эффект был охарактеризован как «беспрецедентный». Однако при использовании высоких доз, сопровождающихся побочными эффектами, обзор ASCO пришел к выводу о необходимости дальнейших исследований, и в настоящее время проводится крупное исследование 3-й фазы для сбора данных о выживаемости. Кабозотиниб — мультирецепторный ингибитор тирозинкиназы, также одобренный для лечения медуллярного рака щитовидной железы. Исследование, в котором непосредственно сравнивались пазопаниб и сунитиниб для лечения метастатической почечно-клеточной карциномы, показало сходную эффективность. Однако у сунитиниба было больше побочных эффектов (NEngJMed. 2013;369:722-731). Для лечения почечно-клеточной карциномы предполагается использовать иммунотерапию. У пациентов, прогрессировавших, несмотря на многократное лечение, активность анти-PD-LIMPDL3280A (JClinOncol. 2013;31:391s;supplement,abstract5026); этот препарат также показал активность против ряда других типов опухолей. Препарат Radium 223 (Xofigo) одобрен для лечения распространенного рака предстательной железы.Xofigo одобрен FDA для лечения пациентов с распространенным раком предстательной железы и пациентов с болезненными симптомами костных метастазов. АбиратеронАбиратерон (Zytiga) был одобрен для лечения рака предстательной железы в первой линии. Одновременно с этим FDA расширило показания к применению препарата для лечения данного вида заболевания, а также разрешило использовать его после химиотерапии. Гинекологические онкологические заболевания Симеатиниб (селуметиниб) предполагается использовать в лечении плазматического рака яичников (LancetOncol. 2013;14:134-140). Этот исследовательский препарат, являющийся новым ингибитором MEK, также показал активность при лечении ряда других опухолей и стал первым доступным препаратом для лечения увеальной меланомы. Бевацизумаб плюс химиотерапия улучшают выживаемость при распространенном раке яичников.В обзоре ASCO исследование GOG240 было признано знаковым (JClinOncol. 2013;31:6s;supplement,abstract3). Однако бевацизумаб не одобрен для данного пути (пока). Рак легких Афатиниб (Гилотриф) одобрен для лечения НСКЛ. Исследование показало улучшение выживаемости без болезни на 4,2 месяца по сравнению с химиотерапией. Гилотриф одобрен для первой линии лечения пациентов с мутациями EGFR. Эрлотиниб (Tarceva) одобрен для первой линии лечения EGFR+ve NSCLC. Эрлотиниб был одобрен для лечения первой линии EGFR+veNSCLC после того, как исследование показало, что он улучшает выживаемость пациентов на 5,2 месяца по сравнению с химиотерапией, а FDA одобрило сопутствующий диагностический набор. Показания к применению препарата Эрлотиниб, который уже давно продается для лечения немелкоклеточного рака легкого, были расширены, однако ранее он применялся только для лечения второй или третьей линии. Дабрафениб (Тафиналар) и траметиниб (Мекинист) одобрены для лечения меланомы. Дабрафениб является ингибитором BRAF и одобрен для лечения пациентов с меланомой с мутацией BRAFV600E, а траметиниб является ингибитором MEK. одобрен для лечения пациентов с меланомой, несущей мутации в генах BRAFV600E или V600K. Результаты испытаний PD1-таргетной иммунотерапии меланомы были обнадеживающими. Здесь ASCO выделяет несколько препаратов, включая ниволумаб, ламбролизумаб (MK-3475) и MPDL3280A, исследование (NEngJMed. 2013;369:122-133) с использованием ибритумомаба в комбинации с ниволумабом, которое показало «поистине замечательную» ремиссию. «поистине замечательную» ремиссию. Саркома Иматиниб (Gleevec) для лечения мезенхимальной стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST) обеспечивает умеренную пользу. В докладе из Южной Кореи впервые применен иматиниб у пациентов с GIST, прогрессировавшей после лечения иматинибом или сунитинибом в первой линии. Результаты показали умеренную пользу от повторного лечения, что, по мнению ASCO, свидетельствует о небольшом, но статистически значимом улучшении выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (JClinOncol. 2013;31:632s;supplement, abstractLBA10502). Таблетки регорафениба (регорафениб (Stivarga) одобрен для лечения резистентного к терапии GIST. Одобрение распространяется на пациентов с прогрессирующей и неоперабельной опухолью, прогрессирующей после предшествующей терапии иматинибом и сунитинибом. В одном из исследований было показано почти четырехкратное улучшение безрецидивной выживаемости пациентов. Это еще одно показание к применению таблеток реграфиниба, которые выпускаются для лечения пациентов с колоректальным раком. Дидиносемид (деносумаб (Xgeva)) одобрен для лечения гигантоклеточной опухоли костей. Одобрение препарата дает дополнительную возможность лечения пациентов, которым невозможно провести хирургическое удаление опухоли, а в клинических исследованиях он привел к регрессу опухоли у 47% пациентов. Одобрение добавляет еще одно показание к применению дидиносемида, который уже продается на рынке для лечения онкологических больных с остеопорозом и больных с костными метастазами. Другие онкологические заболевания Таблетки сорафениба (Sorafenib (Nexavar)) блокируют рост резистентного к лечению рака щитовидной железы. Исследование DECISION показало, что препарат улучшает безпрогрессивную выживаемость пациентов (JClinOncol. 2013;31:6s;supplement,abstract4). Недавно сорафениб был подтвержден для лечения метастатического дифференцированного рака щитовидной железы, став первым препаратом по этому показанию за последние 40 лет. Сорафениб представлен на рынке для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. Последние результаты свидетельствуют об успехах в лечении олигодендроглиомы (oligodendroglioma). Долгосрочное наблюдение за результатами двух исследований дегенеративной олигодендроглиомы не выявило значительного улучшения выживаемости при добавлении химиотерапии к лучевой терапии. Преимущество было отмечено у пациентов с делецией 1p/19q, и обзор ASCO предполагает, что результаты исследований в указанных подгруппах пациентов могут изменить стандарты лечения. Кризотиниб (Xalkori) продемонстрировал активность. Кризотиниб продемонстрировал исключительную активность у молодых пациентов с резистентными к лечению солидными опухолями, несущими варианты гена ALK, включая нейробластому взрослых, воспалительные миофибробластические опухоли взрослых, а также у пациентов с анапластической крупноклеточной лимфомой (ALCL). У некоторых пациентов наблюдалась полная ремиссия (LancetOncol. 2013;14:472-480). Профилактика и скрининг Ежедневный прием поливитаминов может в целом снизить риск развития рака у мужчин. Такой вывод следует из анализа программы Physicians’ Health Study 2, включавшей 14 641 врача-мужчину в возрасте не менее 50 лет (JAMA. 2012;308:1871-1880) с медианным периодом наблюдения 11 лет, и показавшей, что у мужчин, принимавших поливитамины, наблюдалось небольшое, но статистически значимое снижение частоты рака по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо (17,6% против 18,8%). ASCO отметила: «Прием поливитаминов в низкой дозе более эффективен, чем прием одной дозы витамина в высокой дозе». Раковые заболевания, вызванные ВПЧ, увеличиваются, но охват вакцинацией против ВПЧ неравномерен по регионам США. В национальном ежегодном отчете отмечается снижение заболеваемости раком шейки матки с 2000 по 2009 г., но рост заболеваемости рядом видов рака, связанных с ВПЧ, включая рак ротоглотки, анального отверстия и вульвы, как у мужчин, так и у женщин. В том же докладе отмечается, что только 32% подростков в возрасте от 13 до 17 лет сделали все три прививки от ВПЧ. Финастерид не одобрен для химиопрофилактики рака предстательной железы. Эта тема обсуждается уже несколько лет. В пользу применения финастерида свидетельствуют данные исследования Prostate Cancer Prevention Trial, которое показало снижение заболеваемости раком предстательной железы на 25% у пациентов, принимавших финастерид, по сравнению с теми, кто принимал плацебо, но в то же время выявило увеличение частоты рака высоких градаций в группе финастерида. В результате финастерид не был одобрен для химиопрофилактики рака предстательной железы. В настоящее время долгосрочное наблюдение (медиана периода наблюдения — 18 лет) не выявило различий в общей выживаемости между группами финастерида и плацебо.