I. Предоперационные вспомогательные исследования при DCIS
1. маммограмма
На маммограммах DCIS обычно выглядит как множественные небольшие скопления микрокальцификатов, иногда сопровождаемые образованиями мягких тканей, из которых около 62-75% выглядят как микрокальцификаты, около 12-14% как плотная ткань с кальцификатами, и около 10-23% как простые образования или асимметричная плотная ткань. ,12,13]. Использование маммограмм для скрининга рака молочной железы увеличило долю DCIS в раке молочной железы с 0,8-5% до 15-20%. Ernster et al [14] сообщили, что скрининговые маммограммы у женщин США старше 40 лет (более 540 000) показали, что DCIS составляла 20,2% рака молочной железы, выявленного при скрининге, а чувствительность маммограмм для диагностики DCIS составляла 86%. В настоящее время маммография по-прежнему является основным средством выявления DCIS.
2. Ультразвуковое исследование молочных желез
Ультразвуковое изображение DCIS обычно характеризуется неравномерными гипоэхогенными тенями в протоках и аномальным расширением протоков. Обычно считается, что диффузные микрокальцификаты трудно обнаружить с помощью УЗИ молочной железы из-за сложности дифференцирования акустического контраста между нормальной тканью молочной железы или гиперэхогенной фиброзной тканью и кальцифицированными очагами. Nagashima et al [15] сообщили о 73 случаях DCIS (маммограммы показывали только микрокальцификаты без образований или плотной ткани), из которых 54 случая (74%) могли быть обнаружены с помощью УЗИ; для микрокальцификатов класса 3-5 по BI-RADS частота обнаружения с помощью УЗИ составила 65,5%, 65,5% и 65,5% соответственно. Частота выявления DCIS у пациенток без кальцификации и с плотными железами была улучшена с помощью УЗИ.
3. магнитно-резонансная томография (МРТ) молочной железы
МРТ имеет более высокое пространственное и временное разрешение в мягких тканях, на нее не влияет плотность молочной железы, поэтому она может четко показать опухолевые поражения DCIS. Kim et al [17] сравнили точность МРТ и маммограммы в определении размера поражений DCIS и проанализировали 72 случая DCIS. точность составила 72%, при 17% недооценке степени поражения (недооценка >25px) и 11% переоценке степени поражения (переоценка >25px), тогда как точность оценки маммограммы составила 43%, при 35% недооценке степени поражения и 22% переоценке степени поражения.
4. специфическая гамма визуализация груди (BSGI)
BSGI проводится путем введения радиофармпрепарата 99mTc- Stabilis и последующего использования специальной гамма-камеры для обнаружения удержания радиофармпрепарата в клетках опухоли, что повышает процент обнаружения микроскопических поражений. МРТ (91% против 88%). Однако гамма-томография и другие тесты ядерной медицины, специфичные для молочной железы, все еще мало доступны, и их точность и специфичность требуют дальнейшего изучения.
5. эндоскопия протоков
Протоковая эндоскопия — это миниатюрный эндоскоп, позволяющий непосредственно наблюдать поражения протоков и проводить внутрипротоковую биопсию и цитологические исследования, что важно для диагностики, лечения и локализации внутрипротоковых поражений. С клинической точки зрения патологические выделения из соска являются важным показанием для проведения дуктоскопии. В литературе на папилломы приходится 40-70% патологических выделений из сосков, на папиллярную эпителиальную гиперплазию — 14%, а на рак молочной железы — 1-23% [19]. DCIS проявляется при дуктоскопии в виде множественных возвышенных образований с периферическим точечным кровоизлиянием или многоцветным поражением, или в виде кровотечения из терминального молочного протока. Примерно 80-85% раковых опухолей молочной железы возникают в протоковом эпителии, и преимущество дуктоскопии заключается в прямой визуализации поражения в протоке и большом количестве эпителиальных клеток, полученных с поверхности поражения, что позволяет обнаружить рак молочной железы на годы раньше, чем при визуализации.
II. Клиническое ведение DCIS
1. тотальная мастэктомия и консервативное лечение молочной железы
Из-за мультицентрической и мультифокальной патологии DCIS для уменьшения местных рецидивов традиционно используется тотальная мастэктомия. В исследовании 227 пациенток с чистой DCIS, проведенном Silverstein et al [21], общее число пациенток в группе тотальной мастэктомии составило 98 (средний диаметр опухоли 82,5 пкс, 41% имели множественные поражения, 15 7-летняя выживаемость без болезни была значительно выше в группе тотальной мастэктомии, чем в группе консервативной хирургии груди плюс радиотерапия (98% против 84%, p=0,038), но разницы в общей выживаемости между двумя группами не было. Предыдущие данные свидетельствуют о том, что тотальная мастэктомия еще больше снижает количество местных рецидивов по сравнению с консервативной операцией на молочной железе, однако существенной разницы в общей выживаемости нет. Кроме того, тотальная мастэктомия является высокоинвазивной операцией, в то время как прогноз выживаемости при DCIS относительно благоприятный. Поэтому для пациенток с DCIS, которым не противопоказана операция по сохранению молочной железы, предпочтительна операция по сохранению молочной железы плюс послеоперационная лучевая терапия.
2. необходимость лучевой терапии после консервативной операции на молочной железе по поводу DCIS
В исследовании NSABP B-17 818 пациентов с DCIS были рандомизированы для получения либо только сегментарной резекции, либо сегментарной резекции плюс послеоперационной лучевой терапии, и медиана наблюдения 43 месяца показала, что 5-летняя выживаемость без болезни составила 84,4% и 73,8 в группе послеоперационной лучевой терапии и группе только хирургического вмешательства соответственно (p=0,001), а частота повторного наблюдения составила 0,5% и 0,5% соответственно. Результаты исследования EORTC 10853 (1010 включенных случаев) при медиане наблюдения 10,5 лет также показали значительно более низкую частоту местных рецидивов в группе послеоперационной лучевой терапии, чем в группе после операции (8% против 17%, P=0,01), но не было значительной разницы в общей выживаемости между двумя группами [22,23]. 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 74% и 85% в группе радиотерапии (p<0,001< span="">), а послеоперационная радиотерапия снизила 10-летний риск местного рецидива на 47% [24].
Macdonald et al [25] ретроспективно проанализировали 272 случая DCIS с краями разреза >10 мм, и при среднем сроке наблюдения 53 месяца местный рецидив возник у 12 из 212 пациентов (5,7%) в группе только местного хирургического лечения, из них 9 рецидивов DCIS и 3 рецидива инвазивного рака; в дополнение к этому Мета-анализ, проведенный Gustavo et al [26], показал, что хотя добавление радиотерапии после консервативной операции на молочной железе по поводу DCIS снижает риск местного рецидива на 60% по сравнению с только консервативной операцией, оно не снижает риск отдаленных метастазов (OR = Silverstein et al [27] разделили 333 пациентки с DCIS, подвергшиеся консервативной операции на молочной железе, на три группы в соответствии с оценкой по прогностическому индексу Ван Найс (VNPI) и проанализировали влияние послеоперационной лучевой терапии на частоту местных рецидивов в каждой группе. Результаты показали, что 8-летняя безрецидивная выживаемость составила 97% при хирургическом вмешательстве и 100% при послеоперационной лучевой терапии в группах 3-4 по шкале VNPI (p-значение статистически не отличается), а 8-летняя безрецидивная выживаемость составила 68% при хирургическом вмешательстве и 85% при послеоперационной лучевой терапии в группах 5-7 по шкале VNPI (p=0,017). Это показывает, что наличие или отсутствие лучевой терапии после консервативной операции на молочной железе DCIS не влияло на общую выживаемость пациентов, а исключение лучевой терапии у некоторых пациенток с низким риском не привело к значительному увеличению местного рецидива. Таким образом, можно обойтись без радиотерапии после консервативной операции на молочной железе при DCIS низкого риска, но для выявления DCIS низкого риска необходимы дальнейшие клинические исследования.
3. применение биопсии сентинельного лимфатического узла (SLNB) при DCIS
Теоретически, злокачественные клетки в DCIS ограничены базальной мембраной протоков и не метастазируют в лимфатические узлы. В предыдущей литературе сообщалось, что частота положительных лимфатических узлов DCIS при аксиллярной диссекции составляет менее 1% [28,29]. Поэтому диссекция подмышечных лимфатических узлов не рекомендуется при DCIS. Точность SLNB в прогнозировании состояния подмышечных лимфатических узлов в настоящее время хорошо установлена, а ее использование при DCIS остается спорным, несмотря на менее инвазивный характер SLNB.
В литературе сообщается, что частота положительных результатов исследования сентинельного лимфатического узла (SLN) при DCIS составляет приблизительно 6-13% [30], что значительно выше, чем частота положительных результатов исследования подмышечных лимфатических узлов при DCIS, о которых сообщалось ранее в литературе. Важно отметить, что во многих исследованиях DCIS был диагностирован с помощью аспирационной биопсии полой иглы (CNB), а частота пропущенной инвазивной карциномы в случаях, диагностированных с DCIS с помощью CNB, может составлять 26-33% [31,32]. Yen et al [33] сообщили, что из 398 пациентов с первым диагнозом DCIS, у 80 (20%) была обнаружена послеоперационная карцинома. инвазивного компонента рака, в то время как возраст до 55 лет, диагноз, поставленный только на основании аспирационной биопсии полой иглы, маммограммы, показывающие опухоли размером более 100 пкс, и ДИКС высокой степени тяжести были факторами риска комбинированного инвазивного рака. Если DCIS сочетается с инвазивным компонентом карциномы, это, несомненно, увеличивает вероятность развития метастазов в СЛН. Мета-анализ Ansari et al [34], объединивший 22 клинических исследования биопсии сентинельного лимфатического узла при DCIS, показал, что частота положительных СЛН составила 7,4% для случаев с предоперационным диагнозом DCIS и только 3,7% для случаев с окончательным окончательным послеоперационным диагнозом DCIS, и поэтому Intra et al [35] рассмотрели 854 случая простого DCIS с SLNB в Европейском колледже онкологии и показали, что только 12 случаев (1,4%) были положительными для SLN, из которых 7 были микрометастазами, и в 11 из них была проведена диссекция подмышечных лимфатических узлов. Важно отметить, что современное использование иммуногистохимии и других методов для выявления микрометастазов в SLN увеличило частоту позитивности SLN, но остается неясным, оказывают ли микрометастазы в SLN негативное влияние на клинический прогноз DCIS или даже инвазивной карциномы. Однако, оказывают ли микрометастазы SLN негативное влияние на клинический прогноз DCIS или даже инвазивного рака, остается неясным. Таким образом, микрометастазы SLN могут, с другой стороны, приводить к ложноположительным SLN, в то время как истинно положительная частота SLN в DCIS может быть ниже.
4. значение эндокринной терапии при DCIS
Исследование NSABP B-24 с участием 1804 пациенток с DCIS, рандомизированных на местное иссечение плюс радиотерапия в течение 5 лет с применением тамоксифена или плацебо, с медианой наблюдения 74 месяца, показало значительно более низкую частоту рецидивов в группе тамоксифена, чем в группе плацебо (8,2% против 13,4%, p=0,0009), с более значительным снижением вероятности инвазивной карциномы, в частности ( Тамоксифен снизил риск местного рецидива на 45,1% у пациентов с неопределенным или положительным краем и на 21,1% у пациентов с отрицательным краем; однако статистической разницы в общей выживаемости между этими двумя группами не было [36]. Однако результаты исследования UK DCIS не показали, что Тамоксифен снижает количество местных рецидивов в молочной железе, пораженной DCIS. 1701 пациентка с DCIS в исследовании UK DCIS, рандомизированная на локальную эксцизию, локальную эксцизию плюс Тамоксифен, локальную эксцизию плюс радиотерапию и локальную эксцизию плюс радиотерапию и Тамоксифен, с медианой наблюдения 53 месяца, показала, что Частота местных рецидивов на стороне поражения составила 15% и 13% для пациентов, получавших и не получавших тамоксифен, соответственно, без статистической разницы между ними (P=0,42) [37]. Это может быть связано с тем, что доля пациентов моложе 50 лет в исследовании NSABP B-24 была больше, чем в исследовании UK DCIS (33,5% против 9,5%), тогда как тамоксифен оказывал более значительный эффект на снижение местного рецидива у пациентов моложе 50 лет; кроме того, 16% пациентов в исследовании NSABP B-24 имели положительные края среза, тогда как исследование UK DCIS исключало пациентов с положительными краями среза. Пациентки с положительными полями были исключены из исследования DCIS в Великобритании. Поэтому необходимость применения тамоксифена у пациентов с отрицательным краем, особенно у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, возраст которых превышает 50 лет, сомнительна, так как тамоксифен не улучшает общую выживаемость у пациентов с DCIS, но может увеличить сердечно-сосудистый риск.
Было показано, что ингибиторы ароматазы более эффективны, чем тамоксифен, в адъювантном лечении постменопаузального инвазивного рака молочной железы. Однако вопрос об эффективности ингибиторов ароматазы в адъювантном лечении постменопаузального DCIS не имеет однозначного ответа. Ожидается, что окончательные результаты завершенного исследования NSABP B-35, рандомизированного клинического испытания III фазы, сравнивающего анастрозол и тамоксифен в послеоперационном адъювантном лечении постменопаузального DCIS [38], прояснят значение ингибиторов ароматазы в лечении DCIS.
III. Прогнозирование прогноза DCIS
Предсказание прогноза DCIS имеет большое значение для разработки соответствующего индивидуализированного лечения в клинической практике. В настоящее время прогноз DCIS чаще оценивается на основании клинических и патологических показателей, включая размер опухоли, наличие акантолитического некроза, расстояние от хирургических краев и т.д. Прогностический индекс Ван Найс (VNPI), пересмотренный Сильверштейном в 1995 году, основан на трех факторах (гистологическая классификация, размер опухоли и расстояние от хирургических краев). Gilleard et al [39] ретроспективно проанализировали 215 пациенток с DCIS, перенесших только консервативную операцию на молочной железе, со средним сроком наблюдения 53 месяца, и показали, что в группах VNPI 3-4, 5-7 и 8-9 не было местных рецидивов в течение 8 лет. ～ 8-летняя выживаемость без местных рецидивов составила 100%, 78,5% и 67,9% для подгрупп 8-9, соответственно (P=0,002).
Однако традиционные клиникопатологические показатели не полностью отражают биологические характеристики DCIS и точно предсказывают возможность прогрессирования DCIS в инвазивный рак. Многие ученые надеются найти эффективные биологические показатели для дальнейшего прогнозирования прогноза DCIS. Эти биологические показатели включают ER, PR, HER-2/neu, p21, Ki-67, P-53, Bcl-2 и т.д., но исследования показали, что различные отдельные молекулярно-биологические показатели не смогли стать независимыми прогностическими факторами для DCIS [40,41]. Поэтому были предприняты попытки дальнейшей типизации DICS путем интеграции различных молекулярных или генетических маркеров, чтобы обеспечить дальнейшую основу для оценки прогноза DCIS.
С тех пор как Perou и Sorlie et al [42,43] предложили генотипирование рака молочной железы на основе кластерного анализа экспрессии генов, рак молочной железы теперь можно клинически классифицировать по крайней мере на четыре различных подтипа: люминальный А, люминальный В, сверхэкспрессирующий HER2 и базально-подобный подтипы. Иммунотипирование: люминальный А (ER+, HER2-), люминальный В (ER+, HER2+), сверхэкспрессия HER2 (ER-, HER2+) и базальноподобный (ER-, HER2-, EGFR+, и/или CK 5/6+) показало, что на люминальный А приходится 149 случаев (61%), Люминал В в 23 случаях (9%), сверхэкспрессия HER2 в 38 случаях (16%) и базально-подобный подтип в 19 случаях (8%); базально-подобный подтип был связан с плохими прогностическими показателями (включая высокий ядерный класс, сверхэкспрессию P53 и повышенный индекс Ki-67, P<0.0001), таким образом, предполагая, что базально-подобный подтип может быть связан с плохим прогнозом. подтип DCIS может быть потенциальным предраковым поражением для развития инвазивной карциномы.
Meijnen et al [45] использовали иммуногистохимию для выявления экспрессии в общей сложности 16 молекулярных маркеров в 163 случаях чистого DCIS (36, 55 и 72 случая хорошо дифференцированного, умеренно дифференцированного и плохо дифференцированного, соответственно), а затем классифицировали DCIS на шесть из них (ER, PR, AR, Bcl-2, p53 и Her-2) с помощью несамостоятельного кластерного анализа на основе два основных типа, т.е. ER/Bcl-2 положительная группа и ER/Bcl-2 отрицательная группа. ER/Bcl-2 положительная группа была далее разделена на три подгруппы: AR положительная подгруппа, AR отрицательная подгруппа и смешанная подгруппа, а ER/Bcl-2 отрицательная группа была далее разделена на Her2 положительную подгруппу и смешанную подгруппу. ER/Bcl-2 положительная группа включала 34 (94%) хорошо дифференцированных, 46 (84%) умеренно дифференцированных и 27 (38%) плохо дифференцированных DCIS; в то время как ER/Bcl-2 отрицательная группа включала 2 (6%) хорошо дифференцированных, 9 (16%) умеренно дифференцированных и 45 (62%) плохо дифференцированных DCIS; кроме того, иммуногистохимические индексы умеренно дифференцированных DCIS составляли Распределение иммуногистохимических параметров в умеренно дифференцированном DCIS было таким же, как и в хорошо дифференцированном DCIS, и все они статистически отличались от плохо дифференцированного DCIS (P<0,001). Эти результаты позволяют предположить, что DCIS с различным иммуногистохимическим молекулярным типированием имеют различные биологические характеристики, и дальнейшее молекулярное типирование может иметь клиническое значение для оценки прогноза DCIS.
IV. Перспективы
Знания о биологии DCIS и его естественном течении до инвазивной карциномы все еще недостаточны, и DCIS не является единым заболеванием в клиническом плане, а должна рассматриваться как гетерогенная группа заболеваний с различной биологией, представляющая предраковую категорию инвазивной карциномы молочной железы. С другой стороны, общий прогноз DCIS хороший, и значительная часть DCIS не прогрессирует до инвазивной карциномы, а современные методы лечения в основном направлены на снижение послеоперационного рецидива DCIS, особенно инвазивной карциномы, но различные комбинированные методы лечения не улучшили общую выживаемость DCIS. Поэтому вопрос о том, как рационально лечить DCIS и избежать чрезмерного лечения, остается одной из главных клинических проблем. Поскольку молекулярное типирование генов DCIS продолжает совершенствоваться, дальнейшее уточнение того, какие типы DCIS будут прогрессировать до инвазивной карциномы и какие типы DICS имеют худшие биологические характеристики, надеюсь, создаст важную основу для разработки рациональных индивидуализированных стратегий лечения в клинике в ближайшем будущем.