Различные виды эндокринной терапии используются для лечения больных раком предстательной железы с прошлого века, и их эффективность широко признана. Эндокринная терапия является одним из самых давних и наиболее воспроизводимых методов лечения рака предстательной железы в поисках излечения.
Давайте рассмотрим прогресс, достигнутый в эндокринной терапии рака предстательной железы за последние 100 лет.
В 1895 году Уайт впервые провел хирургическую дебулькацию, позволив удалить андрогены у 111 пациентов с увеличением предстательной железы.
В 1941 году Хаггинс и Ходжес опубликовали работу о влиянии деструктуризации, инъекций эстрогенов и андрогенов на фосфатазу сыворотки крови при метастатическом раке простаты и обнаружили, что кислая фосфатаза сыворотки крови, повышенная при раке простаты, снижается после операции деструктуризации, а щелочная фосфатаза кратковременно повышается, а затем снижается до нормы. Поэтому андрогенная блокада была принята в качестве метода лечения пациентов с распространенным раком простаты и в 1966 году была удостоена Нобелевской премии. Впервые в истории человечества было установлено, что эндокринная терапия контролирует прогрессирование злокачественных твердых опухолей.
При проведении ретроспективных анализов в 1950-х годах предполагалось, что пациентки, получавшие терапию эстрогенами и орхиэктомию, будут иметь более высокую выживаемость и качество жизни по сравнению с предыдущими методами лечения.
В 1960-х и 1970-х годах появились стероидные и нестероидные антиандрогенные препараты; в 1971 году Шалли и Гиллемин были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 1977 года за выделение гонадотропин-рилизинг-гормона из гипоталамуса свиней и овец, соответственно, и за выяснение эффектов этого гормона.
Современные варианты эндокринной терапии включают
Монодепотизация (хирургическая или фармакологическая депотизация)
Моноантиандрогенная терапия
Ингибиторы биосинтеза андрогенов
Максимальная андрогенная блокада
Неоадъювантная эндокринная терапия перед радикальной операцией
Интермиттирующая эндокринная терапия
Адъювантная эндокринная терапия после радикального лечения
Самым основным из них является депо-терапия, которая включает хирургическое депо, фармакологическое депо и эстроген.
Хирургическая денервация (орхиэктомия)
Поскольку 95% андрогенов в организме вырабатывается яичками, двусторонняя орхиэктомия может быстро снизить уровень циркулирующего тестостерона до уровня ниже 50 нг/дл, что считается уровнем депо андрогенов. Уровень тестостерона обычно снижается более чем на 90% в течение 24 часов после хирургической дебридментации.
В настоящее время транскротальная орхиэктомия, выполняемая под местной или поясничной анестезией, является относительно простой процедурой и гораздо менее дорогостоящей, чем методы, описанные далее. Однако это лечение может быть очень психологическим для пациента и может подорвать самооценку, поэтому пациентам, которые в состоянии это сделать, рекомендуется сначала рассмотреть возможность фармакологического дебридинга.
Фармакологическая дебридмент
Гипоталамус вырабатывает лютеинизирующий гормон (LHRH), который воздействует на гипофиз для выработки лютеинизирующего гормона (LH), который, в свою очередь, воздействует на яички для выработки тестостерона. Аналоги LHRH (LHRH-a), включая агонисты LHRH и антагонисты LHRH, могут быть синтезированы путем замены аминокислот в определенных позициях природного LHRH.
Эти синтетические агонисты и антагонисты LHRH стимулируют гипофиз не импульсно, а постоянно, вызывая в конечном итоге снижение уровня лютеинизирующего гормона ЛГ, синтезируемого гипофизом.
Разница между ними заключается в том, что агонисты LHRH сначала вызывают большой выброс ЛГ и повышение уровня тестостерона, в то время как антагонисты LHRH не вызывают большого выброса ЛГ и тестостерона. В настоящее время LHRH-a стал одним из стандартных методов лечения для удаления андрогенов.
В связи с преходящим повышением тестостерона при первом введении агониста LHRH, антиандрогенные препараты следует принимать за 2 недели до или в день инъекции до 2 недель после инъекции, чтобы противостоять вспышке, вызванной преходящим повышением тестостерона (flare-up). Затем уровень тестостерона постепенно снижается, достигая депрессивного уровня к 3-4 неделям, хотя у 10% пациентов тестостерон не достигает депрессивного уровня.
В настоящее время в Китае доступны такие препараты, как леупролид, гозерелин и трепростинил. Препараты с пролонгированным высвобождением назначаются один раз в 1, 2, 3 или 6 месяцев.
Антагонисты LHRH имеют то преимущество, что позволяют избежать преходящего повышения ЛГ и тестостерона, и были одобрены в США для применения у пациентов с раком простаты, которым не подходят другие варианты эндокринного лечения.
Следует напомнить, что LHRH-a следует использовать с осторожностью у пациентов с уже существующим сдавлением спинного мозга костными метастазами и что хирургическое удаление с быстрым снижением уровня тестостерона является одним из вариантов.
Эстроген
Механизмы воздействия эстрогенов на простату включают ингибирование секреции LHRH, ингибирование андрогенной активности, прямое ингибирование выработки тестостерона яичками и прямую токсичность для клеток простаты. Наиболее распространенным типом эстрогена является гексэстрол, который позволяет достичь тех же эффектов, что и дебулирование, но имеет высокую частоту сердечно-сосудистых побочных эффектов (в основном, повышенная частота ишемической болезни сердца) и поэтому должен использоваться с осторожностью.
Выживаемость, связанная с опухолью, и беспрогрессивная выживаемость пациентов при всех трех методах лечения — хирургической денервации, фармакологической денервации или эстрогена — в основном одинаковы, но, принимая во внимание эффективность и побочные эффекты всех методов, фармакологическая денервация (агонисты LHRH) в настоящее время предпочтительнее, но она также более дорогостоящая. Двусторонняя орхиэктомия и LHRH-a в настоящее время стали стандартом лечения для удаления опухолей, а эстроген больше не является первой клинической линией из-за его сердечно-сосудистых побочных эффектов.