Антифосфолипидный синдром (АФС) вызывается антифосфолипидными антителами (АФА) и представляет собой синдром, характеризующийся рецидивирующими артериальными или венозными тромбозами, привычным выкидышем, тромбоцитопенией с постоянными положительными тестами на антикардиолипин или волчаночный антикоагулянт. Синдром характеризуется рецидивирующими артериальными или венозными тромбозами, привычным выкидышем, тромбоцитопенией с постоянным положительным антикардиолипиновым или волчаночным антикоагулянтным тестом. При беременности у некоторых пациентов также наблюдаются ретикулокутанный цианоз, избыточные клапаны сердца, язвы на икрах, мигрень, поперечная миелопатия, хорея и гемолитическая анемия. Это заболевание может быть вторичным по отношению к СКВ или другим аутоиммунным заболеваниям, но может возникать и самостоятельно (первичный антифосфолипидный синдром).
I. Клинические проявления
(i) Основные симптомы
1. Тромбоз Наиболее ярким проявлением антифосфолипидного синдрома является тромбоз, который характеризуется.
① Тромбоз может возникнуть во всех крупных, средних, мелких и микроартериях;
② Тромбоз может возникнуть в одном месте или в нескольких местах одновременно.
(3) Характерной особенностью является повторное тромбообразование, причем тромбоз часто возникает в виде перемежающихся эпизодов. Инсульт или транзиторная ишемическая атака является наиболее распространенным проявлением артериального тромбоза, а инсульты у APL-позитивных пациентов часто бывают мультифокальными и рецидивирующими, причем наиболее частым местом окклюзии является средняя мозговая артерия. Церебральная ишемия может не иметь клинических проявлений, а когнитивные нарушения могут быть первым проявлением. Окклюзия крупной артерии конечности может привести к некрозу конечности, ведущему к ампутации или гангрене конечности. Среди венозных тромбозов при АПС преобладают тромбозы глубоких вен, особенно нижних конечностей, а легочная эмболия встречается наиболее часто.
2. Потеря беременности плодом Основными проявлениями являются привычный аборт и внутриутробная гибель плода. Он может возникнуть на любом сроке беременности, но наиболее часто встречается на четвертом-девятом месяцах беременности. Риск выкидыша и внутриутробной смерти повышается с увеличением титра APL. Основными причинами выкидыша или мертворождения являются истончение плацентарного трофобласта, выраженная редукция сосудистого русла, тромбоз плацентарных сосудов и инфаркт плаценты, приводящие к плацентарной недостаточности и задержке роста плода.
3, тромбоцитопения APL связывается с фосфолипидами мембраны тромбоцитов, активирует и способствует агрегации тромбоцитов, а также усиливает фагоцитоз и разрушение при прохождении через систему моноциты-фагоциты, что приводит к тромбоцитопении. Основное проявление — петехии и экхимозы кожи.
4. Кожные проявления: Ретикулярный цианоз и хронические кожные язвы являются наиболее распространенными кожными проявлениями АПС. Другие кожные проявления включают поверхностный тромбофлебит, гангрену кожи, некроз конечностей, воспалительные поражения сосудов (пятна или узелки) и кровоизлияния под ногтями, похожие на обломки.
(ii) Вторичные симптомы
1. тромбоз.
(1) Неврологические проявления Помимо инсульта и ТИА, которые встречаются часто, они могут проявляться в виде хореи, причем первый приступ возникает во время беременности или послеродового периода. Другие проявления — эпилепсия, острая ишемическая энцефалопатия, поперечный миелит, синдром Гийена-Барре или окклюзия передней позвоночной артерии, плюс мигрень чаще встречается у APL-позитивных пациентов.
(2) Сердечные проявления: поражение клапанов сердца, в основном, митрального и аортального клапанов, которые бывают двух типов, включая тромботическое дублирование и нарушение функции клапана с неполным закрытием или стенозом, последний встречается чаще; внутрисердечный тромбоз, в основном, наблюдается в левом предсердии, иногда встречается тромбоз правого предсердия; окклюзия коронарных артерий до инфаркта миокарда; кардиомиопатия, когда есть острый обширный внутримиокардиальный микроартериальный тромбоз, может привести к массивной миокардиальной болезни. (3) Легочные проявления: сердце может быть поражено большой площадью некроза миокарда, проявляющегося в виде застойной сердечной недостаточности; хроническая локализованная ишемия миокарда может привести к нарушению функции желудочков; нарушения в кровеносных сосудах, снабжающих сердце, могут привести к блоку проводимости и другим нарушениям сердечного ритма.
(3) Легочные проявления: в основном эмболия легочной артерии и инфаркт легкого, другие симптомы включают легочную гипертензию, тромбоз легочной артерии, альвеолярное кровоизлияние.
(4) Абдоминальные проявления: почки являются одним из основных органов-мишеней АПС, и поражение почек включает окклюзию почечных артерий, тромбоз почечных вен, инфаркт почек и тромботическую микроангиопатию почек; тромбоз вен надпочечников может привести к отеку железы и снижению артериального кровоснабжения, что приводит к болезни Аддисона и гиперальдостеронизму; поражение печени проявляется синдромом Бу-плюс, узловой регенеративной гиперплазией, инфарктом печени и повышением уровня печеночных ферментов. Поражение кишечника включает мезентериальную ишемию, фокальную сегментарную ишемию тонкой кишки и ишемию толстой кишки, которые могут привести к коликам, кишечному кровотечению и инфаркту кишечника.
(5) Глазные проявления: окклюзия мелких сосудов сетчатки может привести к ишемии и инфаркту сетчатки, а распространение сердечно-сосудистой системы может вызвать вторичное кровоизлияние в стекловидное тело, отслоение сетчатки или глаукому.
(6) Крупные сосуды: тромбоз может возникать в верхней и нижней полой вене, проявляясь в виде синдрома верхней полой вены и синдрома нижней полой вены. Клинические проявления острой окклюзии подвздошной артерии включают снижение температуры кожи, бледность, цианоз и снижение пульсации дорсальной педиальной артерии на пораженных нижних конечностях.
2, гемолитическая анемия: в основном аутоиммунная гемолитическая анемия может проявляться в виде анемии, желтухи и спленомегалии.
Гипертония: когда в процесс вовлечены почки, она может проявляться как злокачественная гипертония. У пациентов с АПС также наблюдается сочетание гестационной гипертонии во время беременности, с ранним началом и тяжелым течением заболевания.
(iii) Физические признаки
Кожные петехии, ретикулярные синяки и хронические кожные язвы являются наиболее распространенными кожными проявлениями АФС в легких случаях. Другие кожные проявления включают поверхностный тромбофлебит, кожную гангрену, некроз конечностей, воспалительные поражения сосудов (пятна или узелки) и кровоизлияния под ногтями, похожие на обломки.
2. При острой окклюзии подвздошной артерии клиническими проявлениями являются снижение температуры кожи, бледность, цианоз и уменьшение пульсации дорсальной педиальной артерии на пораженных нижних конечностях. У пациентов с гемолитической анемией может наблюдаться анемия, желтуха и спленомегалия; у пациентов с поражением сердечного клапана могут наблюдаться признаки застойной сердечной недостаточности.
(iv) Анализ ошибочной диагностики
Основными причинами привычного аборта и внутриутробной смерти являются иммунные факторы, генетические факторы, эндокринные факторы, пороки развития и заболевания матки. 5%-15% женщин с повторными невынашиваниями беременности и 0,5%-2% женщин с нормальной беременностью положительны на APL. Генетическая недостаточность протеина С, протеина S или антитромбина III, тяжелый гиперемезис и сахарный диабет также могут стать причиной осложнений беременности и мертворождения. При отсутствии других возможных причин, наиболее вероятно, что причиной невынашивания беременности является APL, если это происходит в четвертом-девятом триместре, если имеются множественные положительные титры APL до беременности и после родов, и если патология плаценты предполагает сосудистые поражения и инфаркты. У женщин с низким титром APL единичный выкидыш до 10 недель беременности, скорее всего, связан с хромосомными аномалиями плода, инфекцией и нарушениями в материнских гормонах или структурах репродуктивной системы. Для выявления причины выкидыша может быть проведена история болезни, физический осмотр, обследование органов малого таза, УЗИ матери и плода и, при необходимости, хромосомный анализ.
При необъяснимом венозном тромбозе следует также учитывать следующие факторы или заболевания: мутация фактора V Лейдена (резистентность к активированному протеину С), плохая фибриногенемия, нарушение фибринолиза, нефротический синдром, истинный эритроцитоз, синдром Бехчета, пароксизмальный сон. гемоглобинурия и оральные контрацептивы и др.
3. Окклюзия артерий В случаях окклюзии артерий следует учитывать гиперлипидемию, сахарный диабет, гипертонию, васкулит, гипергомоцистеинемию, тромбо-окклюзивный васкулит и ланцинирующую болезнь клеток.
4. положительные антифосфолипидные антитела Положительный АФЛ необходим для постановки диагноза АФС. стойкий положительный высокий титр β2GP1-зависимых антифосфолипидных антител IgG-типа с клиническими проявлениями туберкулеза подтверждает диагноз АФС. однако АФЛ может быть обнаружен в сыворотке нормальных людей и пациентов с другими заболеваниями, когда АФС не достигает тромбоза. Частота позитивности для АКЛ с низким титром в нормальной плазме составляет от 2% до 6,5%, а частота позитивности для АКЛ с умеренным или высоким титром или LA составляет приблизительно 0,2%. Инфекционно-индуцированный АПЛ обычно является преходящим положительным. Преходящий и низкий титр АПЛ не является диагностическим.
Вспомогательные тесты
(i) Первичные испытания
1. антикардиолипиновые антитела (ACL) Современным стандартизированным тестом является иммуноферментный анализ (ELISA), который показывает, что устойчивые умеренные и высокие титры IgG/IgM ACL тесно связаны с тромбозом, а IgG ACL связаны с выкидышем на средних и поздних сроках беременности. Чаще всего встречается при аутоиммунных заболеваниях. ACL методом ИФА обладает высокой чувствительностью, но относительно низкой специфичностью для диагностики APS и часто используется в качестве скринингового теста.
2. волчаночный антикоагулянт (ВА) ВА — это иммуноглобулин типа IgG или IgM, который увеличивает продолжительность фосфолипид-зависимых коагуляционных тестов in vitro. Таким образом, LA-тест является функциональным тестом с активированным протромбиновым временем (APPT), временем агглютинации белой глины (KCT) и тестом свертывания яда змеи Рассела (RVVT). KCT и RVVT более чувствительны, а LA обладает высокой специфичностью для диагностики АПС.
3. антиядерные, анти-ДНК и анти-ENA антитела Пациенты с PAPS могут иметь положительные ANA и анти-ds-DNA антитела. IgG-подобные антитела к SS-A антителам могут вызвать неонатальный волчаночный синдром (NLE) после проникновения в плод через плаценту. 90% антител являются положительными; связывание с проводящей системой сердца плода может вызвать врожденную блокаду сердца, поэтому беременные женщины должны регулярно тестироваться на анти-SS-A и анти-SS-B антитела. Анти-SS-A и анти-SS-B антитела должны регулярно проверяться у беременных женщин.
Анализ крови может включать тромбоцитопению, снижение количества эритроцитов, повышение свободного гемоглобина в плазме, повышение свободного билирубина, иногда снижение количества нейтрофилов, снижение уровня комплемента крови и увеличение осадка. Анализ мочи может включать протеинурию, повышенное содержание билирубина в моче и клеточную тубулярность.
(II) Вторичные расследования
1. тесты визуализации тесты визуализации
(1) Ультразвуковое исследование УЗИ сосудов с допплерографией полезно для диагностики тромбоза периферических артерий; УЗИ в М-режиме и поперечное УЗИ полезны для выявления структур сердечных клапанов и их избыточности; УЗИ также может контролировать функцию плаценты и состояние плода в середине и конце беременности.
(2) Ангиография Артериовенозная ангиография может показать место обструкции и является золотым стандартом диагностики внутрисосудистого тромбоза.
(3) Компьютерная томография (КТ) КТ головы важна для диагностики церебрального инфаркта; КТ грудной клетки полезна для диагностики легочной эмболии.
(4) Магнитно-резонансная томография (МРТ) черепа имеет большую ценность, чем КТ, в диагностике церебрального инфаркта.
(5) Ядерное исследование Радионуклидная визуализация вентиляции/перфузии легких (В/К) имеет значение для диагностики тромбоэмболии легочной артерии.
2. гистопатологическое исследование Биопсия кожи, почек или других тканей показывает невоспалительную окклюзию сосудов, т.е. поражение сосудов тромботическое, а воспалительные явления не выражены.
(iii) Меры предосторожности при обследовании
1. Поскольку АПЛ гетерогенна, поликлональна и полиспецифична, ЛА и АКЛ не идентичны. Около 80% ЛА-положительных пациентов также имеют АКЛ, и 20% АКЛ-положительных пациентов также положительны на ЛА. При клиническом подозрении на АФС следует проверить и ЛА, и АКЛ.
2. Аутоиммунный АПЛ направлен на целевой антиген β2-GP1, который связывается с фосфолипидами через β2-GP1. Инфекционный АПЛ может быть вызван спирохетами (например, лептоспирозом, спирохетами сифилиса) и ВИЧ, он не связан с тромбозами или потерей беременности и не может быть использован для диагностики АПС.
III. Пункты лечения
(i) Принципы лечения
Ранняя профилактика тромбоза, мониторинг роста и развития плода и внутриутробного состояния во время беременности, своевременное выявление признаков и симптомов преэклампсии и тромбофилии.
(ii) Конкретные методы лечения
Основными терапевтическими препаратами при этом заболевании являются аспирин, гепарин и адренокортикостероиды.
Аспирин может ингибировать агрегацию тромбоцитов и снижать активность простагландинсинтетазы, тем самым оказывая антитромботическое действие и снимая вазоспазм. Его можно использовать у беременных женщин с историей ограничения роста плода и внутриутробной гибели плода, имеющих положительный результат по АФА.
После 12 недель беременности следует продолжать прием аспирина в низкой дозе 50мг-75мг/сутки до прекращения приема к 35 неделе беременности. Осторожно: До 12 недель беременности существует риск развития у плода преждевременных пороков сердца. Препарат может проходить через плаценту, поэтому при его применении перед родами существует риск неонатального кровотечения.
Гепарин (доза низкомолекулярного гепарина: 5000 ЕД/сут) и гепарин (доза низкомолекулярного гепарина: 10000-15000 ЕД/сут, вводится каждые 12 часов, в двух отдельных дозах. Контролируйте свертываемость крови во время приема препарата, чтобы поддерживать значение APTT в 1,5 раза выше среднего нормального значения. Дозировка аспирина составляет от 50 мг до 75 мг в день.
2. Гепарин в основном используется для людей с историей тромбоэмболического заболевания или в случаях, когда только аспирин не эффективен. 7000-10000 ЕД в капельнице или подкожной инъекции каждые 12 часов используется для антитромботического и циркуляторного эффекта.
Примечание: длительное применение гепарина может привести к остеопорозу, тромбоцитопении, индуцированным кровотечениям и другим побочным эффектам.
3. адренокортикотропный гормон Может использоваться отдельно или в комбинации, когда вышеперечисленные методы лечения неэффективны. Он может подавлять выработку антител и реакцию антиген-антитело, а также уменьшать разрушение тромбоцитов.
Он обычно используется в небольших дозах 5 мг/день и может сочетаться с аспирином в дозе 25 мг/день. В основном он используется у пациентов с тяжелой тромбоцитопенией и гемолитической анемией.
4. апротинин может уменьшить разрушение сенсибилизированных тромбоцитов в ретикулоэндотелиальной системе. поэтому его можно применять у пациентов с тромбоцитопенией, когда применение адренокортикостероидов неэффективно, в дозе 400-1000 мг/сут/кг или в сочетании с аспирином или гепарином.
5. Акушерское ведение.
(1) Совместное ведение акушером и терапевтом до родов;
(2) Начните профилактическую антикоагуляционную терапию (обычно аспирином в низких дозах и подкожным низкомолекулярным гепарином) и примите соответствующие меры для предотвращения остеопороза и тромбоцитопении (контролируйте количество тромбоцитов в течение первых 2-3 недель);
(3) Контролировать рост плода и состояние здоровья матери;
(4) Начинайте дородовое наблюдение с 30-32 недели беременности;
(5) Осуществляйте доставку в срок, чтобы избежать просрочки;
(6) Позаботьтесь о корректировке дозы антикоагулянтной терапии во время родов, чтобы свести к минимуму риск тромбоэмболии.
(3) Соображения, касающиеся лечения
1. АПС является основным иммунным фактором, приводящим к привычному аборту. Сообщалось, что положительный АПС у беременных женщин отрицательно связан с весом плода, со значительно более высокой частотой преждевременных родов и мертворождений, и легко сочетается с гипертензивными расстройствами беременности, с ранним началом и тяжелым течением заболевания.
2. не существует очень строгих диагностических критериев для АПС, и большинство принимает диагностические критерии, предложенные Alarcon-Segovia и др. Для установления диагноза требуется положительный лабораторный тест (высокий уровень титра АПА) и два или более клинических проявления. Сомнительный диагноз должен иметь 1 клинический признак и высокий титр АПА или 2 или более клинических признаков и низкий титр АПА.
Диагностические критерии АПС по Alarcon-Segovia и др.
(1) 2 или более из следующих клинических проявлений.
(i) привычный аборт ;
(ii) Венозный тромбоз;
(iii) Артериальная окклюзия;
(iv) Язвы нижних конечностей;
(5) Ретикулокожный цианоз;
(vi) Гемолитическая анемия;
(7) Тромбоцитопения.
(2) Связано с высоким уровнем антител к APA. или 2 и более клинических проявлений и низкие титры антител к APA (LgG и LgM).
Подозрительный диагноз.
(1) Одно клиническое проявление и высокие титры антител к APA.
(2) или 2 и более клинических проявлений и низкие титры антител к APA (LgG и LgM).
3. любой режим антикоагуляции должен быть проанализирован конкретно с учетом клинических особенностей каждого случая. Если у пациентки с антифосфолипидным синдромом при беременности в анамнезе есть тромбоэмболические заболевания, большинство авторов рекомендуют полную и скорректированную дозу антикоагуляции.
4. пациентки с антифосфолипидным синдромом при беременности должны быть проинформированы о потенциальных рисках терапии гепарином во время беременности, включая гепарин-индуцированный остеопороз и гепарин-индуцированную тромбоцитопению. Более того, даже при проведении профилактики гепарином потеря беременности происходит в 20-30% случаев.
5. послеродовая антикоагуляция важна для женщин с антифосфолипидным синдромом и в предтромботическом состоянии. И гепарин, и варфарин можно безопасно использовать во время лактации.