Симптомы нижних мочевых путей у мужчин являются серьезной проблемой для пожилых мужчин, и существует ряд методов лечения симптомов нижних мочевых путей, включая медикаментозное и хирургическое лечение, и даже растительные экстракты. Однако у каждого подхода есть свои преимущества и недостатки, а также разные группы людей, для которых они подходят. Статья докторов Холлингсворта и Вилта в журнале BMJ обобщает варианты лечения симптомов нижних мочевых путей, вторичных по отношению к РПЖ, опубликована 14 августа и полностью приведена ниже.
I. Введение
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) — это первоначально гистологический диагноз, обозначающий доброкачественную пролиферацию клеток предстательной железы. К 70 годам почти 70% населения будут иметь гистологический РПЖ. Примерно у половины населения развивается увеличенная простата, а у половины из них (17% от общего числа) — обструкция выхода мочевого пузыря и симптомы нижних мочевых путей. Прямые медицинские расходы на лечение увеличения предстательной железы, помимо стоимости лекарств, превышают 1 миллиард долларов в год в США, и эта цифра растет.
РПЖ является наиболее распространенным и дорогостоящим заболеванием у пожилых мужчин, а связанные с ним симптомы нижних мочевых путей существенно влияют на качество жизни. Кроме того, симптомы нижних мочевых путей, особенно ноктурия, повышают риск падений и переломов. Поэтому основной целью лечения является уменьшение беспокоящих симптомов нижних мочевых путей и предотвращение прогрессирования заболевания (например, до острой задержки мочи).
В прошлом единственным методом лечения ЛУТС было хирургическое вмешательство, которое применялось только в случае тяжелых симптомов, таких как острая задержка мочи, и последствий обструкции выхода мочевого пузыря, таких как почечная недостаточность и рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей. Однако с появлением эффективных лекарств пациенты с более легкими симптомами могут получить пользу от диагностики и лечения, поэтому правильнее рассматривать симптомы нижних мочевых путей как хроническое заболевание. Изменение образа жизни и лекарственные препараты стали основной частью первоначального лечения симптомов нижних мочевых путей.
В связи с этими изменениями в лечении роль врача первичной медицинской помощи в ведении пациентов с РПЖ стала еще более важной. Более 2/3 пациентов, получающих первичную медицинскую помощь, наблюдаются у врача первичного звена. Цель данного обзора — обобщить данные литературы о симптомах нижних мочевых путей, связанных с ВРВ, для улучшения качества обслуживания пациентов.
II. Распространенность ВРН
Одной из проблем в изучении эпидемиологии РПЖ является отсутствие в настоящее время единого мнения о диагностике этого заболевания. Как упоминалось выше, диагноз ВРН включает гистологическую оценку. В некоторых исследованиях для определения распространенности РПЖ использовалась патологическая биопсия. За последние 40 лет только 8% мужчин подвергались биопсии, но этот показатель увеличился до 50% у мужчин в возрасте 51-60 лет. Распространенность гистологического РПЖ одинакова в США, Европе и Азии.
Хотя максимальная скорость потока мочи более 20 мл/с считается статистически «нормальной», данные исследования округа Олмстед показали, что у 6% мужчин в возрасте 40-44 лет максимальная скорость потока мочи составляла менее 10 мл/с, увеличиваясь до 35% мужчин после 75 лет. В некоторых когортных исследованиях сообщалось о ежегодном увеличении размеров простаты на 1,6%, так что средний объем простаты у мужчин старше 50 лет составляет более 40 мл.
Самоотчеты пациентов обеспечивают более клинически значимую оценку распространенности РПЖ в исследованиях. Как правило, чем тяжелее симптомы нижних мочевых путей, тем большее влияние они оказывают на качество жизни пациента и тем большее желание пациента обратиться за медицинской помощью. Валидированная шкала симптомов мочевыводящих путей показала, что 13% мужчин в возрасте 40-49 лет и 28% мужчин старше 70 лет в исследовании округа Олмстед имели умеренные или тяжелые симптомы нижних мочевыводящих путей. Важно отметить, что оценки распространенности основаны на значении отсечки шкалы симптомов, и если это значение отсечки изменить, то распространенность значительно изменится.
Кроме того, хотя симптомы нижних мочевых путей связаны с потоком мочи и объемом простаты, существует много доказательств того, что у мужчин могут развиваться симптомы нижних мочевых путей даже при отсутствии BPH/увеличения простаты или аномального потока мочи. Отчасти это объясняется тем, что симптомы нижних мочевых путей вызываются целым рядом факторов, включая тонус и сократимость гладкой мускулатуры предстательной железы и мочевого пузыря.
Кроме того, распространенность симптомов нижних мочевых путей у женщин не сильно отличается от распространенности у мужчин. Поэтому, хотя симптомы нижних мочевых путей у пожилых мужчин обычно являются следствием РПЖ, клиницисты должны выявить и оценить другие причины (например, нейрогенную дисфункцию мочевого пузыря, вызванные лекарствами симптомы нижних мочевых путей и повышенную ноктурию из-за сердечных заболеваний).
III. Диагностика и оценка
Диагноз РПЖ основывается на клинических признаках: увеличенная простата, симптомы нижних мочевых путей и исключение других причин симптомов мочевых путей. Большинство врачей первичного звена ставят диагноз на основании жалоб пациента на симптомы мочеиспускания (включая дизурию, прерывистое мочеиспускание, тонкую струю мочи и нерешительность при мочеиспускании) или симптомы мочеиспускания (частота, срочность и ноктурия), а также возможное увеличение простаты при ректальном исследовании.
Важно отметить, что ноктурия является важным фактором, который влияет на пациента и является важным фактором обращения пациента в клинику. Анализ мочи может помочь обнаружить излечимые заболевания (например, инфекции мочевыводящих путей), которые вызывают эти симптомы.
Если диагноз РПЖ неясен и есть подозрение на опухоль, в качестве скринингового теста можно использовать простат-специфический антиген (ПСА). Хотя пациенты и врачи обеспокоены тем, что причиной симптомов нижних мочевых путей является рак простаты, РПЖ не является фактором риска развития рака простаты. Поэтому у пациентов с типичными симптомами нижних мочевых путей измерение ПСА при первичном обращении следует рассматривать скорее как скрининговый тест, чем как диагностическую оценку.
Кроме того, увеличенная простата повышает уровень ПСА, что снижает специфичность диагностики. Эти ограничения следует учитывать при проведении диагностического тестирования. Не существует организаций или руководств, которые рекомендуют использовать тестирование на ПСА для пациентов старше 70 лет или с ограниченной продолжительностью жизни.
Факторы риска
Возраст является основным фактором риска развития РПЖ, и неясно, связан ли РПЖ с семейным анамнезом. С развитием и прогрессированием заболевания может быть связан ряд других факторов, например, нарушения обмена веществ. Важно отметить, что данные исследования US Health Professions Follow-up Study показывают высокую связь между ожирением и симптомами нижних мочевых путей. Два популяционных исследования в Китае и Норвегии подтвердили этот вывод. Кроме того, данные Балтиморского продольного исследования старения свидетельствуют о том, что увеличение предстательной железы чаще встречается у мужчин с ожирением.
Диабет 2-го типа также может быть фактором риска развития ВРН. Помимо частоты мочеиспускания, вызванной диабетом, инсулин может связываться с рецептором инсулиноподобного фактора роста (IGFR), активируя рецептор и тем самым опосредуя рост и пролиферацию клеток предстательной железы. Исследование, проведенное в Массачусетсе, показало, что у людей с диабетом 2-го типа вероятность клинического РПЖ на 50% выше, чем у населения в целом, даже с учетом веса. Кроме того, шведское когортное исследование показало, что у диабетиков самая большая средняя простата.
В отличие от ожирения и диабета, физические упражнения могут оказывать защитное действие на ВРВ. Хроническая умеренная физическая нагрузка снижает активность симпатических нервов в состоянии покоя и уменьшает агонизм симпатоадренергических нейронов. Это может способствовать снижению тонуса гладкой мускулатуры простаты. Исследования показали, что увеличение физической нагрузки связано со снижением риска развития симптомов нижних мочевых путей, независимо от контроля веса. В Массачусетском исследовании старения мужчин в США получены аналогичные результаты, свидетельствующие о том, что увеличение физической нагрузки у мужчин связано со снижением риска развития клинического РПЖ.
V. Начальная оценка и управление лечением
Тяжесть симптомов и степень нарушения мочеиспускания определяют первоначальную оценку и лечение. Надежные шкалы индексов симптомов и дистресса чаще используются в урологической практике и исследованиях. Наиболее распространенными являются индекс симптомов Американской урологической ассоциациис (AUASI) и Международный балл симптомов простаты (IPSS, интерактивный сайт с расчетами и стратегиями IPSS прилагается к оригинальной статье http://bit, do/bmj-luts).
Обе шкалы включают в себя опросник из 7 пунктов, который оценивает наличие симптомов нарушения мочеиспускания и хранения, а также их выраженность. Баллы варьируются от 0 до 35, при этом более 7 баллов считаются умеренными симптомами, а более 19 баллов — тяжелыми. Оценка не менее 3 баллов считается клинически значимой.
Хотя использование этих опросников рекомендуется, их применение в первичном здравоохранении не всегда осуществимо. Однако важно хотя бы вкратце оценить степень, в которой симптомы беспокоят пациента (нет, легкие, умеренные, тяжелые), поскольку эти оценки коррелируют с тяжестью симптомов и влияют на принятие решений о лечении. Пациенты, страдающие от умеренных или тяжелых симптомов со стороны мочевыводящих путей, скорее всего, получат пользу от фармакологических и хирургических вмешательств.
Для пациентов с легкими симптомами в первую очередь более приемлемы консультирование и изменение образа жизни. Однако важно сообщить пациенту, что эти симптомы не повышают риск развития рака, и развеять его опасения. Кроме того, регулярное мочеиспускание, отказ от кофеина и алкоголя, корректировка дозы диуретиков и уменьшение потребления жидкости (особенно в вечернее время) являются эффективными мерами для многих пациентов.
Рандомизированное контролируемое клиническое исследование показало, что у пациентов с неосложненными симптомами нижних мочевых путей на 48% снизилась частота неудач лечения (например, первоначального приема лекарств) после 12 месяцев обучения самоменеджменту по сравнению с пациентами, получавшими только наблюдение.
VI. Фармакологическое лечение
1. антагонисты альфа-рецепторов
Антагонисты альфа-рецепторов могут улучшить симптомы и уменьшить неприятные ощущения. Антагонисты альфа-рецепторов подавляют сокращение ткани простаты, связываясь с рецептором альфа1 в гладкой мускулатуре простаты. Рецепторы альфа1 имеют три подтипа (альфа1a, альфа1b и альфа1d), но только альфа1a модулирует тонус гладкой мускулатуры простаты. Поскольку рецепторы α1 и α2 также экспрессируются в основании мочевого пузыря и проксимальной уретре, антагонисты α-рецепторов могут снижать сопротивление выхода мочевого пузыря, обусловленное гладкой мускулатурой мочевыводящих путей.
Примерно у 60% пациентов, принимающих альфа-антагонисты, наблюдается уменьшение симптомов со стороны мочевыводящих путей после одного месяца лечения. Короткая продолжительность действия и тот факт, что альфа-антагонисты эффективны у значительной части людей, является одной из причин, по которой они широко используются для лечения симптомов нижних мочевых путей.
Другая причина заключается в том, что его действие не зависит от размера простаты. У пациентов, которые отвечают на альфа-антагонисты, препараты действуют в течение нескольких лет и хорошо переносятся. Однако долгосрочные клинические испытания показали, что эти препараты не снижают вероятность хирургического вмешательства или риск прогрессирования заболевания до острой обструкции мочевыводящих путей.
2. Феноксибензамин
Феноксибензамин является неселективным антагонистом рецепторов длительного действия и был первым эффективным антагонистом альфа-рецепторов для лечения симптомов нижних мочевых путей, связанных с ВРН. Однако в настоящее время его применение ограничено из-за большого количества побочных эффектов.
3. теразозин и доксазозин
Теразозин и доксазозин — это первое поколение препаратов длительного действия для лечения симптомов нижних мочевых путей. Многоцентровые клинические испытания показали, что пациенты, использующие эти препараты, отмечают значительное улучшение симптомов по сравнению с плацебо. Однако лечение теразозином и доксазозином необходимо начинать с медленного повышения дозы, чтобы избежать внезапного и иногда сильного падения артериального давления при переходе из положения лежа в положение стоя. Другие распространенные побочные эффекты включают ненормальную эякуляцию, слабость и головокружение.
4. Тамсулозин
Тамсулозин — первый высокоселективный антагонист альфа-1 рецепторов. Как и доксазозин с желудочно-кишечным контролируемым высвобождением, тамсулозин не требует медленного дозирования. Крупные клинические исследования III фазы показали, что тамсулозин значительно улучшает симптомы нижних мочевых путей и пиковую скорость потока мочи и в целом хорошо переносится пациентами. По сравнению с другими альфа-антагонистами (теразозин), тамсулозин увеличил пиковую скорость потока и значительно улучшил оценку симптомов. Однако пациенты, использующие тамсулозин, реже прекращают лечение по другим причинам, чем при использовании теразозина.
5. Альфузозин
Альфузозин является селективным антагонистом альфа-1 рецепторов второго поколения. Подобно тамсулозину и доксазозину с контролируемым высвобождением, альфузозин не требует медленного дозирования. По результатам объединенного анализа трех рандомизированных контролируемых исследований альфузозин значительно уменьшил количество симптомов и увеличил скорость потока мочи. По эффективности и побочным эффектам альфузозин и тамсулозин сопоставимы.
6. силодозин
Силодозин — новейший селективный антагонист альфа1а-рецепторов. Длительность облегчения симптомов сравнима с таковой у тамсулозина. Потенциальным преимуществом силодозина является то, что он лучше переносится сердцем, чем альфузозин. Полученные данные свидетельствуют о том, что силодозин не удлиняет интервал QT, тем самым снижая частоту возникновения аритмий. Однако исследования показали, что он может повышать риск ретроградной эякуляции и что требуется корректировка дозы у пациентов с почечной недостаточностью.
Один из побочных эффектов антагонистов альфа-адренорецепторов связан с их зрачково-расширяющим действием. Более чем у 40% пациентов, принимающих тамсулозин, во время операции по удалению катаракты развивается вялость и отек радужки, отслоение радужки от хирургического разреза и прогрессирование интраоперационного сужения зрачка. Хотя синдром интраоперационной релаксации радужки в первую очередь связан с тамсулозином, он возникает и при использовании других препаратов, таких как теразозин, доксазозин и альфузозин.
Эти симптомы могут привести к хирургическим осложнениям (повреждение радужки в половине случаев), и офтальмолог должен быть готов изменить процедуру для пациентов, принимающих антагонисты альфа-рецепторов, но это сделает процедуру более сложной и дорогостоящей для пациента.
7. ингибиторы 5-альфа-редуктазы
Ингибиторы 5α-редуктазы являются следующим наиболее часто используемым препаратом для лечения симптомов нижних мочевых путей, связанных с BPH. В отличие от антагонистов альфа-адренорецепторов, ингибиторы 5α-редуктазы не изменяют тонус гладкой мускулатуры простаты. Ингибиторы 5α-редуктазы действуют путем блокирования превращения тестостерона в дигидротестостерон, вызывая сокращение простаты и уменьшая связанную с этим обструкцию выхода мочевого пузыря. Это объясняется тем, что развитие РПЖ зависит от андрогенов. Более конкретно, хирургическая деструкция и аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона могут уменьшить объем простаты.
8. финастерид и дутастерид
Финастерид ингибирует 5α-редуктазу второго типа и является первым ингибитором 5α-редуктазы для лечения РПЖ. В рандомизированном клиническом исследовании 3040 человек, принимавших 5 мг финастерида или плацебо в течение 1 года, было установлено, что финастерид уменьшил острую задержку мочи на 57%, а хирургическое лечение РПЖ — на 55%. Однако в другом рандомизированном клиническом исследовании, сравнивавшем его с альфа-антагонистом, было обнаружено, что, хотя финастерид уменьшил объем простаты на 20%, финастерид был не так эффективен, как теразозин, и не более эффективен, чем плацебо, в улучшении симптомов мочевыводящих путей и скорости потока мочи.
Дутастерид — новейший ингибитор 5-альфа-редуктазы, ингибирующий 5-альфа-редуктазу как первого, так и второго типа. Как и финастерид, дутастерид снижает риск острой задержки мочи и хирургических вмешательств, связанных с ВРВ, у пациентов с умеренной и тяжелой формой заболевания.
Исследований, сравнивающих финастерид и дутастерид, нет. Обсервационные исследования показывают, что дутастерид более значительно снижает количество симптомов и быстрее (в течение 3 месяцев) демонстрирует клиническое улучшение, чем финастерид, что может быть связано с ингибированием им 5-альфа-редуктазы как первого, так и второго типа. Однако многоцентровые рандомизированные двойные слепые клинические исследования показали схожую эффективность дутастерида и финастерида в улучшении симптомов у пациентов с увеличенной простатой после 12 месяцев ежедневного приема.
Ингибиторы 5-альфа-редуктазы могут вызывать снижение либидо, уменьшение эякуляции и гинекомастию, но хорошо переносятся большинством людей.
Помимо улучшения симптомов нижних мочевых путей, 2 крупных плацебо рандомизированных контролируемых исследования показали, что финастерид и дутастерид снижают риск развития рака простаты на 23-25%. Однако ингибиторы 5α-редуктазы могут повышать риск развития рака простаты высокой степени тяжести. Хотя этот повышенный риск может быть связан с гистологическими ошибками, вызванными уменьшением размеров простаты, в 2011 году FDA предупредило, что ингибиторы 5α-редуктазы связаны с риском развития рака простаты высокой степени тяжести.
Поэтому эти препараты не следует использовать для профилактики рака простаты. Клиницисты должны обсудить эту информацию с пациентами, если они собираются использовать ингибиторы 5α-редуктазы, даже если лечение не предназначено для профилактики рака простаты.
9. комбинация антагонистов альфа-рецепторов и ингибиторов 5-альфа-редуктазы
В исследовании Veterans Collaborative Study изучалось, дает ли комбинация антагониста альфа-рецепторов и ингибитора 5-альфа-редуктазы дополнительный эффект. В этом многоцентровом исследовании 1229 ветеранов были рандомизированы на плацебо, теразозин, финастерид и комбинацию теразозина и финастерида. После 52-недельного периода наблюдения было установлено, что комбинация была значительно эффективнее, чем плацебо и финастерид в отдельности, с точки зрения оценки симптомов. Однако комбинация не имела преимуществ перед теразозином по количеству симптомов. Европейские проспективные клинические испытания доксазозина и комбинированной терапии дали аналогичные результаты.
Поскольку предыдущие исследования были сосредоточены на краткосрочных эффектах комбинаций препаратов, исследование Prostate Symptom Treatment было направлено на изучение долгосрочных эффектов комбинированной терапии, особенно в отношении риска клинического прогрессирования. Клиническое прогрессирование в данном контексте определяется как оценка по шкале AUASI 4 или более баллов, необходимость хирургического лечения или прогрессирование до острой задержки мочи. В этом 6-летнем многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании 3047 пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами нижних мочевых путей (средний индекс AUASI — 16,9) получали плацебо, доксазозин, финастерид и комбинированную терапию.
После среднего периода наблюдения в 4 и 5 лет общий риск прогрессирования заболевания снизился на 66% у пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Хотя комбинированная терапия снижала риск хирургического лечения и острой задержки мочи, наиболее значимым преимуществом для пациентов было снижение частоты прогрессирования симптомов. Эти риски были одинаково снижены по сравнению с доксазозином или финастеридом. Повторный анализ этого исследования показал, что объем предстательной железы (>25 мл) может предсказать, будет ли пациент получать пользу от комбинированной терапии.
Чтобы изучить влияние размера простаты на ответ на лечение, исследователи провели клиническое испытание комбинации препарата Aodart (дутастерид) и тамсулозина. После 4-летнего периода наблюдения пациенты, получавшие комбинированное лечение, имели значительно более низкие показатели симптомов хранения мочи, чем пациенты, получавшие только дутастерид или тамсулозин, при этом результаты по показателям симптомов мочеиспускания были аналогичными.
В недавней систематической оценке оценивалась комбинированная терапия (антагонисты альфа-рецепторов и ингибиторы 5α-редуктазы) при неврогенных симптомах нижних мочевых путей у мужчин, из которой авторы сделали вывод, что пациенты с простатой 30-40 мл могут получить пользу от комбинированной терапии при условии лечения в течение >1 года.
10. Антимускариновые препараты
Симптомы накопительной фазы вызваны обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря из-за увеличенной простаты или обструкцией по другим причинам в самом мочевом пузыре. В последнем случае лечение, направленное на простату, может не облегчить симптомы ургентности мочеиспускания и увеличить частоту дневных мочеиспусканий. Это скрытое обоснование применения антимускариновых препаратов (отдельно или в сочетании с антагонистами альфа-рецепторов).
Ацетилхолин связывается с рецепторами, и мышцы мочевого пузыря сокращаются; антимускариновые препараты действуют путем блокирования мускариновых рецепторов на мускариновой мышце и эпителии мочевыводящих путей.
Многие исследования изучали эффективность антимускариновых препаратов (отдельно или в сочетании с антагонистами альфа-рецепторов) в отношении симптомов хранения мочи, при этом наиболее точные данные были получены в результате исследования 879 пациентов. У 80% пациентов, принимавших толтеродин и тамсулозин пролонгированного высвобождения, после 12 недель лечения наступило улучшение по сравнению с 62% пациентов, принимавших плацебо, 71% пациентов, принимавших только тамсулозин, и 65% пациентов, принимавших только толтеродин (все статистически значимые показатели).
Одно из опасений по поводу применения антимускариновых препаратов у пациентов с симптомами нижних мочевых путей заключается в том, что они могут усугубить симптомы опорожнения. Последняя систематическая оценка и мета-анализ этих проблем. Объединенный анализ плацебо-контроля показал, что комбинация незначительно снижает максимальную скорость потока мочи и объем остаточной мочи по сравнению с одними антагонистами альфа-рецепторов, с небольшим увеличением риска острой задержки мочи. Поэтому добавление антимускаринового препарата наряду с антагонистом альфа-рецепторов может быть вариантом для пациентов с постоянными симптомами хранения мочи, при этом рекомендуется мониторинг объема остаточной мочи.
11. 5 Ингибиторы фосфодиэстеразы
Тадалафил — это новейший препарат, одобренный для лечения симптомов нижних мочевых путей, связанных с ВРН. Тадалафил действует на фосфодиэстеразу 5 и обычно используется в качестве средства, способствующего эрекции. Исследования показали, что эректильная дисфункция наблюдается у 55-50% пациентов с легкой и средней степенью выраженности симптомов нижних мочевых путей. Существуют некоторые общие связи между симптомами нижних мочевых путей и эректильной дисфункцией (например, путь NO-cGMP), которые могут быть мишенями для ингибиторов фосфодиэстеразы-5, но связь между этими двумя явлениями пока не ясна. Кроме того, фосфодиэстераза 5 высоко экспрессируется в шейке мочевого пузыря, уретре и ткани предстательной железы.
В настоящее время существует семь клинических исследований, сравнивающих действие 5 ингибиторов фосфодиэстеразы с плацебо у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами нижних мочевых путей и эректильной дисфункцией, и эти результаты были обобщены в недавнем мета-анализе. Результаты показали, что после 12-недельного периода наблюдения 5 ингибиторов фосфодиэстеразы уменьшили выраженность симптомов нижних мочевых путей по сравнению с плацебо, при этом существенной разницы в скорости потока мочи не было.
Однако данных о долгосрочном воздействии препарата пока нет. Рутинное применение ингибиторов фосфодиэстеразы-5 улучшило сексуальную функцию у пациентов. Побочные эффекты составили примерно 16% и включали покраснение лица, головную боль и синусит.
Таблица-1 Фармакологическое лечение симптомов нижних мочевых путей, вторичных по отношению к ВРН
Применение препарата Доза Время наблюдения Эффективность Побочные эффекты Антагонист альфа-рецепторов Неселективный 2 — 4 недели Улучшение оценки по шкале AUASI по сравнению с плацебо (38% против 17%) Улучшение максимальной скорости потока мочи по сравнению с плацебо (22% против 11%) Головокружение, постуральная гипотензия, недомогание, заложенность носа, аномальная эякуляция, импотенция Альфузозин пролонгированного высвобождения 10 мг в сутки Доксазозин 1 мг в сутки медленно дозируется (максимальное количество 8 мг) Теразозин 1 мг в сутки медленно дозируется (максимальное количество 8 мг) (20 мг) Селективный Цилодозин 8 мг qd Тамсулозин 0,4-0,8 мг qd5 ингибитор альфа-редуктазы 3-6 месяцев Монотерапия снизила риск хирургического лечения РПЖ на 55% и задержку мочи на 57% по сравнению с плацебо Снижение либидо, снижение эякуляции, гинекомастия Дутастерид 0,5 мг qd Финастерид 5 мг qd Антимускариновые препараты 6-12 недель Оценка симптомов в фазе накопления IPSS по сравнению с антагонистами альфа-рецепторов Значительно ниже; комбинация с антагонистом альфа-рецепторов снижает частоту мочеиспускания по сравнению с одним антагонистом альфа-рецепторов Сухость во рту, запор, сонливость, нечеткость зрения, диспепсия, задержка мочи Неселективные Фексофенадин 4-8 мг qd Оксибутинин пролонгированного высвобождения 5-10 мг qd Толтеродин пролонгированного высвобождения 2-4 мг qd Тразилат 20 мг bidM3 рецепторы селективные Дафинацин пролонгированного высвобождения 7, 5-15 мг qd Солифенацин 5-10 мг qd5 ингибиторы фосфодиэстеразы 4-8 недель IPSS и IIEF Значительное улучшение головной боли, головокружения, гиперемии, диспепсии, заложенности носа или ринита Тадалафил 2, 5-5 12. Фитофармакологическая терапия 1/3 пациентов, решивших отказаться от хирургического лечения, изначально использовали фитопрепараты, отдельно или в сочетании с назначенными лекарствами. Хотя на рынке представлено более 30 растительных препаратов для лечения симптомов BPH, наиболее часто используется экстракт американской пиалы (Saw Palmetto). Систематический анализ, проведенный в 1998 году, показал, что экстракты пиалы могут незначительно улучшать симптомы. Частота побочных эффектов (например, диарея, потеря либидо и нарушения эякуляции) была сопоставима с плацебо. Однако лишь в нескольких исследованиях сообщалось о печеночной или панкреатической токсичности. С 1998 года проводится все больше и больше тщательных исследований, посвященных пиле пальметто. В клинические испытания препарата saw palmetto для лечения увеличения простаты были включены 225 пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами нижних мочевых путей. После 1 года наблюдения статистических различий в показателях симптомов и вторичных конечных точек между двумя группами не было. Совсем недавно еще одно крупное исследование показало, что увеличение дозы экстракта плодов пилы пальметто не привело к уменьшению симптомов или других исходов, связанных с РПЖ. Обновленное систематическое исследование (в которое вошли оба исследования) пришло к выводу, что пила пальметто не улучшает симптомы нижних мочевых путей, как и увеличение дозы до 2-3 раз. VII. Хирургия
Если пациенты с умеренными или тяжелыми симптомами нижних мочевых путей не получают облегчения от медикаментов, целесообразно направить их к специалисту для рассмотрения вопроса о хирургическом лечении. Консультация уролога также рекомендуется при рецидивирующих инфекциях мочевыводящих путей, вызванных BPH, плотоядной гематурией, камнями в мочевом пузыре или почечной недостаточностью. В связи с высокой частотой неудачных операций по поводу РПЖ при отсутствии симптомов нижних мочевых путей, обусловленных обструкцией выхода мочевого пузыря, уролог проводит дополнительные исследования перед операцией. Измерение давления/скорости потока мочи является золотым стандартом обструкции выхода мочевого пузыря и диагностируется при максимальной скорости потока мочи менее 12 мл/с и форсированном мышечном давлении мочи более 20 см H2O при максимальной скорости потока. Однако из-за осложнений, связанных с этими тестами, и стоимости, приемлемость для пациентов является проблемой. В связи с этим предпринимались попытки диагностировать обструкцию выхода мочевого пузыря неинвазивными методами, но ни ультразвуковое определение объема остаточной мочи, ни объем простаты не обладают хорошей чувствительностью. Однако толщина стенки мочевого пузыря и вес мочевого пузыря являются перспективными методами. В некоторых случаях, когда максимальная скорость потока мочи составляет менее 10 мл/с и может быть пропущен умеренный объем мочи, достаточно только уродинамического исследования. 1. трансуретральная электродеструкция предстательной железы Если у пациента нет сопутствующей обструкции выхода мочевого пузыря и хирургическое вмешательство является методом выбора, уролог должен обсудить с пациентом риски и преимущества различных процедур. В течение почти полувека трансуретральная резекция простаты (ТУРП) является стандартной процедурой хирургического лечения РПЖ. При ТУРП предстательная железа удаляется через эндоскоп с помощью монополярного электроножа. Хотя ТУРП эффективна и обеспечивает более длительное облегчение симптомов нижних мочевых путей (среднее снижение симптомов на 10-18 баллов через 16 месяцев), она также сопряжена с определенными рисками. В частности, дилюционная гипонатриемия является осложнением высокого риска при ТУРП и вызывается всасыванием интраоперационной промывной жидкости в кровоток, что приводит к гемодилюции. В настоящее время частота встречаемости этих так называемых синдромов ТУРП колеблется от 0,8% до 1,4%. Другие осложнения включают эректильную дисфункцию (5%), контрактуру шейки мочевого пузыря, необходимость переливания крови, инфекции мочевыводящих путей и гематурию. Биполярные электроды могут уменьшить некоторые из этих осложнений, но сейчас доступны более современные процедуры (см. обсуждение ниже), некоторые из которых не требуют общей анестезии, имеют меньше побочных эффектов и могут быть выполнены амбулаторно. 2. Минимально инвазивные процедуры (1) Трансуретральная игольчатая абляция (TUNA) TUNA применяет низкие уровни радиочастотной энергии в ткани простаты, чтобы избирательно вызвать некроз клеток. Недавний систематический обзор, сравнивающий преимущества и недостатки TUNA и TURP, показал, что хотя TUNA значительно улучшила оценку симптомов и качество жизни пациентов, она не так эффективна, как TURP, которая увеличивает максимальную скорость потока мочи и уменьшает количество остаточной мочи. Кроме того, долгосрочный эффект TUNA снижался, при этом частота повторного лечения была значительно выше, чем при TURP (10% против 1%). (2) Трансуретральная микроволновая термотерапия (ТУМТ) Трансуретральная микроволновая термотерапия нагревает ткань простаты до 45-60°C и вызывает некроз клеток. В объединенном анализе TUMT был признан эффективной альтернативой антагонистам альфа-рецепторов у пациентов без истории задержки мочи или операции на предстательной железе. У пациентов, получавших ТУМТ, наблюдалось более значительное облегчение симптомов, чем у пациентов, получавших теразозин. Однако ТУРП ассоциируется с лучшими показателями симптомов, скорости потока мочи и меньшим количеством повторных процедур, чем ТУМТ. (3) Простатический уретральный лифтинг (PUL) Был разработан ряд других минимально инвазивных процедур, позволяющих сохранить большее количество ткани, и одной из наиболее перспективных является PUL, которая заключается в наложении шва через уретру, направляемого цистоскопом для поддержки каждой доли простаты. Обзор, проведенный Национальным институтом стандартов качества медицинского обслуживания в Великобритании, свидетельствует о том, что ПУЛ безопасен и эффективен при лечении симптомов нижних мочевых путей. Однако выбор случая очень важен, и ПУЛ не заменяет хирургическое вмешательство. (4) Лазерная простатэктомия Для снижения необходимости хирургического лечения был разработан ряд лазерных методов лечения, первым из которых является видимая лазерная абляция простаты. Вскоре его перестали использовать, поскольку после операции пациенты часто испытывали отдаленные трудности с мочеиспусканием и задержку мочи. Затем появился гольмиевый лазер. Его длина волны может проникать в ткани толщиной менее 500 мкм и легко поглощается водой. Хотя гольмиевый лазер может использоваться для выпаривания тканей, чаще всего он применяется для энуклеации простаты. Также описана фотоселективная вапоризация простаты. Этот метод основан на использовании энергии титан-фосфатного лазера, длина волны которого находится в зеленом спектре видимого света. Новейший лазер, используемый для этой процедуры, — тулиевый лазер. Длина волны лазера регулируется в диапазоне от 1,75 мкм до 2,22 мкм, что позволяет интраоперационно вапоризировать или разрезать ткань. Гольмиевый, титан-фосфатный и тулиевый лазеры улучшают симптомы и качество жизни в той же степени, что и ТУРП. По сравнению с ТУРП лазерное лечение приводит к меньшей интраоперационной кровопотере и, следовательно, к меньшему количеству послеоперационных больничных дней для пациентов. Лазер обладает хорошим гемостатическим эффектом, поэтому интраоперационная и послеоперационная гиперемия может быть уменьшена, поддерживая концентрацию гемоглобина и, следовательно, обеспечивая большую пользу для пациентов, принимающих антикоагулянты или имеющих заболевания сердца/почек. Анализ данных Национального медицинского страхования США показывает, что все больше и больше людей используют эти новые методы лечения. С 1999 по 2005 год количество операций по поводу РПЖ увеличилось на 44%, а количество минимально инвазивных процедур (TUNA и TUMT) и лазерных операций за тот же период увеличилось на 529%. В целом, было выполнено 57% процедур по лечению BPH, по сравнению с 39% при обычной ТУРП. Почти все ТУМТ и 86% ТУНА были проведены в клинике, а более трети лазерных процедур были проведены в амбулаторных условиях. Outlook
1. ботулинический нейротоксин А При нечувствительных к лекарствам симптомах нижних мочевых путей, вторичных по отношению к РПЖ, ботулинический нейротоксин А только недавно стал рассматриваться в качестве альтернативного хирургическому вмешательству метода лечения. В урологии существует множество показаний к применению ботулинического нейротоксина А, включая лечение нейрогенной и первичной гиперактивности детрузора. При интрапростатическом введении он вызывает апоптоз клеток простаты, что приводит к атрофии и уменьшению объема простаты; ингибирует простатические сенсорные нейроны и уменьшает афферентные сигналы в центральную нервную систему; расслабляет гладкомышечные клетки простаты. Большинство инъекций ботулотоксина А не являются экспериментальными. Рандомизированное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что ботулотоксин А улучшил симптомы и скорость потока мочи, а также объем остаточной мочи и объем простаты (контроль с физраствором). Воодушевленная этими результатами, компания Allergan провела крупное клиническое исследование. Однако было установлено, что ботокс не более эффективен, чем инъекции плацебо. Ботулотоксин А лечит развитие неустранимых симптомов нижних мочевых путей и, соответственно, среднего сегмента. 2. Препараты для подавления фиброза Фиброз может стать еще одной мишенью для лечения симптомов нижних мочевых путей. Исследования позволили сделать вывод, что фиброз является основной причиной смерти при хронических воспалительных заболеваниях. Некоторые гистологические исследования простаты указывают на наличие хронического воспаления в простате и предполагают, что хроническое воспаление способствует развитию симптомов нижних мочевых путей. Следует отметить, что у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами нижних мочевых путей наблюдается повышенный коллагеновый компонент простаты, высокий уровень воспалительных клеток и фибробластов, повышенная жесткость тканей, а также сниженный уровень эластических волокон и периуретральных простатических желез. Поэтому антифибротические препараты могут применяться у пациентов, которые не реагируют на медикаменты, имеют непереносимость или становятся рефрактерными к медикаментам. Трансформирующий фактор роста бета 1 (TGFβ1) является многофункциональным цитокином с множеством регуляторных действий, включая пролиферацию клеток, миграцию, воспаление и фиброз. Поскольку TGFβ1 играет центральную роль в фиброзе, антагонисты TGFβ1 являются потенциальными кандидатами в лекарственные препараты. Ряд больших и малых молекулярных препаратов, которые ингибируют TGFβ1, в настоящее время проходят клинические испытания у некоторых пациентов с фиброзной болезнью, а в будущем могут быть проведены и у пациентов с симптомами нижних мочевых путей. 3. Руководство
AUA и EAU уже имеют руководства по БПГ. Для пациентов со сложными симптомами нижних мочевых путей (подозрительное ректальное исследование, гематурия, отклонения в ПСА, болезненное мочеиспускание, рецидивирующие инфекции мочевых путей, пальпируемый мочевой пузырь или нейрогенное заболевание) руководство рекомендует консультацию уролога, который может выполнить некоторые рекомендации руководства в качестве основного лечения и провести оценку. Для пациентов с неосложненными симптомами нижних мочевых путей, которые практически не причиняют беспокойства, требуется только просвещение пациента, подтверждение того, что опухоль не является причиной симптомов, и периодическое обследование. При неосложненных симптомах нижних мочевых путей, которые представляют большую проблему для пациента, AUA рекомендует проводить скрининг на полиурию (≥3 л/24 ч) по шкале «частота-моча». При полиурии следует ограничить потребление жидкости (стремиться к мочеиспусканию 1 л/24 ч). Если основным признаком является ночная полиурия (ночное выделение мочи >33% от суточного объема мочи), следует также ограничить потребление воды и рассмотреть другие заболевания, кроме РПЖ (например, обструктивное апноэ сна). Пациентам могут быть назначены лекарственные препараты для лечения РПЖ (см. таблицу), а также другие методы лечения, например, десмопрессин. неосложненные симптомы нижних мочевых путей, вызывающие дискомфорт у пациента, а при отсутствии полиурии врачам необходимо рассмотреть ряд модифицируемых факторов, включая прием лекарств (например, диуретиков) и некоторые виды поведения (например, гиподинамия, злоупотребление алкоголем и употребление стимулирующих продуктов питания). Пациентам следует рекомендовать опорожнять мочевой пузырь перед сном, длительными поездками и встречами. Если требуется медикаментозное лечение, AUA и EAU рекомендуют контролировать и оценивать эффективность лечения и побочные эффекты у пациентов. Оценить ответ на лечение в зависимости от используемых препаратов (см. таблицу -1). Пациентам, прошедшим эффективное лечение, рекомендуется ежегодное наблюдение. Пациенты, которые не реагируют на лечение или у которых симптомы прогрессируют, должны быть направлены к врачу. Выводы
Симптомы нижних мочевых путей часто встречаются у пожилых мужчин. Эти симптомы часто вызывают дистресс и снижают качество жизни пациента. Справившись с симптомами, большинство пациентов могут вернуть себе уверенность и улучшить состояние. Для пациентов с легкими и умеренными симптомами достаточно изменить образ жизни. Для пациентов, не прошедших консервативное лечение, антагонисты альфа-рецепторов и ингибиторы 5-альфа-редуктазы (особенно у пациентов с увеличенной простатой) или комбинация антимускариновых препаратов могут улучшить симптомы в течение 1-3 месяцев. Кроме того, фармакологическое лечение может замедлить долгосрочное прогрессирование заболевания (комбинация альфа-блокатора и ингибитора 5-альфа-редуктазы), включая острую задержку мочи. Хирургия и минимально инвазивные процедуры могут сделать лечение более эффективным и длительным. Хирургическое вмешательство показано в основном при тяжелых симптомах и неадекватной реакции на лекарственную терапию. Нет доказательств того, что увеличение объема остаточной мочи влияет на эффективность лечения. Дополнительные исследования, такие как детальное физикальное и неврологическое обследование, ПСА и уродинамические тесты, редко используются в первичном лечении. Однако эти тесты могут предоставить пациентам более ценный подход к лечению. Дело.