I. Диагностика острого промиелоцитарного лейкоза
I Цель: Установить стандартные операционные процедуры для общей диагностики и лечения острого промиелоцитарного лейкоза для обеспечения правильности и стандартизации диагностики и лечения пациентов.
II Область применения: Применяется для диагностики и лечения пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом.
III Диагностическая база.
Согласно Классификации опухолей Всемирной организации здравоохранения. Патология и генетика опухолей кроветворной и лимфоидной ткани.(2008), Критерии диагностики и эффективности при заболеваниях крови (3-е издание, Science Press)
IV Диагностические протоколы
1. сбор анамнеза
Анамнез должен включать симптомы пациента (анемия, кровотечение, инфекция и экстрамедуллярная инфильтрация)
Анамнез должен включать время начала заболевания, степень тяжести и лечение, уделяя особое внимание геморрагическим симптомам.
Личный анамнез должен включать любую историю опухолей и семейную историю опухолей; спросите историю других значимых заболеваний органов.
Физикальное обследование должно включать: анемию, признаки, связанные с кровотечением, увеличение лимфатических узлов печени и селезенки, наличие инфекционных поражений и т.д.
2. вступительный экзамен
2.1 На первичной консультации
2.1.1 Рутина: рутинная кровь, рутинная моча, рутинный стул + оккультная кровь, группа крови
2.1.2 Костный мозг
2.1.2.1 Классификация костного мозга (должна включать конкретное описание трех линий патологического гемопоэза)
2.1.2.2 Патология биоптата костного мозга (парафиновые вкрапления, с иммуногистохимическим окрашиванием для выявления патологии костного мозга;
тест NPM1), приостановить операцию биопсии костного мозга, если имеется значительная клиническая склонность к кровотечениям/значительные отклонения в тестах на коагуляцию.
2.1.2.3 Полная гистохимия
2.1.2.4 N-ALP, PAS, окрашивание железом, маркировка ферментами мегакариоцитов
2.1.2.5 Хромосомное кариотипирование (включая флуоресцентную иммуногибридизацию in situ PML/RARα)
2.1.2.6 Проточная цитометрия иммунофенотипирование
2.1.2.7 Молекулярная биология
Обязательные пункты.
PML/RARα (количественный), мутация FLT3/ITD, мутация FLT3/TKD
Обязательный, но в нашем учреждении еще не проводился.
Скрининг RARα-ассоциированных слитых генов
Дополнительно, но пока не доступно: скрининг RARα-ассоциированных слитых генов
Мутация NPM1, мутация c-Kit, мутация CEBPa
Дополнительно, но пока не доступно в нашем учреждении: мутация IDH1, мутация WT1, мутация CEBPa
Мутации IDH1, мутации WT1, MLL-PTD, BAALC, EGR, уровни экспрессии MN1, MLL, EVI1 и другие связанные генные аномалии, скрининг микро-РНК
2.1.2.8 Электронно-микроскопическая морфология и иммуногистохимия (MPO, PPO)
2.1.2.9 Белок P170 (иммунофенотипирование лекарственной устойчивости)
2.1.2.10 MDR1 (ген множественной лекарственной устойчивости)
2.1.3 Биохимия
2.1.3.1 Функция печени и почек, уровень глюкозы натощак
2.1.3.2 Антитела к гепатиту В и С, антитела к гепатиту А
2.1.3.3 Шесть электролитов
2.1.3.4 Лактатдегидрогеназа и изоферменты
2.1.3.5 Профиль сердечных ферментов
2.1.4 Иммунология
2.1.4.1 Количественное определение иммуноглобулинов
2.1.4.2 Подмножества лимфоцитов
2.1.5 Октет коагуляции
2.1.6 Другие ЭКГ, рентген грудной клетки/КТ легких, УЗИ брюшной полости, КТ черепа (подозрение на внутричерепное кровоизлияние, лейкоз центральной нервной системы)
2.1.7 Осмотр глазниц, полости рта, уха, носа и горла
2.1.8 Культура бактерий, микобактерий + чувствительность к лекарствам
2.1.8.1 Обычные назальные, оральные, фарингеальные, кожные, промежностные, перианальные культуры и культуры мокроты, а также культуры выделений из инфицированных мест при поступлении.
2.1.8.2 Отправить культуру выделений из подозрительных мест по неинфекционным причинам, если температура превышает 38,5°C в течение более 2 дней в больнице.
2.1.9 Исследование цереброспинальной жидкости
В том числе определение давления, рутинное, биохимическое исследование, определение β2 микроглобулина, проточная цитометрия микроостаточной болезни (исследование спинномозговой жидкости не рассматривается до достижения полной ремиссии)
2.2 Фаза индукции: классификация костного мозга, расшифровка PML-RAR будут рассмотрены на 28-42 день индукционной терапии.
При достижении полной гематологической ремиссии пациент переходит на пост-ремиссионное лечение.
2.3 Период лечения после ремиссии
2.3.1 Морфологическое исследование костного мозга и количественное определение генов слияния будет проводиться перед каждым сеансом консолидирующей химиотерапии, после чего регулярно проводится FISH и количественное определение генов слияния.
2.3.2 При наличии кариотипических аномалий на момент первоначальной диагностики и других молекулярно-биологических маркеров (например, аномалии FLT3), проведите повторный анализ на нормальность.
2.3.3 Количественное определение иммуноглобулина повторяется после ремиссии, через 3, 6, 12, 18, 24 и 36 месяцев.
2.3.4 Анализ подмножеств лимфоцитов после ремиссии, через 3, 6, 12, 18, 24, 36 месяцев
2.4 После рецидива
2.4.1 Классификация костного мозга.
2.4.2 Хромосомный кариотип.
2.4.3 Проточная цитометрия иммунофенотипирования.
2.4.4 Молекулярно-биологические тесты см. в программе первичного скрининга.
2.4.5 Ген множественной лекарственной устойчивости (MDR1), фенотип множественной лекарственной устойчивости (P170), комбинированная лекарственная чувствительность лейкемии.
2.4.6 Подмножества лимфоцитов периферической крови.
2.4.7 Количественное определение иммуноглобулинов.
II. Выбор схемы лечения для пациентов, толерантных к антрациклинам или гипертригонеллину (пациенты моложе 60 лет)
(цитотоксические препараты, такие как гидроксимочевина и цитарабин, могут быть добавлены в соответствующих количествах в соответствии с изменениями количества лейкоцитов во время лечения; при лейкемии выше 30´109/л во время индукционной терапии может быть добавлен цитарабин 100 мг/день)
(i) Пациенты с WBC <10´109/л рандомизируются в группы 1, 2 и 3. 1. группа лечения ATRA + HHT (группа исследования) Индукционная терапия ATRA 30 мг/м2/день, перорально в течение 4-6 недель HHT 2,5 мг/м2/день (начато на 3-5 день лечения ATRA) внутривенно капельно в течение 7 дней Консолидационная терапия: (ATRA 30 мг/м2/день в течение 1-2 недель с каждым курсом химиотерапии) Режим I HA HHT 2,5 мг/м2/день внутривенно в дни 1-6 Ара-С 100 мг/м2/день внутривенно непрерывно капельно, дни 1-6 II режим HA HHT 2,5 мг/м2/день внутривенно, дни 1-6 Ара-С 100 мг/м2/день внутривенно непрерывно капельно, дни 1-6 III режим HA HHT 2,5 мг/м2/день внутривенно, дни 1-6 Ара-С 100 мг/м2/день внутривенно непрерывно капельно, дни 1-6 2. группа индукционной терапии ATRA+DNR (контрольная группа). Индукционная терапия ATRA 30 мг/М2/день перорально в течение 4-6 недель DNR 45 мг/м2/день (начиная с 3-5 дня лечения ATRA), внутривенно в течение 3 дней (или общее количество разделено на 4-5 дней); или дезоксорубицин (IDA) 8 мг/м2/день (начиная с 3-5 дня лечения ATRA), внутривенно в течение 3 дней (или общее количество разделено на 4-5 дней) (DNR может быть заменен на IDA во всех следующих схемах) может быть заменен на IDA) Консолидационная терапия: (ATRA 30 мг/м2/день в течение 1-2 недель с каждым курсом химиотерапии) Режим I ПДР ДНР 45 мг/м2/день, внутривенно капельно, дни 1-3 Ара-С 100 мг/м2/день внутривенно непрерывно капельно, дни 1-6 II режим ПДР ДНР 45 мг/м2/день внутривенно капельно, дни 1-3 Ара-С 100 мг/м2/день внутривенно непрерывно капельно, дни 1-6 III режим МА Митоксантрон (Мито) 6-8 мг/м2/день внутривенно капельно, дни 1-3 Ара-С 100 мг/м2/день внутривенно непрерывно капельно, дни 1-6 3. группа индукционной терапии ATRA+DNR+HHT (группа исследования) Индукционная терапия ATRA 30 мг/м2/день перорально в течение 4-6 недель ДНР 45 мг/М2/день (начинать на 3-5 день лечения ATRA), внутривенно капельно в течение 3 дней (или разделить общее количество на 4-5 дней) HHT 2,5 мг/м2/день (с 3-5-го дня лечения ATRA), внутривенно в течение 7 дней Консолидационная терапия Режим I HAD HHT 2,5 мг/м2/день внутривенно в дни 1-6 ДНР 45 мг/м2/день внутривенно в дни 1-3 Ара-С 100 мг/м2/день внутривенно непрерывно капельно, дни 1-6 II режим HA HHT 2,5 мг/м2/день внутривенно, дни 1-6 Ара-С 100 мг/м2/день внутривенно непрерывно капельно, дни 1-6 III режим ПДР ДНР 45 мг/м2/день внутривенно капельно, дни 1-3 Ара-С 100 мг/м2/день внутривенно непрерывно капельно, дни 1-6 (ii) Пациенты с WBC³10´109/L относятся к группе 4. 4. группа индукции ремиссии ATRA+AS2O3+DNR (или IDA) Индукционная терапия ATRA 30 мг/М2/день перорально в течение 4-6 недель AS2O3 0,15 мг/кг/день (или 10 мг/день) внутривенно в течение 4 недель DNR 45 мг/М2/день (начиная с 3-5 дня после AS2O3), IV в течение 3 дней (или суммарно разделить на 4-5 дней); или дезоксорубицин (IDA) 8 мг/М2/день (начиная с 3-5 дня после ATRA), IV в течение 3 дней (или суммарно разделить на 4-5 дней) (DNR может быть IDA в любой из следующих схем). может быть заменен на IDA) Консолидационная терапия: (за каждым курсом химиотерапии следует 1-2 недели ATRA в дозе 25 мг/м2/день) Режим I ПДР ДНР 45 мг/м2/день, внутривенно капельно, дни 1-3 Ara-C 1,0 г/M2/12H внутривенно непрерывно капельно, дни 1-3 II режим ПДР ДНР 45 мг/м2/день внутривенно капельно, дни 1-3 Ара-С 1,0 г/М2/12Н, внутривенно непрерывно капельно, дни 1-3 III режим МА Митоксантрон (Мито) 8 мг/м2/день внутривенно капельно, дни 1-3 Ара-С 100 мг/м2/день внутривенно непрерывно капельно, дни 1-6 (iii) Поддерживающая терапия: одинаково во всех четырех группах. (1) ATRA 25 мг/м2/день, перорально, 2 недели/месяц, мономесячно (2) 6-МП 70 мг/м2/день (100 мг/день) перорально в течение 1 недели/месяца с 2-недельным перерывом MTX 20 мг/м2 перорально на 8-й день с 2-недельным перерывом (3) Каждые 5 месяцев давайте один цикл препарата "Белая кровь" (таблетки Фусин Хуан Дай): 6 таблеток/раз, 3 раза/день в течение 1 месяца. Или AS2O3 0,15 мг/кг/день (или 10 мг/день), внутривенно в течение 2 недель. Сделайте двухнедельный перерыв и повторите (1) и (2) после проверки функции печени до достижения полной ремиссии, а затем закончите на два года. III. пациенты с непереносимостью антрациклинов, гипертригонеллина и пожилые пациенты (возраст >60 лет)
(цитотоксические препараты, такие как гидроксимочевина и цитарабин, могут быть добавлены в соответствующих количествах в соответствии с изменениями количества лейкоцитов во время лечения; при лейкемии свыше 30´109/л во время индукционной терапии может быть добавлено 100 мг/день цитарабина. Некоторые пациенты могут выбрать сочетание с митоксантроном для индукционной терапии в дозе 6-8 мг/М-2/день × 3 дня в зависимости от функции сердца)
1. индукционная терапия: ATRA+ AS2O3
ATRA 25-45 мг/м-2/день × 28-40 дней
AS2O3 10 мг/день × 28-35 дней
2. постремиссионная консолидирующая терапия: ATRA+ AS2O3
ATRA 25-45 мг/М-2/день × 14 дней/месяц, всего 7 курсов лечения
AS2O3 10 мг/день x 28 дней/2 месяца, 4 курса лечения, одновременно необходимо использовать ATRA
3. поддерживающее лечение до 2 лет после ремиссии
(1) ATRA 25 мг/м-2/день перорально в течение 2 недель/месяц с перерывом в 2 недели
(2) 6-МП 70 мг/М-2/день (100 мг/день) перорально в течение 1 недели, перерыв 2 недели MTX 20 мг/М-2 перорально на 8-й день, перерыв 2 недели
IV. Пациенты с рецидивом АПЛ.
1 , индукционная терапия.
Повторная индукция ATRA+ AS2O3: ATRA 25-45 мг/м-2/день x 28-40 дней, AS2O3 10 мг/день x 28-35 дней.
2. лечение после ремиссии костного мозга.
(1) Трансплантация аутологичных стволовых клеток возможна для переноса слитых генов
(2) Для пациентов с отрицательным геном слияния, но не подходящих для трансплантации, AT0 10 мг/день х 28 дней в течение 6 курсов консолидации
(3) Аллогенная трансплантация стволовых клеток для HLA-совместимых сиблингов/неродственных/гаплоидных доноров с положительным геном слияния
④ При положительном гене слияния, но не подходящем для трансплантации.
A: Клинические испытания
B: моноклональное антитело GO в комбинации с химиотерапией
С: комбинированная химиотерапия
3 . Неудача повторной индукционной терапии (костный мозг не в ремиссии)
① Клиническое исследование
② GO моноклональное антитело в комбинации с химиотерапией
③ Комбинированная химиотерапия
④ Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
V. Профилактика и лечение лейкоза центральной нервной системы (ЛЦНС).
Профилактика ХНЗЛ (т.е. интратекальные инъекции) должна быть начата после достижения полной ремиссии, в общей сложности в течение
4-6 инъекций, которые должны быть завершены во время консолидирующей терапии.
Схема интратекальных инъекций следующая
Метотрексат (MTX) 10 мг,
Ара-С 50 мг.
Дексаметазон (DXM) 10 мг.
Последующий мониторинг лечения после индукционной и консолидирующей терапии: Пациенты с APL должны находиться под наблюдением в течение 3-5 лет после завершения лечения.
(i) Ежемесячные анализы периферической крови до 3 лет и каждые 3-6 месяцев до 5 лет.
(ii) Морфология клеток костного мозга каждые 3 месяца до 3 лет, затем каждые 6 месяцев до 5 лет.
(iii) Количественное тестирование гена слияния каждые 3 месяца до 3 лет, затем каждые 6 месяцев до 5 лет; если ген слияния отрицательный, продолжать поддерживающее лечение до 2 лет после ремиссии; если ген слияния положительный, пересмотреть через 4 недели, продолжать поддерживающее лечение, если отрицательный, рассматривать как рецидив, если положительный.
④Если ген слияния отрицательный, пациенту с неспровоцированным гематокритом следует повторно сдать анализ костного мозга и кариотип, чтобы исключить вторичный миелодиспластический синдром и АМЛ.
VII. Подготовка к химиотерапии.
1. предхимиотерапевтическая подготовка лихорадящих пациентов.
Пациентам с лихорадочными состояниями рекомендуется немедленное посев культуры патогенных микробов и назначение антибиотиков. Пациентам с определенными инфекциями органов следует подбирать соответствующие антибиотики в соответствии с местом инфекции и результатами посева культуры патогенных микробов, а выбор терапевтических средств должен быть сформулирован с учетом состояния пациента и характеристик антибактериальных препаратов. Для получения дополнительной информации см. принципы применения антибиотиков для гематологических пациентов.
2. переливание компонентной крови.
Если Hb80 г/л, PLT20×109/л или наблюдается активное кровотечение, переливают концентрированные эритроциты и отдельные тромбоциты соответственно. Если имеется тенденция к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (ДВС) или очевидные отклонения в показателях теста на свертываемость, то следует перелить отдельные тромбоциты при PLT50×109/л и усилить добавление факторов свертывания. Показания к переливанию крови могут быть ослаблены при наличии сердечной недостаточности.
3. применение гепарина и антифибринолитических препаратов.
Небольшие дозы гепарина и антифибринолитических препаратов могут быть использованы с учетом результатов тестов на свертываемость крови и клинических симптомов кровотечения.
4. пациент и его семья подписывают следующие формы согласия.
Уведомление о серьезном или критическом заболевании, информированное согласие на химиотерапию, информированное согласие на переливание крови, согласие на пункцию кости, согласие на люмбальную пункцию, согласие на внутривенную канюляцию (при наличии)
VIII. Лечение во время и после химиотерапии.
1. инфекционный контроль: см. использование антибиотиков в гематологии
2. соответствующий контроль повреждения функций органов: противорвотные, гепатопротекторные, гидратационные, ощелачивающие, профилактика и контроль нефропатии мочевой кислоты (аллопуринол), кислотоподавляющие средства и т.д.
3.Компонентная трансфузия: Hb80g/L, PLT20×109/L или при активном кровотечении переливают концентрированные эритроциты и тромбоциты соответственно. Если есть тенденция к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови (ДВС) или очевидное отклонение показателя теста свертывания, то следует перелить PLT50×109/L с тромбоцитами и усилить добавление факторов свертывания. Показания к переливанию крови могут быть смягчены для больных с сердечной недостаточностью.
4. Гемопоэтические факторы роста: Если после химиотерапии абсолютное количество нейтрофилов (ANC) составляет менее 0,5×109/л, можно использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) 5 мкг- кг-1 — д-1.
5. профилактика и контроль синдрома дифференцировки: пациенты с синдромом дифференцировки при индукционной терапии должны быть своевременно пролечены адекватными глюкокортикоидами.