Вопрос 14: Каково лечение гематологических побочных реакций на ингибиторы тирозинкиназы (TKI)?
О: Гематологические побочные реакции в основном относятся к нарушениям в анализе крови после применения TKI, в основном к снижению лейкоцитов (WBC), эритроцитов (RBC) и тромбоцитов (PLT), из которых лейкоциты в основном относятся к нейтрофилам (NEU). Как ТКИ первого поколения (иматиниб), так и ТКИ второго поколения (нилотиниб, дазатиниб) имеют определенный процент возникновения гематологических побочных реакций, и принципы управления ими схожи. Ли Вэймин, отделение гематологии, больница медицинского колледжа Уханьского союза
Пациентам рекомендуется помнить, что в случае возникновения побочных реакций они всегда должны проводить корректировку дозы препарата и соответствующее лечение под руководством врача и никогда не предпринимать самостоятельных мер, чтобы не затягивать лечение.
Ниже приводится краткое изложение моего многолетнего клинического опыта, который может отличаться от инструкций к препаратам, чтобы поделиться с коллегами и помочь пациентам лучше понять свое состояние. Помните, поскольку состояние каждого пациента отличается, обязательно обсудите с вашим лечащим врачом конкретные меры по приему лекарств!
Существует множество клинических данных, подтверждающих, что эффективность тесно связана с дозой используемого препарата, поэтому вы должны стараться обеспечить как можно более высокую дозу и не снижать или прекращать прием препарата по своему усмотрению до тех пор, пока вы можете обеспечить безопасность пациента.
Далее по очереди описываются три аспекта побочных реакций.
A) Лечение нейтропении и принципы корректировки лекарственных препаратов
Нейтропения приведет к повышенному риску инфекции (т.е. воспаления, лихорадки) из-за низкой иммунной функции пациента.
Поэтому в случае снижения уровня белых кровяных телец в обычном анализе крови следует немедленно обратить внимание на количество нейтрофилов (NEU) в нем. В целом.
Умеренный риск инфекции при NEU от 1,0 до 1,5 х 109/л
умеренный риск инфекции при 0,5 — 1,0 х 109/л
< 0,5 x 109/л, называется дефицитом гранулоцитов, серьезный риск инфекции Для пациентов в хронической фазе инструкция по применению иматиниба и нилотиниба предписывает прекратить прием препарата при уровне нейтрофилов < 1,0 х 109/л (т.е. умеренный риск инфекции) и не возобновлять его до уровня нейтрофилов ≥ 1,5 х 109/л (т.е. практически без риска инфекции). Мой опыт. Когда нейтрофилы пациента выше 0,5 х 109/л, серьезные инфекции обычно не возникают; клинически было установлено, что у некоторых пациентов с нейтрофилами даже ниже 0,5 х 109/л инфекции не развиваются, но важно своевременно их выявлять и повышать как можно раньше. Во-вторых, продолжительность нейтропении также является важным фактором в возникновении инфекции, поэтому с этой точки зрения это также говорит о важности тщательного мониторинга показателей крови. В ситуации, когда 0,5 х 109/л < NEU < 1,0 х 109/л, я бы поступил следующим образом. 1) Лучше всего пока оставить дозу без изменений и добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (препарат, который специально стимулирует рост нейтрофилов), делая при этом рутинные анализы крови каждые 2 дня или около того, чтобы контролировать, повысилось ли количество нейтрофилов. 2) Если количество нейтрофилов не повышается, рассмотрите возможность снижения дозы с первоначальных 400 мг/день до 300 мг/день для иматиниба, с 800 мг/день до 600 мг/день для нилотиниба и со 100 мг/день до 70 мг/день для дазатиниба. В ситуации с NEU <0,5 х 109/л я действовал следующим образом. Если при добавлении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора выздоровление не наступило, то рассматривается вопрос о прекращении приема препарата. B) Лечение тромбоцитопении и принципы модификации лекарственных препаратов. Тромбоциты (PLT) являются важным компонентом гемостатической функции организма, и если их количество снижается, гемостатическая функция организма нарушается. В целом PLT ≥ 80×109/л, может выдержать серьезную операцию PLT ≥ 50×109/л, переносит небольшие и средние операции PLT ≥ 30 x 109/L, как правило, нет риска серьезного кровотечения в повседневной жизни PLT < 20×109/л, при риске серьезного кровотечения (например, внутричерепного кровотечения). В инструкции к TKI пациентов, использующих TKI в хронической фазе хронического гранулоцитоза, просят прекратить прием препарата, если тромбоциты составляют <50×109/л. Мой опыт. 1) 30 х 109/л < PLT < 50 х 109/л рекомендуется снизить дозу, так как риск кровотечения незначителен. например, иматиниб с первоначальных 400 мг/день до 300 мг/день, нилотиниб с 800 мг/день до 600 мг/день, дазатиниб со 100 мг/день до 70 мг/день. 2) Рассмотрите возможность прекращения приема препарата только в том случае, если PLT < 30 x 109/L. Оба эти опыта относятся к пациентам в хронической фазе, тогда как для пациентов в ускоренной острой фазе, поскольку болезнь прогрессирует, лейкоз сам по себе вызывает снижение количества клеток крови и поскольку лейкозные клетки в это время очень устойчивы к препарату, еще более важно не снижать дозу и не прекращать прием препарата по своему желанию. Для пациентов, находящихся в ускоренной острой фазе, принципы ведения следующие. При наличии тяжелой нейтропении или тромбоцитопении (нейтрофилы <0,5 х 109/л или тромбоциты <10 х 109/л) сначала проведите цитологию или биопсию костного мозга для исследования. 1) Если установлено, что гемоцитопения вызвана лейкемией (например, аспирация костной ткани показывает, что гиперплазия активна, а лейкемических клеток остается много), рекомендуется придерживаться минимум 2-3 недель поддерживающей терапии с колониестимулирующим фактором или переливаниями тромбоцитов без сокращения. Если гемоцитопения все еще сохраняется, следует провести повторное обследование с помощью цитологии костного мозга или биопсии. 2) Если установлено, что гемоцитопения не связана с лейкемией (т.е. низкая миелопролиферация и отсутствие значительного увеличения лейкемических клеток), можно рассмотреть снижение дозы до иматиниба 400 мг/день, нилотиниба 600 мг/день и дазатиниба 100 мг/день при активной поддерживающей терапии. Если гематопения сохраняется более 2 недель, продолжайте снижать дозу до самой низкой (иматиниб 300 мг/день, нилотиниб 400 мг/день, дазатиниб 70 мг/день) и прекратите прием, если улучшения не наступает. Повторно применять, начиная с наименьшей дозы, до тех пор, пока нейтрофилы не станут ≥ 0,5 х 109/л, а тромбоциты ≥ 20 х 109/л. (Примечание: стартовые дозы ТКИ - иматиниб 600 мг/день, нилотиниб 800 мг/день, дазатиниб 140 мг/день). В) Лечение анемии и принципы модификации лекарств. По сравнению с нейтропенией и тромбоцитопенией, анемия относительно менее вредна для организма и лучше переносится организмом, а переливание эритроцитов также более эффективно, поэтому снижение дозы или прекращение приема препарата обычно не проводится из-за анемии. Если у пациента более тяжелая анемия (например, гемоглобин <60 г/л), для повышения уровня эритроцитов может быть проведено переливание эритроцитов или введение эритропоэтина. Гематологические побочные реакции, как правило, чаще встречаются на ранних стадиях применения препарата. С точки зрения эффективности и безопасности, пациенты всегда должны находиться под тщательным наблюдением под руководством клинически опытного врача, а корректировка препарата и лечение побочных эффектов должны проводиться в соответствии с полученными результатами для обеспечения безопасности при максимально адекватной дозировке.