Множественная миелома является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей гематологической системы. В последние годы были достигнуты быстрые успехи в диагностике, лечении и критериях эффективности множественной миеломы в связи с появлением новых препаратов, которые обладают повышенной эффективностью. В связи с этим отделение гематологов Китайской медицинской ассоциации созвало экспертов со всей страны для разработки данного руководства.
I. Определение
Множественная миелома — это злокачественное пролиферативное заболевание плазматических клеток, при котором клональные плазматические клетки в костном мозге аномально размножаются и выделяют моноклональные иммуноглобулины или их фрагменты (белки М), вызывая сопутствующие повреждения органов или тканей (ROTI). Общие клинические проявления включают боль в костях, анемию, почечную недостаточность и инфекцию. Сюй Сунфэн, отделение ортопедии, Главный госпиталь военного округа Цзинань
II. Клинические проявления
Наиболее распространенными симптомами множественной миеломы являются симптомы, связанные с анемией, почечной недостаточностью, инфекцией или разрушением костей. Как правило, они включают
1. скелетные симптомы: боль в костях, локализованные образования, патологические переломы, могут сочетаться с параплегией.
2. иммунодефицит: рецидивирующая бактериальная пневмония и/или инфекции мочевыводящих путей, сепсис; часто встречаются вирусные инфекции с опоясывающим герпесом.
3. Анемия: ортоцитарная ортохромная анемия; редко сочетается с лейкопенией и/или тромбоцитопенией.
4. Гиперкальциемия: рвота, слабость, спутанность сознания, полиурия или запор.
5. Почечная недостаточность: Легкоцепочечная тубулярная нефропатия является наиболее распространенной причиной почечной недостаточности.
6. синдром гипервязкости: могут наблюдаться головокружение, вертиго, помутнение зрения и шум в ушах, внезапное нарушение сознания, онемение пальцев, недостаточное кровоснабжение коронарных артерий и хроническая сердечная недостаточность. Кроме того, у некоторых пациентов холодовой глобулин является компонентом М, вызывая микроциркуляторные нарушения и феномен Рейно.
7. другие: У пациентов с амилоидным поражением могут наблюдаться гипертрофия языка, увеличение околоушной железы, увеличение сердца, диарея или запор, гепатомегалия, спленомегалия и периферическая нейропатия; у пациентов на поздних стадиях также может наблюдаться склонность к кровотечениям.
Таблица 1 Повреждение органов или тканей, связанное с миеломой (ROTI)
Повышенный уровень кальция в крови
Калиброванный кальций сыворотки крови выше верхней границы нормы 0,25 ммоль/л [1 мг/дл] или >2,8 ммоль/л [11,5 мг/дл]
Нарушенная функция почек
Креатинин крови >176,8 мкмоль/л [2 мг/дл]
Анемия
Гемоглобин <100 г/л или >20 г/л ниже нормы
Разрушение костей
Остеолитическое повреждение или остеопороз с компрессионным переломом
Другое
Симптоматическая гипервискозность, амилоидоз, рецидивирующие бактериальные инфекции (≥2 раз/год)
III. Критерии диагностики, типология, стадирование и дифференциальная диагностика
(I) Диагноз
1. Критерии диагностики
Основные критерии.
① Биопсия ткани, подтверждающая наличие плазмацитомы, или исследование мазка костного мозга: плазматические клетки >30%, часто с морфологическими изменениями.
② Моноклональный иммуноглобулин (М-белок): IgG>35 г/л, IgA>20 г/л, IgM>15 г/л, IgD>2 г/л, IgE>2 г/л, моноклональная K или λ легкая цепь>1 г/24 часа в моче и исключение амилоидоза.
Вторичные критерии.
(i) Исследование костного мозга: плазматические клетки 10%-30%.
(ii) Наличие моноклонального иммуноглобулина или его фрагментов, но ниже вышеуказанных критериев.
③Остеолитические повреждения и/или обширный остеопороз на рентгенограмме.
④Уменьшение нормального количества иммуноглобулинов: IgM < 0,5 г/л, IgA < 1,0 г/л, IgG < 6,0 г/л. Диагноз ММ ставится при выполнении любого из следующих условий. Первичный критерий 1 + 2; или первичный критерий 1 + один из вторичных критериев ② ③ ④; или первичный критерий 2 + один из вторичных критериев ① ③ ④; или вторичный критерий ① ② + один из вторичных критериев ③ ④. 2. минимальные диагностические критерии (соблюдены два из следующих условий) ① злокачественные плазматические клетки костного мозга ≥ 10% или подтвержденные клональные и/или биопсия для плазмацитомы при наличии моноклонального белка М в сыворотке и/или моче, хотя < 10%; если белок М не обнаружен, то злокачественные плазматические клетки костного мозга ≥ 30% и/или биопсия для плазмацитомы (ii) Нарушение функции органа, связанное с миеломой (по крайней мере, одно, подробнее см. табл. 1) [Иногда могут возникать и требовать лечения другие виды повреждения конечных органов. Если подтвердится, что повреждение этих органов связано с миеломой, они также могут быть использованы в диагностике миеломы] 3. Диагностические критерии симптоматической ММ. ① Соответствовать диагностическим критериям ММ. ② Наличие любого ROTI. 4. диагностические критерии бессимптомной ММ. ①Соответствует диагностическим критериям ММ. ② Отсутствие признаков и симптомов ROTI. (ii) Типирование В соответствии с типом повышенного аномального иммуноглобулина существует восемь следующих типов. IgG, IgA, IgD, IgM, IgE, легкие цепи, биклональные и несекреторные. Типы легких цепей делятся на κ и λ типы. (iii) Постановка Существует система стадирования Дьюри-Салмона и Международная система стадирования (МСС). Постановочная система МКС Инсценировка Критерии стадирования МКС Медиана выживаемости (месяцы) I β2-МГ <3,5 мг/л. Альбумин ≥ 35 г/л. 62 II Все пациенты, не подходящие для I и III стадий 45 III β2-МГ ≥ 5,5 мг/л. 29 Стадийная система Дюри-Салмона Инсценировка Критерии стадийности Дюри-Салмона I Гемоглобин > l00g/L
Уровень кальция в сыворотке крови ≤ 3,0 ммоль/л [12 мг/дл]
Рентген скелета: нормальная структура кости или изолированная плазмацитома кости
Низкое содержание белка миеломы в сыворотке крови
IgG <50 г/л IgA <30 г/л Доброкачественный периостин <4г/24ч Количество опухолевых клеток <0,6x1012/м2 площади поверхности тела II Все пациенты, не соответствующие I и III стадиям Количество опухолевых клеток 0,6-1,2x1012/м2 площади поверхности тела III Гемоглобин <85 г/л Кальций сыворотки крови >3,0 ммоль/л [12 мг/дл]
Очень высокое содержание белка миеломы в сыворотке крови или моче
IgG > 70 г/л
IgA > 50 г/л
Бензедрин >12 г/24 ч
Остеолитические поражения >3 при скелетном обследовании
Количество опухолевых клеток >1,2×1012/м2 площади поверхности тела
Подтип
Критерии
A
Нормальная функция почек (уровень креатинина в сыворотке крови < 176,8 моль/л [2 мг/дл]) B Нарушение функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 176,8 моль/л [2 мг/дл]) (iv) Дифференциальный диагноз Дифференцировать от реактивного плазмацитоза (РП), первичной макроглобулинемии (ПМГ) и остеолитических поражений при метастатической карциноме, а также других состояний, при которых может присутствовать М-белок, таких как моноклональная гаммапатия неопределенного значения (МГУС), амилоидоз легких цепей, изолированная плазмацитома (костная или экстрамедуллярная), неходжкинская лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз. 1. реактивный плазмацитоз (реактивный плазмацитоз). (i) Наличие основного заболевания: например, хроническое воспаление, брюшной тиф, системная красная волчанка, цирроз печени, метастатическая карцинома. (ii) Плазматические клетки ≤ 30% и отсутствие морфологических отклонений. (iii) Иммунофенотип: реактивные плазматические клетки имеют иммунофенотип CD38+CD56-, тогда как ММ - CD38+CD56+. (iv) Идентификация белка М: отсутствие моноклональных иммуноглобулинов или их фрагментов. (v) Цитохимическое окрашивание: реакции кислой фосфатазы плазматических клеток, а также 5' нуклеотидазы в основном отрицательные или слабо положительные, в то время как у всех пациентов с ММ - положительные. (vi) Клональная перестройка гена IgH отрицательна. 2. первичная макроглобулинемия (макроглобулинемия Вальденштрема, ВМ). (i) Моноклональное повышение иммуноглобулина типа IgM в крови при нормальном или умеренно подавленном уровне других иммуноглобулинов. ②Имиджирование: остеопороз реже виден на рентгенограммах, а остеолитические поражения встречаются крайне редко. (iii) Морфология плазматических клеток: в костном мозге преобладают лимфоциты и лимфоциты, похожие на плазматические клетки. Биопсия лимфатических узлов, печени и селезенки свидетельствует о диффузной хорошо дифференцированной или плазмоподобной лимфоцитарной лимфоме. Иммунофенотип: в основном IgM+, IgD-, CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10- и CD23-. 3. Остеолитические поражения метастатической карциномы. (i) Боль в костях выражена в состоянии покоя и ночью. ② Щелочная фосфатаза сыворотки часто повышена. (3) Остеогенные проявления часто связаны с увеличением плотности костной ткани вокруг остеолитического дефекта. (iv) В мазке или биопсии костного мозга обнаруживаются скопления раковых клеток. (5) Первичные очаги могут быть обнаружены у большинства пациентов, но у некоторых пациентов первичные очаги могут быть не обнаружены. 4. Диагностические критерии моноклональной гаммопатии неопределенного значения (MGUS) (соответствуют трем из перечисленных ниже) ①M белка <30 г/л в крови. ② клональные плазматические клетки костного мозга <10%. (iii) отсутствие ROTI, других пролиферативных заболеваний В-клеток или амилоидоза, связанного с легкими цепями, а также других повреждений тканей, связанных с легкими, тяжелыми цепями или иммуноглобулинами. 5. диагностические критерии изолированной плазмацитомы (костной или экстрамедуллярной) (выполняются три из следующих критериев) (i) Подтвержденная биопсией моноклональная плазмацитома на одном участке без положительных результатов рентгенографии, МРТ и/или ПЭТ с ФДГ, кроме первичного участка, и низкий уровень белка M в сыворотке крови и/или моче. (ii) Нормальное количество плазматических клеток в аспирационном мазке костного мозга или биопсии кости, без признаков клональной пролиферации в образце с помощью проточной цитометрии или ПЦР. (iii) Отсутствие нарушений функции органов, связанных с миеломой, и т.д. III. Критерии оценки эффективности лечения: подробности см. в Приложении I IV. Лечение (i) Принципы лечения 1. бессимптомные пациенты с миеломой или D-S I стадии могут наблюдаться и пересматриваться каждые 3 месяца. 2. пациенты с симптоматической ММ или миеломой без симптомов, но у которых развилась связанная с миеломой недостаточность половых органов, должны пройти раннее лечение. 3. лицам в возрасте ≤65 лет, которые подходят для аутологичной трансплантации стволовых клеток, следует избегать алкилирующих агентов и нитрозомочевины. 4. те, кто подходит для клинических испытаний, должны быть рассмотрены для участия в клинических испытаниях. (ii) Лечение пациентов с симптоматической ММ или D-S стадии II или выше (подробности о режиме химиотерапии см. в Приложении II) 1. индукционная терапия: количественное определение иммуноглобулина в сыворотке крови и М-протеина, подсчет клеток крови, BUN, креатинин, кальций крови, аспирация костного мозга (биопсия костного мозга может быть повторена при наличии клинических показаний) повторяются ежемесячно во время индукционной терапии; рекомендуется анализ свободных легких цепей в сыворотке крови (рентгеновские снимки скелета, МРТ, ПЭТ/КТ могут повторяться более шести месяцев, если не возникает нового очага боли в костях или если степень боли в костях увеличивается). Обычно схемы химиотерапии оцениваются на предмет эффективности при заболевании на 3-4 курсах (включая новые лекарственные схемы, которые могут быть передовыми) и могут быть продолжены с той же схемой до достижения плато заболевания, если эффективность достигает MR или выше (те, кто не достигает MR или выше, считаются имеющими первичную резистентность или NC и нуждаются в изменении схем лечения). Для лиц в возрасте ≤ 65 лет или подходящих для аутологичной трансплантации стволовых клеток: может быть использована одна из следующих схем для проведения 4 курсов лечения, или для тех, кто достиг PR или лучше менее чем за 4 курса, может быть проведен сбор для мобилизации стволовых клеток. Антикоагуляция может применяться профилактически у пациентов с высоким риском. ? VAD±T (винкристин + адриамицин + дексаметазон ± талидомид) ? TD (талидомид + дексаметазон) ? BD (бортезомиб + дексаметазон) ? PAD (бортезомиб + адриамицин + дексаметазон) ? DVD (липосомальный адриамицин + винкристин + дексаметазон) ? BTD (бортезомиб + талидомид + дексаметазон) Возраст > 65 лет или неподходящий для аутологичной трансплантации стволовых клеток с уровнем Cr крови ≥ 176 ммоль/л: один из следующих вариантов до достижения PR или выше
? VAD (адриамицин + дексаметазон ± винкристин)
? TD (талидомид + дексаметазон)
? PAD (бортезомиб + адриамицин + дексаметазон)
? DVD (липосомальный адриамицин + винкристин + дексаметазон)
Возраст > 65 лет или лица, не подходящие для аутологичной трансплантации стволовых клеток, с уровнем Cr крови ≤ 176 ммоль/л: в дополнение к вышеуказанной схеме лечения может быть выбрана одна из следующих схем до достижения PR или выше
? MP (марфалан + преднизон)
? M2 (циклофосфамид + винкристин + капсаицин + мафран + преднизон)
? MPV (мафран + преднизон + бортезомиб)
? MPT (мафран + дексаметазон + талидомид)
2. лечение первичной лекарственно-устойчивой ММ
① Переход на новую схему лечения, которая не использовалась. Если удается получить PR или выше, следует как можно скорее провести аутологичную трансплантацию стволовых клеток при наличии подходящих условий.
② Участвуйте в клинических испытаниях, если они соответствуют требованиям.
3. лечение рецидива ММ
Рецидив после химиотерапии
① Рецидив в течение шести месяцев после ремиссии, переход на новую схему лечения, не использовавшуюся ранее.
② При рецидиве более чем через шесть месяцев после ремиссии можно попробовать применить первоначальную схему лечения, вызвавшую ремиссию; если она неэффективна, перейдите на новую схему, ранее не применявшуюся.
(iii) Трансплантация стволовых клеток (аутологичная, аллогенная) при наличии соответствующих условий.
Рецидив после трансплантации
(i) рецидив после аллогенной трансплантации: инфузия донорских лимфоцитов с ранее не применявшейся схемой, содержащей новый препарат
(ii) Рецидив после аутологичной трансплантации стволовых клеток: может быть рассмотрена возможность трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток с использованием ранее не применявшейся новой схемы, содержащей лекарственные препараты.
4. поддерживающая терапия
Значение поддерживающей терапии неясно. Сроки проведения поддерживающей терапии: у пациентов, которым не проводится трансплантация после достижения оптимальной эффективности с последующими 2 курсами консолидации; у пациентов, которым проводится аутологичная ВСКТ после достижения VGPR и выше. Арест ответа 50-200 мг/сут, QN, в сочетании с преднизоном 50 мг/сут, QOD; интерферон 3MU, QOD.
Если на этапе поддержания нет доказательств ROTI, вышеуказанные показатели будут пересматриваться каждые 3 месяца в течение первого года и каждые 6 месяцев в течение второго года.
5.Аутологичная трансплантация стволовых клеток
(i) Аутологичная ГСКТ часто проводится после 3-4 курсов эффективной химиотерапии; избегайте применения алкилирующих агентов и нитрозомочевины у пациентов, которым может быть проведена ГСКТ.
(ii) Пациенты, получившие менее VGPR после первой трансплантации аутологичных стволовых клеток, могут пройти вторую трансплантацию аутологичных стволовых клеток, которая обычно проводится в течение 6 месяцев после первой трансплантации.
(iii) Пациенты, получившие более чем VGPR после первой трансплантации аутологичных стволовых клеток, могут пройти курс наблюдения или поддерживающего лечения, или может быть проведена вторая трансплантация аутологичных стволовых клеток, но пациент не обязательно получит пользу.
6. аллогенная трансплантация стволовых клеток
Аллогенная трансплантация стволовых клеток с аутологичной сокращенной схемой предварительной терапии может быть проведена пациентам с множественной миеломой; аллогенная трансплантация стволовых клеток с сокращенной схемой предварительной терапии обычно проводится в течение шести месяцев после аутологичной трансплантации стволовых клеток.
Трансплантация чисто миелоидных аллогенных стволовых клеток может быть проведена у более молодых пациентов и обычно используется у пациентов с рефрактерными рецидивами.
7. поддерживающая терапия: в дополнение к химиотерапии
Лечение заболеваний костей
① Применение пероральных или внутривенных бисфосфонатных препаратов: включая клодронат натрия, памидронат натрия, золедроновую кислоту, ибандронат. Строго контролируйте время инфузии при использовании внутривенных препаратов, уделяйте внимание контролю функции почек до и после применения, и не используйте их более 2 лет в общей сложности, или с перерывами, если активное повреждение костей все еще присутствует через 2 года. (i) Дисодиум памидронат или золедроновая кислота способны вызывать остеонекроз челюсти, а также усугублять почечную недостаточность.
(ii) При наличии патологических переломов длинных костей или переломов позвоночника, сдавливающих спинной мозг, возможно хирургическое лечение, а при симптоматических компрессионных переломах позвоночника возможна кифопластика.
(iii) При сильной боли с плохим обезболиванием можно использовать местную низкодозовую радиотерапию, а системную радиотерапию можно не проводить до сбора стволовых клеток.
Гиперкальциемия
① гидратация и диурез: от 2000 до 3000 мл жидкости в день; поддерживать мочеотделение >1500 мл/день.
② использование бисфосфонатов.
③Глюкокортикоиды и/или кальцитонин.
Анемия: может быть рассмотрен вопрос о лечении эритропоэтином.
Почечная недостаточность
(i) гидратационный диурез; уменьшает образование мочевой кислоты и способствует выведению мочевой кислоты.
(ii) Агрессивный диализ при наличии почечной недостаточности.
(iii) С осторожностью используйте нестероидные противовоспалительные анальгетики.
④ Избегайте проведения внутривенной пиелограммы.
Инфекции: лечите все виды инфекций агрессивно и следуйте принципам иммунной депрессии.
Гипервязкость: плазмообмен может быть использован у пациентов с симптоматическим синдромом гипервязкости.
V. Прогноз
Естественное течение ММ крайне неоднородно, медиана выживаемости составляет около 3-4 лет, а некоторые пациенты живут более 10 лет. Прогностические факторы, влияющие на ММ, включают возраст, уровень С-реактивного белка (CRP), степень инфильтрации плазматическими клетками костного мозга и клиническое стадирование по Durie-Salmon (включая функцию почек), а также стадирование по ISS. Цитогенетические изменения являются важными факторами, определяющими эффективность ответа и выживаемость при ММ. Флуоресцентная гибридизация in-situ (FISH) выявила ММ высокого риска с t(4;14), t(14;16), del(17p), а интерфазное цитогенетическое обнаружение 13q- также является фактором высокого риска. Кроме того, степень дифференцировки плазматических клеток, количество циркулирующих плазматических клеток и уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови являются независимыми прогностическими факторами выживаемости ММ; статус работоспособности (PS), вероятно, является сильным предиктором выживаемости ММ.