Для поддержания беременности требуется выработка прогестерона лютеиновым корпусом после овуляции до установления плацентарной функции после начала триместра. Удаление лютеинового тела до полного становления плацентарной функции приводит к самопроизвольному аборту. Учитывая важность выработки прогестерона яичниками для имплантации и ранней беременности, недостаточная функция яичников может быть причиной бесплодия или невынашивания беременности. Исследования, подтверждающие необходимость адекватного прогестерона во время лютеиновой фазы, показали, что уровень прогестерона быстрее повышается в менструальных циклах, в которых происходит зачатие, и что уровень эстрогена и прогестерона в середине лютеиновой фазы выше по сравнению с циклами, в которых зачатие не происходит. Однако аналогичное повышение уровня прогестерона в лютеиновой фазе в циклах нормальной и биохимической беременности позволяет предположить, что потеря беременности не всегда связана с недостаточностью яичников. Задержка имплантации связана с более высокой вероятностью потери беременности, и задержка имплантации, скорее всего, является результатом ранней эмбриональной проблемы недостаточной выработки хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), а не неправильной реакции яичников.
Лютеиновая фаза играет важную роль в установлении нормальной беременности, а дефицит лютеиновой фазы (LPD) — это состояние, при котором эндогенный прогестерон недостаточен для поддержания функционального секреторного эндометрия для нормальной имплантации и роста эмбриона. Впервые это расстройство было описано в 1949 году. Споры о клиническом значении LPD связаны с отсутствием надежных тестов для диагностики этого расстройства. Лютеиновая недостаточность предположительно связана с бесплодием, выкидышем на ранних сроках беременности, укороченным менструальным циклом, предменструальными пятнами, анорексией, голодом и нарушениями питания, чрезмерными физическими нагрузками, стрессом, ожирением и синдромом поликистозных яичников (PCOS), эндометриозом, старением, плохо леченным дефицитом 21-гидроксилазы, гипотиреозом и гиперпролактинемией, стимуляцией овуляции, применением или неприменением агонистов гонадотропин-релизинг-рилизинга. Стимуляция овуляции и вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) связаны между собой. Исследования также показали, что лютеиновая недостаточность может возникать в послеродовой период, при значительной потере веса или физических нагрузках, а также у женщин с нормальным менструальным циклом. Хотя лютеиновая недостаточность может быть связана с бесплодием, нет исследований, подтверждающих, что постоянная лютеиновая недостаточность является причиной бесплодия. Более того, если она сохраняется в течение большинства менструальных циклов, ЛПД является лишь клинически значимой проблемой. В данном докладе рассматриваются противоречия, существующие в диагностике и возможном лечении лютеиновой недостаточности.
Клинические состояния, потенциально влияющие на лютеиновую функцию
Аномальные пульсации гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) могут быть обнаружены во время восстановления после гипоталамической аменореи, что приводит к снижению выработки эстрогена и прогестерона в лютеиновой фазе. Аномальная выработка прогестерона из-за снижения пульсации ЛГ во время овуляторного цикла у женщин с гипоталамической аменореей также является трудноразрешимой проблемой.
Дисрегуляция щитовидной железы и пролактина также может нарушать секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона и изменять гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось. Повышенная секреция тиреотропин-рилизинг гормона при гипотиреозе стимулирует выработку и секрецию пролактина пролактиновыми клетками гипофиза, что приводит к гиперпролактинемии. Гиперпролактинемия может действовать на нейрональные пролактиновые рецепторы ГнРГ, подавляя секрецию ГнРГ напрямую, или косвенно, повышая уровень гипоталамического дофамина и опиоидоподобных пептидов. Другие состояния, связанные с изменением уровня прогестерона в лютеиновой фазе, включают трансплантацию почек, повышенное содержание бета-эндорфинов и лактацию. Нарушения, изменяющие нормальную секрецию гонадотропинов, могут повлиять на развитие фолликулов и, в конечном итоге, на лютеиновую функцию, а изменения в количестве и продолжительности секреции лютеинизирующего стероидного гормона могут повлиять на развитие эндометрия. Предполагается, что исправление этих основных условий может исправить аномальную секрецию эстрогена и прогестерона в лютеиновой фазе.
Ожирение
Ожирение связано со снижением фертильности и увеличением частоты потери беременности. Эти негативные эффекты особенно очевидны при морбидном ожирении. В недавнем исследовании оценивались пульсации ЛГ и метаболиты прогестерона в моче у женщин с ожирением по сравнению с контрольной группой с нормальным весом. Измененная пульсация ЛГ (уменьшенная амплитуда пульсации) присутствовала у женщин с анорексией, а экскреция глюкуронида прогестерона лютеиновой фазы (основного метаболита прогестерона) была значительно снижена в этой группе. Остается неясным, снижает ли эта аномалия репродуктивные показатели.
Старение яичников
Старение яичников также связано с нарушением функции лютеиновой фазы. Ранние исследования показали недостаточную выработку прогестерона лютеиновой фазы, а более поздние исследования показали дефицит метаболитов прогестерона лютеиновой фазы и эстрогена у женщин позднего репродуктивного возраста. Приводят ли эти аномалии старения яичников к снижению частоты зачатий и увеличению числа потерь беременности, в настоящее время неизвестно.
Патофизиология лютеиновой недостаточности может включать несколько различных механизмов, которые в конечном итоге влияют на рост эндометрия. Первоначально «короткая лютеиновая фаза» была описана как период продолжительностью 8 дней или менее между пиком ЛГ и появлением менструальной крови. Короткая лютеиновая фаза связана с низким уровнем фолликулярного ФСГ, измененным соотношением фолликулярного ФСГ и ЛГ или аномальными пульсациями ФСГ и ЛГ, и эти нарушения фолликулярной фазы снижают уровень лютеинового эстрогена и прогестерона. Однако короткие лютеиновые фазы могут встречаться у молодых здоровых женщин с нормальной продолжительностью менструального цикла, поэтому клинические последствия коротких лютеиновых фаз в настоящее время неизвестны.
Лютеиновая фаза может нарушиться во время циклов экстракорпорального оплодотворения. Циклы с одновременным применением агонистов и антагонистов ГнРГ связаны с недостаточной выработкой гормонов лютеиновой фазы. Агонисты ГнРГ могут привести к лютеиновой недостаточности и низкой фертильности из-за длительного подавления секреции гипофизарного ЛГ (т.е. пониженной регуляции в течение 3 недель и более, возможно подавление. Показатели зачатия значительно ниже при использовании антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Хотя выработка гипофизом ЛГ возобновляется довольно быстро после прекращения приема антагонистов ГнРГ, клинически значимое негативное влияние на лютеиновую фазу все еще может наблюдаться. Существует гипотеза, что эндогенный ЛГ может быть подавлен высоким уровнем гонадотропинов во время фазы стимуляции. Неадекватная стимуляция ЛГ лютеинового тела может привести к снижению секреции прогестерона и преждевременному лютеолизу. Интересно, что добавление агонистов гонадотропин-рилизинг гормона к циклам суперовуляции и внутриматочной инсеминации (SO-IUI) или циклам гонадотропин-индуцированной овуляции (OI), проводимым у пациенток с PCOS, не снижало частоту зачатий, лютеиновый уровень эстрогена или прогестерона и не изменяло эндометрий.
Существуют ли диагностические критерии лютеиновой недостаточности?
Диагностический тест основан на нескольких следующих физиологических признаках.
1. Продолжительность нормальной лютеиновой фазы относительно постоянна и составляет 12-14 дней.
2. пик уровня прогестерона в небеременном цикле приходится на 6-8 день после овуляции.
3. Прогестерон выделяется импульсами.
4, Изменения эндометрия отражают эстроген фолликулярной фазы, эстроген лютеиновой фазы и прогестерон.
5. После имплантации прогестерон, выделяемый лютеиновым корпусом, зависит от повышения уровня ХГЧ.
6. аномальное повышение уровня ХГЧ напрямую ведет к лютеиновой недостаточности и снижению уровня прогестерона.
Для диагностики СПД было предложено несколько различных методов, включая базальную температуру тела (БТТ), уровень прогестерона в сыворотке крови и биопсию эндометрия. От измерения базальной температуры тела следует отказаться из-за ее неточности и недоступности для пациента.
Добавление теста на пик ЛГ в моче и мониторинг продолжительности лютеиновой фазы может подтвердить, что овуляция и продолжительность лютеиновой фазы в норме. Интервал 11-13 дней между пиком ЛГ и менструацией считается нормальным, тогда как интервал 8 дней или меньше между пиком ЛГ и менструацией считается свидетельством укороченной лютеиновой фазы. Однако, как упоминалось ранее, укороченная лютеиновая фаза может встречаться у здоровых молодых женщин.
Уровень прогестерона
Другим распространенным методом, используемым для диагностики СПД, является измерение уровня прогестерона в сыворотке крови. Прогестерон выделяется импульсами, отражая импульсы ЛГ, и его уровень может колебаться до восьми раз за 90 минут. В небеременном состоянии уровень прогестерона достигает максимума через 6-8 дней после овуляции. Чтобы определить пиковый уровень прогестерона, необходимо определить время овуляции, но это само по себе представляет трудности. Хотя тест на ЛГ в моче можно использовать для определения овуляции, ложноположительные пики ЛГ могут возникать более чем в 7% менструальных циклов у женщин с регулярными месячными.
К сожалению, не существует стандартного профиля выработки прогестерона в лютеиновой фазе у женщин с нормальной фертильностью. Не существует минимальной концентрации прогестерона в сыворотке крови для определения «фертильной» лютеиновой функции. Кроме того, лютеиновая функция изменяется в разные циклы у женщин нормального репродуктивного возраста. Поэтому случайный уровень прогестерона в сыворотке крови не является достоверным клиническим диагностическим инструментом для оценки адекватности лютеиновой функции. После установления беременности хорионический гонадотропин стимулирует лютеиновый корпус к выработке прогестерона, и уровень прогестерона имеет определенное значение для определения нежизнеспособности беременности или внематочной беременности. Низкий уровень прогестерона на ранних сроках беременности может отражать влияние аномальной стимуляции ХГЧ лютеинового тела при нежизнеспособной или внематочной беременности. Низкий уровень прогестерона может наблюдаться при диагностике ранней беременности или после нее, и в этом случае не следует использовать экзогенный прогестерон для начала лечения.
Биопсия эндометрия
Аномальное созревание эндометрия считается «золотым стандартом» диагностики лютеиновой недостаточности. Теоретически, лютеиновая недостаточность может препятствовать нормальному оплодотворению или раннему развитию плаценты, независимо от того, вызвана ли задержка созревания эндометрия недостаточной выработкой гормонов яичниками или аномалией самого эндометрия. Исследования определили, что диагноз лютеиновой недостаточности зависит от традиционной микроскопической картины развития эндометрия во время лютеиновой фазы. Однако имплантация связана с изменением целого ряда факторов, которые до конца не объяснены, включая стероидные рецепторы, структурные белки, факторы роста, цитокины, рецепторы и имплантацию. Таким образом, критерии, определяющие клинически применимое нормальное развитие эндометрия в лютеиновой фазе, сложны и постоянно меняются.
Многие считают биопсию эндометрия наиболее важным диагностическим тестом для оценки лютеиновой недостаточности. Однако недавнее проспективное двойное слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование (РКИ) показало, что биопсия эндометрия не является точным инструментом для дифференциации фертильных женщин от женщин с ЛПД (бесплодием). В двух рандомизированных исследованиях, в которых изучались здоровые фертильные женщины с регулярными месячными, до 25% женщин в цикле биопсии имели задержку созревания эндометрия, с высокой вариабельностью от одного цикла к другому у конкретного человека, и высокая гистологическая вариабельность была обнаружена в различных обзорах. В многоцентровом РКИ исследовании 847 женщин с регулярным менструальным циклом 49% биопсий из средней лютеиновой зоны и 35% биопсий из поздней лютеиновой зоны показали «неоднородность», и не было никакой разницы между фертильными и бесплодными женщинами. В заключение, эти отчеты подтверждают, что биопсия эндометрия с целью получения результатов гистологического исследования эндометрия не является эффективным клиническим диагностическим инструментом для выявления бесплодного населения или для диагностики или лечения СПД.
Недавнее исследование, призванное проверить гипотезу о том, что низкий уровень прогестерона приводит к недостаточному развитию эндометрия, пришло к аналогичным выводам. В данном исследовании подавление функции яичников агонистами ГнРГ сопровождалось двумя дозами внутримышечно вводимого прогестерона в дополнение к приему эстрадиола, чтобы сравнить профиль естественного цикла этих двух «моделей» в исследуемой популяции. Исследование показало, что снижение уровня прогестерона до 3-10 нг/мл не оказало существенного влияния на гистологическую картину эндометрия.
Поскольку гистологическая оценка эндометрия по своей сути неточна, было предложено множество дополнительных биохимических, морфологических или молекулярных маркеров функции эндометрия, отражающих, когда или если эндометрий толерантен к имплантации эмбриона. Однако ни один маркер толерантности в настоящее время не является достаточным для того, чтобы отличить бесплодных женщин от женщин с нормальной фертильностью. Интересно, что в вышеупомянутом исследовании экспрессия эндометриальных белков, по-видимому, отличалась у субъектов с пониженным уровнем замены прогестерона, что говорит о потенциально более тонком дефиците. Однако молекулярные маркеры толерантности все еще находятся в процессе экспериментальных исследований и пока не могут быть использованы в качестве валидных клинических диагностических инструментов.
Таким образом, в настоящее время не существует воспроизводимых, физиологически значимых критериев клинической практики для диагностики СПД и дифференциации бесплодных и фертильных женщин. Роль базальной температуры тела, уровня прогестерона в лютеиновой фазе, биопсии эндометрия и других диагностических исследований не установлена, и эти тесты пока не могут быть рекомендованы.
Если диагноз поставить невозможно, целесообразно ли лечение?
Основной подход к лечению возможной лютеиновой недостаточности заключается в коррекции всех основных нарушений. Если основная патология не выявлена (например, дисфункция гипоталамуса, гипотиреоз или гиперпролактинемия), лечение является эмпирическим и основано на ограниченных достоверных данных. Лечение должно способствовать созреванию эндометрия, повышению толерантности эндометрия и поддержке имплантации и роста эмбриона на ранних сроках беременности. Меры включают прием прогестагенов, прогестагенов плюс эстроген и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) во время лютеиновой фазы или после овуляции кломифеном или гонадотропином. Для уточнения деталей можно использовать рекомендации Практического комитета.
Стимулирование овуляции
Использование препаратов, вызывающих овуляцию, улучшает фертильность у женщин с низкой фертильностью. Биологический механизм этой гипотезы основан на физиологической преемственности между развитием фолликула и лютеинового тела. Улучшение динамики преовуляторного фолликула улучшает функцию лютеинового тела. Однако прежде чем признать причинно-следственную связь между использованием препаратов для вызывания овуляции и улучшением лютеиновой функции и результатами фертильности, необходимо решить два вопроса. Первый вопрос — это определение лютеиновой недостаточности. В зависимости от необходимости лютеиновая недостаточность определяется в соответствии с альтернативными конечными точками, такими как дефицит прогестерона или диссинхрония роста эндометрия в исследованиях по стимулированию овуляции. До сих пор все попытки связать плохие результаты фертильности с этими суррогатными конечными точками были безуспешными. Поэтому единственный реальный способ определить или диагностировать ЛПД — это продемонстрировать, что только лютеиновая поддержка увеличивает количество беременностей и живорождений. Было проведено несколько исследований, которые пытались определить, что препараты, стимулирующие овуляцию, «лечат» ЛПД путем улучшения качества или количества фолликулов. «В ЛПД проспективно обследованы 18 женщин с асинхронными биопсиями эндометрия из предыдущих циклов кломифена. Согласно критериям биопсии, лютеиновая недостаточность была устранена у 8/10 женщин, получивших более одного преовуляторного фолликула, и у 2/8 женщин, получивших один фолликул. Можно также сказать, что «стратегия индукции овуляции» улучшает фертильность, вызывая овуляцию нескольких фолликулов, а не корректируя лютеиновую недостаточность.
Прогестерон
Добавки прогестерона можно принимать перорально, вагинально или внутримышечно. В настоящее время нет доказательств того, что прогестерон полезен для естественных нестимулированных циклов. Вопрос о целесообразности приема прогестерона при репродуктивном старении не был рассмотрен в строгой научной форме.
В настоящее время единственным хорошо документированным показанием для интравагинального или внутримышечного (ИМ) введения прогестерона является улучшение результатов вспомогательной репродукции в циклах, стимулированных агонистами или антагонистами ГнРГ. Внутримышечное введение прогестерона значительно повышает уровень прогестерона в сыворотке крови, в то время как интравагинальное применение прогестерона повышает уровень прогестерона в тканях эндометрия. Исследования показывают, что пероральный прогестерон не следует использовать для поддержки лютеиновой фазы, поскольку только около 10% микронизированного прогестерона всасывается в желудочно-кишечном тракте, а циклы ВРТ, проводимые перорально, имеют низкий уровень беременности по сравнению с теми, которые проводятся вагинально или внутримышечно. Прием прогестерона следует продолжать до 8-10 недель беременности, когда выработка плацентарного прогестерона станет адекватной.
Хорионический гонадотропин человека — ХГЧ
Лютеиновая подпитка хорионическим гонадотропином во время циклов ВРТ с агонистами/антагонистами ГнРГ стимулирует выработку эндогенного прогестерона и эстрогена яичниками (или лютеиновым корпусом). В циклах ВРТ с агонистами/антагонистами ГнРГ добавление ХГЧ повышает частоту родов и снижает частоту самопроизвольных абортов по сравнению с отсутствием добавки. Однако частота умеренной или тяжелой гиперстимуляции яичников (OHSS) была значительно выше при приеме ХГЧ. Низкие дозы ХГЧ (500 МЕ каждый второй день) обеспечивают поддержку лютеиновой фазы и имеют низкий риск вызвать синдром гиперстимуляции яичников. Прогестерон предпочтителен в циклах ЭКО с агонистами/антагонистами ГнРГ, поскольку он клинически эквивалентен внутримышечному прогестерону, но имеет более высокую частоту побочных эффектов. После наступления беременности прием ХГЧ не приносит никакой пользы. Рандомизированное контролируемое исследование добавок ХГЧ выявило 11% выкидышей в группе плацебо по сравнению с 12% в группе добавок ХГЧ у 183 женщин с вагинальным кровотечением на ранних сроках беременности и ультразвуковым подтверждением сердечной деятельности плода.
Подведение итогов
Медицинские состояния могут вызвать нарушение лютеиновой функции (например, повышенный пролактин, нарушение функции щитовидной железы), поэтому бесплодные женщины должны пройти обследование на эти состояния и получить соответствующее лечение. Клинически надежных диагностических тестов для выявления лютеиновой недостаточности не существует. Роль базальной температуры тела, уровня прогестерона в лютеиновой фазе, биопсии эндометрия и других диагностических исследований не установлена, и проведение этих тестов не рекомендуется. Лечение лютеиновой недостаточности не улучшает исходы беременности в естественных, нестимулированных циклах.
Лютеиновая поддержка с помощью прогестерона или ХГЧ после ВРТ улучшает результаты беременности, но хорионический гонадотропин повышает риск развития синдрома гиперстимуляции яичников.
Роль лютеиновой поддержки с помощью прогестерона или ХГЧ сразу после подтверждения беременности неясна. В настоящее время не существует доказанной пользы от приема прогестерона после предполагаемого времени менархе (т.е. через 2 недели после овуляции) в циклах, не связанных с ЗГТ.
Заключение
Хотя прогестерон играет важную роль в процессе имплантации эмбриона и раннем эмбриональном развитии, не было доказано, что ЛПД является независимым фактором бесплодия.