Лейкемии представляют собой группу высокогетерогенных злокачественных гематологических заболеваний, состоящих из множества независимых друг от друга болезненных образований. Заболевание возникает в результате генетических мутаций и клональной пролиферации стволовых кроветворных клеток, при которой лейкемические клетки в клоне теряют способность к дальнейшей дифференцировке и созреванию и застаиваются на разных стадиях клеточного развития. Лейкозные клетки накапливаются в костном мозге и других кроветворных тканях в большом количестве, приводя к подавлению роста нормальных клеток крови всех трех линий и проникая во все органы и ткани организма, вызывая ряд симптомов. Развитие лейкемии, как и других опухолей, является многофакторным, многогенным, многоступенчатым, многоэтапным и очень сложным биологическим явлением. Острый лейкоз является результатом накопления генетических мутаций в гемопоэтических стволовых и прогениторных клетках под воздействием многочисленных патогенных факторов, и стволовые и прогениторные клетки в конечном итоге злокачественно изменяются в лейкемические стволовые клетки, обладающие способностью к самообновлению и преимуществами в пролиферации и выживании. В последние годы цитогенетические и эпигенетические исследования лейкемии достигли большого прогресса, а некоторые молекулярные маркеры предоставили нам новые методы дифференциальной диагностики и основу для прогностического суждения. В новой схеме классификации опухолей кроветворных и лимфоидных тканей ВОЗ (2008) более воспроизводимые цитогенетические аномалии были классифицированы как отдельные типы лейкемии. Также появился ряд новых препаратов, направленных на определенные генетические аномалии, что открывает новые пути лечения лейкемии. Благодаря достижениям молекулярной генетики, группы сотрудничества по лечению лейкемии во всем мире разработали новые рекомендации по диагностике и лечению лейкемии, и эти рекомендации дают убедительные доказательства для клинического лечения и прогноза лейкемии.
МИКМ (морфология, иммунология, генетика и молекулярная биология) лейкемии остается основным инструментом для повышения точности и последовательности диагностики лейкемии. Морфология клеток крови и гистохимическое окрашивание являются основой диагностики лейкоза; поэтому ФАБ-типирование остается самым основным и часто используемым методом диагностики острого лейкоза. Иммунотипирование лейкозов является важным дополнением и дальнейшим углублением морфологического типирования, которое имеет большое значение для диагностики лейкозов. Самая последняя схема классификации ВОЗ классифицирует лейкозы в соответствии с цитогенетическими или молекулярно-генетическими аномалиями и стала важным компонентом общей клинопатогенетики лейкоза. АМЛ). Было показано, что выживаемость пациентов с соотношением примитивных клеток от 0,20 до 0,30 очень похожа на выживаемость пациентов с соотношением примитивных клеток ≥0,30, что указывает на то, что заболевание уже носит острый характер и что прогноз может быть лучше, если болезнь лечить как можно раньше. Другие различия включают отдельную классификацию нескольких типов АМЛ с рецидивирующими цитогенетическими транслокациями в протоколе ВОЗ; отдельную классификацию АМЛ с многостадийными нарушениями пролиферации; отдельное типирование АМЛ, связанного с лечением; ВОЗ также следует критериям FAB по типированию АМЛ в отдельную категорию (неспецифические типы АМЛ), в которой перечислены только M0, M1, M2, M4, M5, M6 и M7 Классификация ВОЗ этих уникальных цитогенетических аномалий при лейкозе важна для понимания природы заболевания, разработки планов лечения и определения прогноза. В руководстве NCCN есть стратификация риска для определения лечения и прогноза. Новая классификация ВОЗ для острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) исключает морфологические критерии FAB и однозначно включает лимфобластную лимфому (ЛЛЛ) и ОЛЛ в один диагноз заболевания, т.е. ЛЛЛ/ОЛЛ, при этом ЛЛЛ и ОЛЛ рассматриваются как различные проявления одного и того же заболевания. В-лимфобластные лейкозы/лимфомы подразделяются на те, которые имеют повторяющиеся генетические аномалии, и те, которые имеют неспецифические типы. Иммунологическое типирование имеет большое значение для руководства лечением. Иммунологическое типирование может реально отражать стадийные признаки дифференцировки и развития лейкемических клеток у пациентов с ALL, а также имеет значение для определения прогноза.
За последние четыре десятилетия показатели полной ремиссии (ПР), выживаемости без болезни (ВББ) и общей выживаемости (ОВ) при остром лейкозе значительно улучшились благодаря применению препаратов, вызывающих дифференцировку при лечении острого промиелоцитарного лейкоза (APL), улучшенным режимам, вызывающим ремиссию, высокодозной комбинированной химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для лечения после ремиссии, а также улучшенной поддерживающей терапии. Тем не менее, некоторые пациенты все еще не могут достичь CR как в АМЛ, так и в АЛЛ, многие пациенты все еще рецидивируют в случаях CR, а рецидивирующие и рефрактерные случаи не остаются в ремиссии надолго, даже если они достигли ремиссии, и даже пациенты, прошедшие ВСКТ, подвержены риску рецидива. Все это показывает нам необходимость дальнейшего улучшения терапевтического эффекта при остром лейкозе. Лечение APL с помощью винкристина и мышьяка является важным нововведением в истории лечения AML, изменившим прежнюю концепцию полагаться только на химиотерапию, чтобы попытаться «полностью убить» лейкозные клетки, и теперь частота CR APL достигла более 90%, а 5-летняя OS при чередовании поддерживающего лечения с винкристином, мышьяком и химиотерапией достигла более 80%. Лечение острого лейкоза — это системный проект, и помимо противолейкемической терапии для достижения желаемого результата важны поддерживающая терапия и лечение осложнений. Эффективная профилактика и лечение гиперлейкоцитарной лейкемии, лейкемии центральной нервной системы, синдрома лизиса острой опухоли и синдрома, связанного с лечением ретиноевой кислотой, также являются чрезвычайно важными факторами, влияющими на прогноз лейкемии. Выбор режима индукции ремиссии различается между не-АПЛ и АПЛ. На данном этапе лечение острого лейкоза без АПЛ все еще основано на комбинированной химиотерапии, которая индивидуализирована, стандартизирована и эмпирически основана на доказательной медицине. В последние годы считается, что дезоксорубицин (IDA) + ara-C и VDLP (винкристин, эритромицин, левомеперидин, преднизон) являются одними из лучших схем для индукции ремиссии в AML и ALL, соответственно, а ответ на лечение является важным прогностическим фактором, в соответствии с которым схема лечения должна динамически корректироваться. При проведении индукционной химиотерапии у взрослых больных АМЛ большее внимание уделяется использованию стадирования МСКТ для разработки стратифицированного плана лечения. Комбинация, высокая доза и ранняя интенсификация являются основными принципами лечения после ремиссии. В настоящее время считается целесообразным консолидировать либо AML, либо ALL со средней или высокой дозой Ara-C или метотрексата (MTX), HyperCCVAD/MA (гиперсегментированная CTX, VCR, ADR, DXM/ HDMTX, Ara-C) для лимфомы/лейкемии Беркитта и зрелой B- ALL, а высокая доза Ara-C, высокая доза MTX и высокая доза CTX значительно улучшили прогноз T-ALL. Иматиниб + VDLP привели к высокой частоте CR у взрослых с Ph+ ALL. Схемы предварительной стимуляции CAG (арабинозин, Ara-C, G-CSF) подходят для пожилого возраста или вторичного AML. Мониторинг микроскопической остаточной болезни (MRD) во время CR может предсказать рецидив на ранней стадии и является важным руководством для определения интенсивности терапии и подхода к лечению после ремиссии. Рецидивирующий, рефрактерный лейкоз имеет низкий процент ремиссий и крайне неблагоприятный прогноз, основными причинами которого являются первичная и вторичная лекарственная устойчивость. Комбинированная химиотерапия высокими дозами Ара-С, FLAG±IDA (флударабин, Ара-С и Г-КСФ±IDA) использовалась для лечения рецидивирующего, рефрактерного лейкоза с определенной эффективностью. Для лечения рефрактерного, рецидивирующего лейкоза изучаются агенты, изменяющие резистентность, модуляторы хромосомного ремоделирования, ингибиторы клеточных сигналов, антиангиогенная терапия, иммунотерапия и терапия, направленная на лейкемию. Важный прогресс был достигнут в лечении хронического гранулоцитарного лейкоза (ХГЛ), а применение иматиниба открыло новую эру в лечении ХГЛ. Иматиниб является препаратом таргетной терапии, направленной против тирозинкиназы BCR-ABL, и был одобрен FDA в 2001 году для лечения пациентов с Ph+ хронической фазой ХМЛ, резистентных к интерферону или находящихся в ускоренной или острой фазе. Однако у некоторых пациентов развивается первичная или вторичная резистентность к иматинибу, и уже существуют дазатиниб второго поколения, нилотиниб и малые молекулы тирозинкиназы третьего поколения, которые вступили в клинические испытания и, как можно ожидать, принесут надежду пациентам с резистентностью к иматинибу. При хронической лимфоцитарной лейкемии (ХЛЛ), требующей лечения, химиотерапия может улучшить признаки и симптомы, но не продлевает выживаемость и не излечивает болезнь. Обычно используются такие препараты, как азотистый горчичник фенилбутират и флударабин в сочетании с ритуксимабом или без него. Флударабин в сочетании с циклофосфамидом в настоящее время является эффективной схемой лечения рецидивирующего рефрактерного КЛЛ.
За последние десятилетия, по мере активизации исследований в области трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), люди стали более рационально понимать ее принципы, и ТГСК достигла важных и глубоких изменений во многих аспектах, включая источник гемопоэтических стволовых клеток, область применения трансплантации, стратегии и методы трансплантации, системы обнаружения и иммунотерапии. В настоящее время алло-ГСКТ должна проводиться как можно раньше при АМЛ высокого риска. Что касается АПЛ, то большинство ученых считают, что алло-ГСКТ следует проводить только тем, у кого стадия CR2 и положительный тест MRD. Должно быть ясно, что алло-ГСКТ остается единственным методом лечения ХМЛ, и эффективность алло-ГСКТ оптимальна в течение 1 года после постановки диагноза, в то время как эффективность трансплантации значительно снижается при переходе в ускоренную и острую стадии. Почти 85% алло-ГСКТ, выполненных на сегодняшний день, являются аллогенными трансплантациями, что является наиболее используемой и наиболее зрелой модальностью аллогенной трансплантации. Для пациентов, не имеющих HLA-аллогенных братьев и сестер, HLA-аллогенная ГСКТ от некровных доноров (URD-ГСКТ) также является одним из основных вариантов, особенно с быстрым расширением и эффективной работой регистра доноров костного мозга в последние годы, и достижениями в технологии генетического подбора HLA высокого разрешения, что делает URD-ГСКТ все более важным вариантом трансплантации, с созреванием технологии URD-ГСКТ в последние годы. С развитием системы URD-ГСКТ достигла эффективности, близкой к эффективности аллогенной ГСКТ сиблингов. Кроме того, еще одним потенциальным преимуществом URD-ГСКТ является то, что она может иметь более сильный эффект GVL, чем родственная URD-ГСКТ, при низком уровне рецидивов после трансплантации. В настоящее время гаплоидентичная ГСКТ является весьма перспективным направлением аллогенной трансплантации. Более высокая частота тяжелого GVHD и отторжения трансплантата, а также более низкие показатели OS по сравнению с трансплантацией от родственных аллогенных доноров были основными факторами, влияющими на успех гаплоидентичной ГСКТ, а трансплантация мобилизованного костного мозга + стволовых клеток периферической крови с использованием G-CSF снижает частоту тяжелого GVHD и улучшает показатели успеха гаплоидентичной ГСКТ. ГСКТ неочищенного костного мозга позволила снизить безрецидивную смертность после трансплантации благодаря снижению гематологической токсичности и расширить целевую популяцию и показания к аллогенной трансплантации, но ее относительные преимущества частично компенсируются снижением интенсивности предварительной терапии и применения иммуносупрессивных средств после трансплантации в связи с рецидивом лейкемии и высокой инфекционной смертностью, поэтому до сих пор существует несколько аспектов ГСКТ неочищенного костного мозга, которые требуют улучшения и доработки. Трансплантация стволовых клеток пуповинной крови (UCBT) характеризуется меньшей частотой и тяжестью GVHD и низкими требованиями к соответствию HLA (можно приживлять 1-2 или даже 3 антигенных локуса), но также отмечается, что она содержит меньшее количество ядросодержащих клеток, а у взрослых пациентов с большим весом UCBT приводит к низкой частоте приживления и частично ограничивает ее клиническое применение. Успешное применение UCBT у взрослых пациентов с большим весом с использованием двойной пуповинной крови в последние годы позволяет предположить, что постоянная оптимизация эффективности UCBT сделает ее трансплантационным направлением с широкими возможностями для развития.