I. Концепция цервикальной карциномы in situ
Цервикальная карцинома in situ является прогрессией цервикальной интраэпителиальной неоплазии и включена в классификацию тяжелой атипической гиперплазии, CIN III, которая относится к случаям, когда раковые клетки занимают весь или почти весь интраэпителиальный слой и еще не проникли через эпителиальную подвальную мембрану, чтобы вторгнуться в нижележащую пластинку проприи. Гетерогенные клетки цервикальной карциномы in situ более плеоморфны, чем клетки атипичной гиперплазии на всех уровнях, при этом эпителиальный слой полностью замещен раковыми клетками, которые различаются по размеру и форме, дезорганизованы, плохо слоятся и исчезают в полярном направлении. Ядра крупные и густо окрашены, соотношение нуклеоплазмы увеличено, клеточные мембраны, межклеточные мостики и границы клеток нечеткие, изображения деления ядер рассеяны по всем слоям, видны патологические изображения деления ядер.
Карцинома in situ шейки матки может распространяться с поверхности по периферии эндоцервикальных желез, окружая протоки и даже замещая часть или весь столбчатый эпителий, а иногда раковые клетки могут также вторгаться в полость железы и заполнять ее, такое явление известно как карцинома in situ с вовлечением желез.
Эпителиальный пакет шейки матки делится на сквамозный и столбчатый эпителий, поэтому цервикальная карцинома in situ фактически включает в себя два типа: сквамозную карциному in situ и аденокарциному in situ шейки матки. Более распространенным типом является сквамозная карцинома in situ шейки матки, а частота встречаемости аденокарциномы in situ шейки матки, по литературным данным, составляет менее 1%.
Этиология цервикальной карциномы in situ
Существует мало исследований, специально посвященных этиологии цервикальной карциномы in situ, большинство из них проводились в связи с CIN или инвазивной карциномой шейки матки.
1, население и географические факторы
Как и факторы патогенеза инвазивного рака шейки матки, географическое распределение заболеваемости цервикальной карциномой in situ и CIN имеет определенные особенности. В глобальном масштабе низкий уровень заболеваемости наблюдается в Европе, а уровень заболеваемости выше в развивающихся странах. Самая низкая заболеваемость отмечается в регионе Ардебиль на северо-западе Ирана, что может быть связано с уровнем экономического развития, санитарными условиями и религиозными убеждениями.
В Китае отсутствуют единые данные о распространенности этого заболевания, и в настоящее время установлено, что оно в большей степени сосредоточено в центральных и западных регионах страны, а также в некоторых прибрежных районах. Существует также корреляция между родом занятий и социально-экономическим статусом, когда ВПЧ-инфекция чаще встречается у женщин с низким уровнем образования и низким доходом, и возникновением CIN/CIS.
Возраст начала заболевания у пациентов отличается от возраста начала инвазивной карциномы шейки матки. Пиковый возраст начала карциномы шейки матки in situ составляет 30-34 года, что на 20 и более лет раньше, чем начало инвазивной карциномы шейки матки, и такое распределение по возрасту отражает тот факт, что пациентам с карциномой шейки матки in situ необходим период прогрессирования после воздействия факторов начала заболевания, прежде чем они смогут развиться в инвазивную карциному шейки матки.
2. ВПЧ-инфекция и другие биологические факторы
Существует единое мнение о взаимосвязи между ВПЧ-инфекцией и раком шейки матки, а именно: ВПЧ-инфекция высокого риска может привести к развитию рака шейки матки, и поэтому ВПЧ-инфекция тесно связана с развитием рака шейки матки in situ. Горизонтальная передача происходит через прямой половой контакт и является основным фактором, влияющим на распространение онкогенного ВПЧ. Вертикальная передача — это передача инфекции от матери к ребенку. Было установлено, что по крайней мере 30% ВПЧ-положительных матерей передают инфекцию своим младенцам посредством вертикальной передачи, что приводит к персистированию инфекции у детей.
Инкубационный период ВПЧ-инфекции — это нестабильный период, в среднем инкубационный период составляет 1-8 месяцев. В течение первых нескольких лет после заражения у большинства женщин симптомы регрессируют и проходят. При наличии тяжелого клеточно-регулируемого иммунного повреждения стимулируется репликация ВПЧ, за которой следует постепенное появление большого количества вирусной ДНК в ядрах поверхностных и промежуточных клеток, что повышает вероятность развития у человека новых или повторных повреждений. Наиболее распространенными клиническими проявлениями персистирующей ВПЧ-инфекции в репродуктивном тракте являются бородавки, высокий уровень CIN/CIS и рак шейки матки, поэтому большинство авторов согласны с тем, что персистирующая инфекция определенным типом ВПЧ имеет решающее значение для развития CIN/CIS.
Кроме того, некоторые ученые установили, что на развитие CIN/CIS могут влиять и другие биологические факторы. Было установлено, что инфекция Chlamydia trachomatis повышает риск развития рака шейки матки в 2,5 раза, а наличие вируса простого герпеса-II у женщин с ВПЧ высокого риска повышает риск развития рака шейки матки в 2,19 раза; таким образом, можно предположить, что вирус простого герпеса-II является синергическим фактором развития рака шейки матки вследствие ВПЧ высокого риска. Предполагается, что инфицирование микоплазмой и трихомонадами также может способствовать развитию рака шейки матки.
3.Поведенческие факторы
Существует несколько поведенческих факторов, связанных с развитием рака шейки матки.
(1) Сексуальное поведение: Большое количество эпидемиологических исследований подтвердило, что такие факторы, как ранняя половая жизнь, множество сексуальных партнеров и сексуальная неразбериха, повышают риск развития рака шейки матки.
(2) Оральные контрацептивы: связь между оральными контрацептивами и поражениями шейки матки когда-то была спорной. Некоторые ученые считали, что дело может быть в том, что оральные контрацептивы снижают использование противозачаточных средств, искусственно увеличивая шансы передачи ВПЧ и, соответственно, повышая шансы поражения шейки матки. В дальнейшем было установлено, что после исключения ВПЧ-инфекции прием оральных контрацептивов все равно повышает вероятность поражения шейки матки, и было высказано предположение, что оральные контрацептивы могут действовать двумя способами: во-первых, они искусственно повышают уровень эстрогена в организме женщины, который может интегрировать ДНК ВПЧ в геном хозяина и способствовать злокачественной трансформации поражений шейки матки; во-вторых, они могут повышать вероятность поражения ВПЧ у пользователей оральных контрацептивов во время полового акта. Другой аспект заключается в том, что сексуальный контакт половых органов лиц, принимающих оральные контрацептивы, может увеличить вероятность заражения ВПЧ.
(3) Многоплодная беременность и многоплодные роды: Многоплодная беременность и многоплодные роды влияют на изменение уровня гормонов у женщин, задерживая иммунный ответ организма на инфекцию ВПЧ и в дальнейшем влияя на персистенцию инфекции ВПЧ или прогрессирование поражения шейки матки. Другой механизм связан с восстановлением организма после травмы. Многократные беременности и роды повышают вероятность повреждения шейки матки, что увеличивает вероятность ошибок в процессе восстановления организма, приводящих к поражению шейки матки.
(4) Курение: Курение как синергетический фактор ВПЧ-инфекции может увеличить риск развития рака шейки матки. Никотин и другие канцерогенные компоненты табака могут быть обнаружены в цервикальной слизи курильщиков, что напрямую увеличивает вероятность канцерогенеза; кроме того, некоторые ученые считают, что у курильщиков открытая психика и более высокий шанс персистирования ВПЧ-инфекции.
Патологические особенности цервикальной карциномы in situ
Основные патологические особенности сквамозной карциномы in situ шейки матки заключаются в том, что раковые клетки ограничены эпителием, базальная мембрана не повреждена и отсутствует интерстициальная инфильтрация.
(i) Нарушенное расположение клеток без полярности.
(ii) Крупные клеточные ядра с увеличенным нуклеоплазматическим отношением.
(iii) Большая ядерная гетерогенность с различными оттенками окрашивания.
(4) Гетерогенная ядерная шизофрения встречается часто и может быть обнаружена в эпителиальных пластинках. Карцинома in situ, вовлекающая железу, встречается очень часто и по-прежнему характеризуется интактной мембраной основания без мезенхимальной инфильтрации.
Патологические особенности аденокарциномы in situ шейки матки.
(i) она часто возникает вблизи мигрирующей зоны нижней части цервикального канала.
(ii) Он также может быть ограничен одним полипом слизистой оболочки цервикального канала.
(iii) Она может включать группы железистых структур или одну железу, которая почкообразно растет в интерстиций, придавая железе ситовидный вид, а сосочки, состоящие из эпителиальных клеток, могут проникать в железу или выступать на поверхности цервикального канала, но не являются инфильтративными.
(iv) Аденокарцинома in situ состоит из псевдостратифицированного столбчатого эпителия.
В настоящее время существует более глубокое понимание патологических особенностей карциномы in situ. Большинство ученых не считают целостность подвальной мембраны надежным показателем для отличия инвазивной карциномы от карциномы in situ, поскольку как клетки подвальной мембраны, так и воспалительные клетки могут нарушать подвальную мембрану, которая может исчезать вокруг доброкачественных эпителиальных педикул, в то время как интактную подвальную мембрану можно увидеть на краях инвазивной карциномы. Важным признаком в настоящее время считается интерстициальная реакция, которая является важным показателем, позволяющим отличить карциному in situ от инфильтрирующей карциномы. Интерстициальная фиброзная ткань вокруг инфильтрирующего поражения выглядит вялой, с разрывами фиброзного сращения и стромальными изменениями в интерстиции. В результате стромальных изменений на срезах, окрашенных HE, наблюдается базофилия с переменным количеством протоплазматических клеточных инфильтратов в интерстиции, тогда как при карциноме in situ интерстициальные изменения отсутствуют, хотя вокруг поражения in cocoa имеется выраженная воспалительная клеточная реакция. Помимо интерстициальных изменений, морфология и расположение опухолевых клеток также имеют справочное значение.
Диагностика карциномы in situ шейки матки
Диагностика цервикальной карциномы in situ состоит из трех этапов: цитологического исследования, биопсии шейки матки под контролем кольпоскопии и конизации шейки матки.
С 1941 года вагинальная эксфолиативная цитология шейки матки является инструментом выбора для скрининга поражений шейки матки, поскольку она проста, экономически эффективна и может повторяться многократно. Правильность эксфолиативной цитологии шейки матки колеблется, существуют ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Правильность диагноза связана с местом и методом отбора проб и техникой, использованной для получения материала. Более часто используемым и рекомендуемым методом является жидкостная тонкослойная цитология, которая позволяет уменьшить вмешательство примесей и крови и улучшить правильность диагностики.
Кольпоскопия является важным методом диагностики CIN и раннего рака шейки матки. Кольпоскопия позволяет обнаружить больше скрытых поражений и повысить процент выявления. Биопсия под руководством кольпоскопии может значительно повысить точность слепой биопсии. Если цитологический диагноз и кольпоскопия не совпадают, при необходимости может быть проведено выскабливание шейки матки для уточнения возможности поражения шейки матки.
Конизация шейки матки Конизация шейки матки — очень традиционный метод диагностики, которым раньше пренебрегали из-за широкого распространения кольпоскопии. После продолжительной клинической практики выяснилось, что кольпоскопически управляемая биопсия шейки матки все еще имеет свои ограничения. В литературе сообщается, что правильный диагностический процент кольпоскопически управляемой биопсии шейки матки составляет от 75% до 90%, что связано с ограничениями самой методики, помимо опыта и качества обследуемого, поэтому конизация шейки матки снова стала широко использоваться. В настоящее время в связи с распространением техники Leep чаще используется конизация шейки матки
В заключение следует отметить, что благодаря особенностям поражения шейки матки в большинстве случаев диагноз может быть поставлен быстро и точно. Следует подчеркнуть, что диагноз цервикальной карциномы in situ основывается на патологоанатомическом диагнозе конизации шейки матки, поэтому, строго говоря, диагноз цервикальной карциномы in situ, полученный при кольпоскопической биопсии шейки матки, не очень надежен, а диагноз после конизации шейки матки более достоверен.
V. Лечение цервикальной карциномы in situ
Лечение рака шейки матки in situ зависит от пожеланий пациентки, ее возраста, требований к фертильности, соблюдения режима, условий наблюдения, а также от оборудования и технических условий больницы, в которой наблюдается пациентка. В настоящее время большинство ученых придерживаются мнения, что лечение рака шейки матки in situ должно заключаться в резективной операции — конизации шейки матки или гистерэктомии.
1.Конизация шейки матки
Конизация шейки матки является как надежным методом диагностики, так и эффективным средством лечения, поэтому она является предпочтительным методом лечения рака шейки матки in situ. Если патологический результат после конизации шейки матки подтверждается как рак in situ, гистерэктомия может быть выполнена после наблюдения или через 4-6 недель; если патологический результат является инвазивным раком, эффективные меры лечения должны быть приняты на ранней стадии в соответствии с конкретной ситуацией. Распространенными методами конизации шейки матки являются конизация холодным ножом, лазерная конизация и конизация LEEP. Во время процедуры конизации важно обратить внимание на то, что
(i) Процедура должна проводиться под окрашиванием йодом или кольпоскопией для уточнения степени поражения.
(ii) Объем иссечения должен включать аномальное поражение, выявленное кольпоскопически, всю зону трансформации, весь сквамоколонный переход и нижнюю часть цервикального канала, не выходя за пределы эндоцервикса.
Ширина иссечения должна быть 0,5 см кнаружи от очага поражения, а высота конуса — 2-2,5 см от цервикального канала. Если поражение находится на поверхности шейки матки, конус должен быть широким и неглубоким, если поражение затрагивает цервикальный канал, конус должен быть узким и глубоким, чтобы избежать оставления поражения. Следует также учитывать возраст пациентки. У пожилых женщин сквамоколонный переход смещается внутрь цервикального канала, поэтому иссечение должно быть глубоким, в то время как у беременных женщин сквамоколонный переход смещается наружу, поэтому конус должен быть неглубоким.
④ образцы конизации необходимо детально и тщательно изучить и при необходимости промаркировать.
⑤ Если после конизации шейки матки требуется гистерэктомия, то интервал должен составлять 4-8 недель.
Основными осложнениями после конизации шейки матки являются кровотечение, инфекция, стеноз шейки матки и цервикальная недостаточность.
2. гистерэктомия
Гистерэктомия — это удаление всей матки, включая шейку. Пациенткам с карциномой in situ шейки матки можно проводить тотальную гистерэктомию, если у них нет требований к фертильности. Гистерэктомия может быть выполнена как непосредственно, так и после конизации шейки матки, рекомендуется последний вариант. Если выбрана прямая операция, необходимо провести подробную кольпоскопическую оценку. В настоящее время большинство авторов считают, что в принципе экстрафасциальная гистерэктомия должна быть выполнена, а поскольку примерно 2-3% поражений при CIS вовлекают свод влагалища, резекция влагалища должна составлять 0,5 см, и если поражение вовлекает влагалище, гистерэктомия должна быть расширена.
3. ведение СНГ во время беременности
Поражения CIN у беременных женщин могут регрессировать после родов у 75% пациенток, поэтому рекомендуется консервативное наблюдение. Поскольку цитологические изменения во время беременности могут вернуться к норме в течение 6 недель после родов, обзор следует начать снова в течение 6 недель после родов и вести его в соответствии с принципами, не связанными с беременностью. У беременных женщин с CIN III/CIS решение должно основываться на количестве недель беременности и срочности требований пациентки к плоду. В принципе, прерывание беременности не является необходимым и не требует специального лечения, а тщательное наблюдение, включая кольпоскопическую биопсию при необходимости, является обязательным. Диагностическая конизация должна проводиться только при подозрении на инфильтрирующий рак. Если после конизации патология все еще диагностируется как карцинома in situ, пациентку можно наблюдать до 6 недель после родов.
4.Специальное лечение Если у пациента с диагнозом CIS сочетаются серьезные заболевания и есть противопоказания к операции, можно рассмотреть возможность проведения внутриполостной радиотерапии.
Последующее наблюдение за карциномой шейки матки in situ
Наблюдение после лечения цервикальной карциномы in situ очень важно. Хотя после лечения риск рецидива или инвазивного рака снижается, он все равно значительно выше по сравнению с общей популяцией. Первый осмотр обычно проводится через 3-6 месяцев после операции, чтобы определить план последующих действий. Более распространенный метод наблюдения — цитологический, с кольпоскопией, если она доступна, раз в 4-6 месяцев, с повторной цитологией в течение 2 лет, а затем раз в год.
После успешного лечения, клиренс цервикальной ВПЧ-инфекции высок, поэтому анализ на ДНК ВПЧ может быть использован в качестве одного из последующих тестов. Чтобы обеспечить достаточное время для очищения от ВПЧ-инфекции, анализ на ДНК ВПЧ следует начать снова через 6 месяцев после лечения.
После многих лет лечения могут возникнуть рецидивирующие поражения или инвазивный рак шейки матки, поэтому наблюдение должно быть не менее 10 лет, а лучше — пожизненным.