Врожденный микропенис (далее микропенис) определяется как состояние, при котором половой член удлиняется более чем на 2,5 стандартных отклонения ниже среднего для людей того же возраста или статуса полового развития, и частично сопровождается такими деформациями, как крипторхизм и гипоспадия. Это наиболее распространенный признак гипермаскулинности, вызванный недостаточной выработкой андрогенов или нечувствительностью органа-мишени, и часто сопровождается другими гипоплазиями наружных половых органов, такими как маленькие яички, крипторхизм и маленькая мошонка. Часто сопровождается малыми яичками, крипторхизмом, маленькой мошонкой и другими дисплазиями наружных половых органов. Этиология и классификация 1. Гипоталамо-гипофизарная дисфункция Исследования показали, что большинство случаев микропениса относятся к этой категории, так как гипоталамус или гипофиз имеют дефекты и не могут выделять достаточное количество гонадотропинов во время беременности, тем самым не способствуя эффективному росту полового члена. Это также известно как гонадотропный гипогонадизм. Анэнцефалия — наиболее серьезный и легко объяснимый тип анэнцефалии, при котором мозг не развивается должным образом, что приводит к обнажению мозговой ткани и часто к отсутствию функции гипоталамуса, который не вырабатывает достаточное количество гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) для стимулирования развития половых органов и пениса. В результате часто наблюдается маленький половой член. При врожденной дисплазии гипофиза гипофиз в основном недоразвит и поэтому испытывает дефицит ГнРГ. Точная причина этого заболевания неизвестна. Микропенис и крипторхизм могут быть обнаружены при рождении. Эта категория встречается редко, но поддается лечению, так как у них также наблюдается дефицит адренокортикотропин-рилизинг-гормона, и раннее лечение может избавить ребенка от смерти от адреналового криза в течение первых нескольких недель жизни. Диагноз его этиологии основан на измерении уровня электролитов в сыворотке крови и гормонов гипофиза. КТ и МРТ могут выявить аномальные волоски гипофиза. Гипоплазия пуповины — наиболее распространенная группа дефектов развития среднего мозга, которые могут привести к микропенису. За исключением очень небольшого числа изолированных поражений (вызывающих лишь минимальные неврологические отклонения), в подавляющем большинстве случаев наблюдаются обширные дефекты мозговой ткани, включая гипоталамус, и такие случаи часто связаны с черепно-лицевыми деформациями или задержкой развития и деформациями конечностей. Изолированный дефицит гормонов Распространенным изолированным дефицитом гормонов является врожденный дефицит ГнРГ, который может проявляться либо снижением амплитуды волны выброса, либо изменением частоты выброса. Он также известен как первичный гипогонадотропный гипогонадизм, поскольку причина неизвестна (даже генетические исследования не выявили отклонений). В этих случаях часто присутствует только аномальная команда презентации — маленький половой член. Кроме того, существует также дефицит лютеинизирующего гормона (ЛГ), который неизбежно приводит к низкому уровню тестостерона (Т) в сыворотке крови, отсюда и термин «репродуктивный деструктивный синдром»; причина дефицита ЛГ также неизвестна, но поскольку фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) не затронут, яички могут быть нормального размера и возможен сперматогенез. Чаще встречается множественный дефицит гормонов, в основном первичный дефицит ГнРГ в сочетании с другими дефицитами гормонов гипофиза, чаще всего дефицитом гормона роста (ГР). Наиболее опасным для жизни дефицитом является дефицит кортикостероидов, который приводит к гипогликемии и гипонатриемии и может быстро (в течение первых нескольких часов жизни) вызвать судороги, приводящие к циркуляторному коллапсу и апноэ (асфиксии). Неонатальный дефицит кортикостероидов может быть вторичным по отношению к дефициту адренокортикотропного гормона (проявляется типичной гипоплазией надпочечников) или первичным по отношению к надпочечникам (проявляется нарушением самых основных гистологических структур коры надпочечников). Оба гормона могут быть недостаточными или отсутствовать одновременно. Помимо дефицита гормона роста и кортикостероидов, дефицит ГнРГ может сочетаться с дефицитом гормонов щитовидной железы. Рецепторы ГнРГ, ЛГ и ФСГ относятся к семейству G-белков, а их гены расположены на хромосомах 4q131, 2p21 и 2q21 соответственно. Гипогонадизм. У мужчин он характеризуется задержкой полового созревания, микропенисом и крипторхизмом, а у женщин — аменореей. Было показано, что дефицит ГнРГ имеет различные генетические паттерны, и его секреция регулируется несколькими генами, причем ген рецептора ГнРГ, ген KAL и ген GPR54 являются наиболее важными мутациями гонадотропина, которые встречаются примерно у 50% лиц с гипогонадотропным гипогонадизмом. GPR54 — это мембранный рецептор, связанный с белком G, и инактивирующие мутации в этом гене влияют на сигнализацию гормонов и являются важной причиной аномальной функции ГнРГ. КДНК рецептора ЛГ человека была успешно клонирована в 1989 году, и впоследствии было установлено, что мутации в гене рецептора ЛГ и недостатки в сигнализации рецептора ЛГ могут привести к дисплазии и мужской феминизации. У пациентов с низким уровнем тестостерона в сыворотке крови и высоким уровнем ЛГ клетки Лейдига не способны реагировать на достаточное количество плацентарного ХГЧ, нарушено созревание взрослых клеток Лейдига к моменту полового созревания, и они не могут производить достаточное количество ХГЧ во время второй половой дифференцировки. Неспособность вырабатывать достаточное количество андрогенов во время второй половой дифференцировки является одной из причин маленького полового члена и бесплодия. Пациенты с синдромом андрогенорезистентности, обусловленным дефектами половых гормонов, в частности рецептора андрогенов (AR), имеют мутации в гене рецептора андрогенов или нарушенную пострецепторную сигнализацию, что проявляется в виде микропениса, крипторхизма, гипоспадии или идиопатического мужского бесплодия. У пациента повышен уровень ЛГ и тестостерона, и до сих пор не обнаружено мутаций в экзонах 1-8 гена рецептора андрогенов, а также нет отклонений в длине CAG-повтора в экзоне 1, что позволяет предположить, что изменения в гене AR находятся в других областях гена. Роль мутаций гена рецептора андрогенов в патогенезе микропениса и крипторхизма в настоящее время продолжает изучаться. II. Клиническая классификация Поскольку этиология микропениса сложна и включает эндокринологию, генетику и молекулярную биологию, его трудно классифицировать. В настоящее время в стране и за рубежом классификация в основном проводится с эндокринной точки зрения, со ссылкой на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось (5). (1) Гипогонадотропный гипогонадизм: поражение происходит в гипоталамусе или гипофизе. (1) Гипоталамический дефицит ГнРГ. Сюда входит врожденный или идиопатический дефицит ГнРГ и приобретенный дефицит ГнРГ. К первым относятся синдром Лоуренса-Муна-Бидля, синдром Калл-Манна, синдром Прадера-Вилли и синдром Деморсье (дефект гиалиновой перегородки, гипопитуитаризм и дисплазия зрительного нерва). Последняя вызывается воспалением, опухолью или травмой гипоталамуса. Дефицит гонадотропинов гипофиза включает врожденный или идиопатический и приобретенный дефицит гонадотропинов (Гн). Первый вызван идиопатическим гипопитуитаризмом, простым дефицитом ЛГ или ФСГ, а также дефицитом рецепторов ГнРГ. Второй вызван воспалением, опухолью или травмой гипофиза. (2) Гипергонадотропный гипогонадизм: поражение происходит в яичках. Имеются дефекты рецепторов ЛГ и ФСГ, врожденный агенезис яичек, нарушения синтеза и периферического действия андрогенов (дефицит 5α-редуктазы). (3) Неадекватное действие половых гормонов: включает легкую частичную нечувствительность к андрогенам. (4) Аномалии половой хромосомы или аутосомные аномалии: аномалии половой хромосомы часто встречаются при синдроме врожденной гипоплазии яичек (синдром Клайнфельтера). Кариотип имеет одну Y-хромосому, мужской фенотип, и одну или несколько дополнительных X-хромосом. Распространенный кариотип — 47, XXY, другие варианты включают 48, XXXY, 47, XXY/46XY, 47, XXY/46XX и 49, XXXXY. Аутосомные аномалии наблюдаются при трисомии 21 и некоторых хромосомных аномалиях, таких как трисомия 7q и делеция длинного плеча 14. (5) Идиопатический микропенис по неизвестным причинам: некоторые из этих пациентов имеют нормальную функцию секреции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, и половой член может нормально расти в период полового созревания с нормальной маскулинизацией. Диагноз микропениса, по сути, предполагает определение наличия или отсутствия нормальных вторичных половых признаков и фертильности в будущем. Хотя общим желанием урологов и эндокринологов является ранняя диагностика и раннее лечение, очень трудно сделать заключение в школьном возрасте и раньше, если речь не идет о четкой хромосомной аномалии или клиническом синдроме. В настоящее время большинство клинических исследований и лечения проводится, когда у пациента завершен начальный рост в высоту и еще не развились вторичные половые признаки при костном возрасте более 14 лет. В первую очередь выясняют, есть ли в семейном анамнезе гипоспадия, крипторхизм, микрохидизм и другие аномалии половых органов, есть ли в анамнезе кровосмесительные браки, есть ли психические аномалии, есть ли аномалии обоняния, слуха и зрения. При физическом обследовании обращают внимание на наличие аномальных черт лица и деформации пальцев рук и ног, измеряют размер и положение яичек и длину полового члена. При подозрении на аномалии или поражения гипоталамуса и гипофиза следует провести визуализационные исследования, такие как КТ и МРТ черепа. Кариотипирование должно проводиться у всех пациентов. Скрининг на известные и неизвестные гены при микропенисе был проведен в развитых странах. Определение того, на какие гены следует проводить скрининг в тех или иных случаях, основываясь на клинической картине и различных тестах, — это то, что еще предстоит сделать в Китае. В случаях подозрения на полную гипоплазию гипофиза следует проверить уровни адренокортикотропного гормона, тиреотропина и гормона роста. Проверка функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси необходима для диагностики микропениса. Следует проверить тестостерон, ДГТ, ЛГ и ФСГ, а также провести тесты стимуляции ХГЧ, стимуляции ГнРГ и диагностическую терапию андрогенов. 3.1 Тест на стимуляцию ХГЧ. Семенник состоит из столбчатых клеток, интерстициальных клеток и сперматогоний. Тест на стимуляцию ХГЧ используется для проверки функции секреции андрогенов клетками Лейдига. Тесты на стимуляцию ХГЧ различаются по количеству используемого ХГЧ, числу инъекций, интервалу и времени, когда берется кровь на анализ. В настоящее время обычно используется несколько инъекций: 1 500 ЕД ХГЧ внутримышечно, один раз в два дня, всего 3 инъекции. У пациентов с нормальной функцией яичек уровень тестостерона может быть повышен более чем в два раза; у пациентов без ответа или с низким ответом, скорее всего, речь идет о первичной тестикулярной недостаточности или отсутствии яичек; у пациентов с вторичной гипоспадией ответ зависит от степени повреждения гипоталамуса или гипофиза; у пациентов с задержкой соматического полового созревания ответ часто нормальный; у пациентов с задержкой ответа уровень тестостерона может повышаться после повторного возбуждения ХГЧ. Тестостерон крови может повышаться после повторной стимуляции ХГЧ, что может исключить недостаточность яичек как таковую. 3.2 Тест на стимуляцию ГнРГ. Этот тест используется для проверки эндокринной функции гипоталамуса и гипофиза и не имеет большого значения, если проводится в школьном возрасте или раньше. Стимулятором может быть Gn-RH или GnRHa (миметик GnRH). Когда мальчики старше 14 лет, тестостерон 11 кислоты назначается в дозе 40 мг/день перорально в течение 7 дней, затем проводится тест стимуляции ГнРГ, обычно в дозе 2?5 мкг/кг внутривенно ГнРГ, и кровь берется до и через 30, 60 и 90 минут после инъекции для определения пика реакции ЛГ и ФСГ. О дефиците гонадотропинов можно говорить, если уровень ЛГ составляет <5 Ед/л (6). В настоящее время более предпочтительным является тест на стимуляцию ГнРГа. Значения ФСГ не имеют большого диагностического значения, но ЛГ<8 Ед/л диагностирует дефицит гонадотропинов. Каушанск и др. провели тесты стимуляции ГнРГ (01 мг/м2), ГнРГа (трепростинил, 01 мг/м2) и ХГЧ (1500 ЕД через день, 3 раза) у 32 мальчиков старше 14 лет, у которых еще не развились вторичные половые признаки. 13 из них достигли половой зрелости через 1 год после теста (группа А). Остальные 19 случаев не изменились через 3-4 года наблюдения (группа В). Сравнивая различия между двумя группами стимуляции ГнРГ или ГнРГа, мы обнаружили, что после стимуляции ГнРГа значения ЛГ в группе А (204±75) мМЕ/мл (диапазон 108-326) и группе В (23±20) мМЕ/мл (диапазон 07-69), не было перекрытия диапазона значений ЛГ между двумя группами, и значение отсечки ЛГ было 8 мМЕ/мл; тогда как после стимуляции ГнРГ значения ЛГ в группе А ( 114±44) mIU/ mL в группе А и (27±11) mIU/mL в группе В. Хотя сравнение между двумя группами было статистически значимым, диапазон перекрытия данных был большим и влиял на суждение о результатах. Стоит отметить, что в исследовании не использовалась андрогенная преднагрузка (прайминг) перед стимуляцией ГнРГ и что результаты анализа на ЛГ, ФСГ и тестостерон различались в зависимости от метода измерения и используемых реагентов, поэтому отдельные лаборатории должны делать свои собственные выводы. 3.3 Андрогенная диагностическая терапия. Этот метод используется для выявления наличия или отсутствия андрогенорезистентности. Тестостерон пропионат 25 мг вводится внутримышечно один раз в 3 недели или пероральный андроген 40 мг ежедневно в течение 4 месяцев. Если половой член может быть увеличен, андрогенорезистентность исключается. После лечения половой член должен вырасти по крайней мере на 25 см по сравнению с предыдущим. IV. Лечение микропениса 4.1 Выбор пола Выбор пола ребенка с микропенисом является очень важным, но весьма спорным вопросом. Существует шесть аспектов человеческого пола, а именно: хромосомный пол (ядерный пол), гонадальный пол, экспрессивный пол (внешний генитальный пол), пол, обусловленный половыми гормонами, социальный пол и психологический пол. CalikogluE (1) предполагает, что степень воздействия андрогенов на мозг во внутриутробном периоде влияет на выбор пола, например, полностью нечувствительные к андрогенам индивидуумы имеют тенденцию к женскому образу жизни, несмотря на наличие XY хромосом. Склонность полностью нечувствительных к андрогенам людей к женскому образу жизни, несмотря на наличие у них XY-хромосом, и склонность людей с дефицитом 5a-редуктазы, воспитывающихся как девочки, к изменению пола во взрослом возрасте. В реальности пол и психологический пол имеют особое значение. В отношении детей с микропенисом родители или законные опекуны маленьких детей, особенно младенцев, могут решить, воспитывать их как мальчиков или девочек, в зависимости от причины их состояния, длины их полового члена при рождении и эффективности лечения, в то время как старшие дети должны уважать их выбор. Aaronson (8) предлагает использовать диагностическое лечение хорионическим гонадотропином человека для наблюдения за реакцией полового члена и репродуктивной эндокринной системы, и если нет значительного ответа, можно назначить Т, дигидротестостерон (ДГТ). Если нет значительного ответа, можно назначить лечение Т, дигидротестостероном (ДГТ) и наблюдать за степенью роста пениса. 4.2 Эндокринная терапия 1. Выбор препаратов. Эндокринная терапия является основным методом лечения малого полового члена, однако нет единого мнения относительно используемых препаратов, лекарственной формы, дозы, способа введения, протокола лечения, эффективности и побочных эффектов (8). В настоящее время обычно используются Т, ДГТ, ХГЧ, I H и гонадотрофин-рилизинг-гормон (ГнРГ), по отдельности или в комбинации, которые могут вводиться перорально, внутримышечно, внутрикожно, путем ингаляции (назальный спрей) или местно (8). В целом, Т, ДГТ, ХГЧ, ЛГ или ГнРГ могут быть использованы при ГПГ, а Т или ДГТ - при гипогонадотропном гипогонадизме, и существует длительный процесс понимания того, как выбрать правильное лекарство. В первые годы лечения детей с маленькими половыми членами в основном использовались андрогены (включая Т и ДГТ), а в последнее время появились сообщения (9) о лучших результатах. Husmann и др. (10) показали, что хотя раннее применение андрогенов может привести к временному росту пениса, оно может привести к даунрегуляции АР пениса и ускоренной потере активности 5а-редуктазы, и в конечном итоге длина и вес пениса не достигнут нормального уровня во взрослом возрасте. Hu Tingze и др. (11) также высказались за то, что препарат следует назначать только после 13 лет; некоторые исследования показывают, что удовлетворительные результаты могут быть достигнуты при применении препарата в младенчестве, препубертатном и пубертатном возрасте. Пути введения препарата - пероральный, внутримышечный или местный. В заключение следует отметить, что клиническое применение андрогенных препаратов все еще остается спорным и нуждается в дальнейшем изучении и опыте. Учитывая побочные эффекты андрогенных препаратов, в настоящее время для лечения маленьких половых членов предпочитают использовать гормоны высшего класса - ХГЧ, ЛГ и ГнРГ, хотя эти гормоны эффективны только при ДГПЖ. Среди них ХГЧ широко применяется в клинической практике, и его можно использовать для диагностического лечения детей с микропенисом и предварительного определения причины (1): после применения ХГЧ, если концентрация Т в сыворотке крови увеличивается, а пенис растет, то это ГПГ, и применение ХГЧ можно продолжить; если необходимо использовать более высокий уровень гормональной терапии, то целесообразно провести тест на возбуждение ГнРГ, чтобы уточнить, находится ли поражение в гипоталамусе или гипофизе; если ЛГ не повышается после применения ГнРГ, то это поражение. Если ЛГ не повышается после применения ГнРГ, то поражение находится в гипофизе и его можно лечить ЛГ, если ЛГ повышается, то поражение находится в гипоталамусе. Если концентрация Т в сыворотке крови не повышена и рост пениса не очевиден, поражение находится в яичках и можно назначать андрогенные препараты (Т или ДГТ); если концентрация Т в сыворотке крови повышена, а явных изменений в пенисе нет, причиной может быть дефицит 5cc-редуктазы или аномалия АР (т.е. низкая чувствительность ткани-мишени к Т и ДГТ). Если половой член увеличивается после приема ДГТ, то это свидетельствует о дефиците 5a a редуктазы и его можно лечить ДГТ; если половой член не увеличивается, то это означает, что половой член имеет аномалию АР, и можно рассмотреть вопрос о смене пола; для тех, кто не хочет менять пол, Holterhus и др. (13) пришли к выводу, что высокие дозы Т или ДГТ могут быть эффективны у некоторых детей, но принесут больше вреда. В последнее время в некоторых исследованиях упоминается, что можно попробовать использовать модуляторы АР для улучшения чувствительности детей к андрогенам, но сообщений об официальном клиническом применении мало. 2. установление половой зрелости. ГСПГ можно использовать для индукции полового созревания, но единого протокола применения ГСПГ не существует. Однако, если случай выбран неправильно, общая доза может вызвать побочные эффекты, такие как преждевременное половое созревание, атрофия яичек и раннее закрытие эпифиза. Чжан Гуйюань (14) предположил, что сочетание ХГЧ с человеческим менопаузальным гонадотрофином (ЧМГ) или импульсное введение Gl1RH более физиологично и более эффективно для восстановления фертильности, чем только ХГЧ. В случаях гипогонадотропного гипогонадизма, врожденного отсутствия или недостаточности яичек или невозможности смены пола из-за гипоплазии показана заместительная андрогенная терапия, обычно начинающаяся примерно в 12 лет (8). В случаях дефицита ГР андрогенная терапия должна проводиться только после адекватного роста (15). Идиопатический микропенис должен наблюдаться после исключения любой органической патологии гипоталамуса, гипофиза или яичек и может спонтанно прогрессировать до полового созревания, но семья часто требует лечения, которое также может быть проведено путем краткосрочного импульсного введения ГнРГ, краткосрочной внутримышечной инъекции ХГЧ или краткосрочного применения Т для индукции полового созревания (14). 3. Хирургическое лечение. Wessells et al. (15) предлагают рассмотреть возможность удлинения полового члена для взрослых мужчин с половым членом <4 см в состоянии покоя или <7,5 см в состоянии эрекции; для младенцев и детей это не рекомендуется. В случаях крипторхизма показана нисходящая фиксация яичка; в случаях гипоспадии - ортопедическая + уретропластика. Для изменения пола необходимо провести двустороннюю орхиэктомию, вульвопластику и заместительную терапию эстрогенами. Из вышесказанного видно, что врожденный микропенис не является изолированным заболеванием, а его этиология сложна и трудноизучаема. В последние годы молекулярно-биологические методы получили значительное развитие, и можно полагать, что в диагностике и лечении врожденного микропениса произойдет качественный прорыв.