Рак легких стал одним из главных убийц, угрожающих здоровью нашей нации, и в 2008 г. Министерство здравоохранения опубликовало результаты третьего национального исследования причин смерти населения, согласно которым злокачественные опухоли заняли первое место среди причин смерти городских жителей. Среди них рак легкого сменил рак печени в качестве первой причины смерти от злокачественных опухолей в Китае (на него приходится 22,7% всех смертей от злокачественных опухолей). За последние 30 лет смертность от рака легкого в Китае выросла на 465%, а заболеваемость раком легкого становится все более молодой. Диагностика и лечение рака легкого заслуживают должного внимания со стороны медицинского сообщества. Существует два основных патологических типа рака легкого: немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) и мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), из которых на долю НМРЛ приходится около 75%. Различные патологические типы оказывают большое влияние на выбор вариантов лечения. При НСКЛ, не поддающемся хирургической резекции или имеющем высокую опухолевую нагрузку, стандартным вариантом лечения обычно является комбинированная терапия на основе платиносодержащих схем. Помимо точной диагностики, важнейшее значение для качества и результатов лечения пациентов имеет оценка и контроль эффективности лечения рака, что также является одной из основных тем медицинских исследований. Анализ данных визуализации является рутинным средством оценки эффективности лечения опухоли. Однако при некоторых поражениях, таких как ателектаз легкого, перикардиальный выпот, плевральный выпот, опухоли в бывшем поле радиотерапевтического лечения, лимфоваскулярные инвазивные поражения, плевральный рак легкого и т.д., визуализация не поддается измерению. Однако использование опухолевых маркеров может эффективно восполнить пробел в визуализации и решить эту проблему. Опухолевые маркеры CEA, CYFRA 21-1 и NSE Среди распространенных опухолевых маркеров рака легкого основными, имеющими большее клиническое значение для оценки эффективности и прогноза, являются CEA (карциноэмбриональный антиген), CYFRA 21-1 (цитокератиновый фрагмент 19) и NSE (нейрон-специфическая энолаза). CEA представляет собой гликопротеин и является опухолевым маркером широкого спектра действия. У взрослых здоровых людей уровень CEA повышается реже. Напротив, аденокарцинома и крупноклеточный рак легкого вызывают значительное повышение уровня CEA, что делает CEA клинически значимым для дифференциальной диагностики НСКЛ (в сочетании с CYFRA 21-1), прогностической оценки, мониторинга эффективности лечения распространенного рака легкого и раннего выявления рецидивов аденокарциномы легкого. Фрагмент CYFRA 21-1 представляет собой клеточный структурный белок, который часто выделяется в кровь у онкологических больных, особенно у больных НСКЛ, и является наиболее чувствительным опухолевым маркером НСКЛ, особенно сквамозной карциномы легкого, и имеет важное клиническое значение для прогноза и оценки эффективности НСКЛ. Соответствующие исследования показали, что повышение уровня CYFRA предшествует появлению клинических симптомов и результатов визуализации, например КТ, что может свидетельствовать о прогрессировании заболевания на ранней стадии. До начала лечения уровень CYFRA может предсказать эффективность последующего лечения. NSE является важным маркером для диагностики мелкоклеточного рака легкого, а высокий уровень NSE (>100 мг/л) при подозрении на злокачественную опухоль свидетельствует о возможном наличии SCLC, а также используется в дифференциальной диагностике эктопических нейроэндокринных опухолей, гепатоцеллюлярной карциномы, лимфом и семиномы. Уровень NSE важен для отражения эффективности лечения SCLC, выявления результатов лечения SCLC и раннего обнаружения рецидива, а также для прогностической оценки NSCLC. NSE имеет важное клиническое значение для определения эффективности лечения ЗНО и раннего выявления рецидивов, а также для прогноза НСКЛ. Диагностическая позитивность NSE при ЗНО составляет 66,7%, а при обширной стадии — до 80%. Клиническая оценка CEA, CYFRA21-1 и NSE в китайской популяции с распространенным НСКЛ Опухолевые маркеры в раке легкого могут быть использованы для дифференциальной диагностики и гистологического типирования опухолей, особенно при раке легкого с неизвестной первичной локализацией. Значительно повышенные уровни CEA, CYFRA21-1 и NSE свидетельствуют о злокачественности опухоли, а экспрессия и высвобождение опухолевых маркеров в момент первичной диагностики является важным показателем для прогностического и терапевтического мониторинга рака легкого. CEA, CYFRA21-1 и NSE как независимые прогностические факторы имеют важное клиническое значение для НСКЛ. Вопрос о том, подходят ли CEA, CYFRA21-1 и NSE для определения химиотерапии и прогноза в китайской популяции больных распространенным НСКЛ, является важным для китайских онкологов. С октября 2006 г. по март 2008 г. в Грудной больнице при Шанхайском университете Цзяотун было проведено клиническое исследование 111 пациентов с распространенным НСКЛ. В исследование были включены пациенты с гистопатологически или цитопатологически подтвержденным первичным НСКЛ со стадиями IIIB и IV по визуализации, все они имели как минимум одно измеряемое опухолевое поражение, ожидаемый срок выживания более трех месяцев, не имели нарушений функции основных органов, имели нормальные показатели костного мозга, печени и почек. Для включенных в исследование пациентов использовалась платиносодержащая химиотерапия трех поколений в течение не менее четырех циклов лечения. Все образцы были криоконсервированы при температуре -77 °C, анализ образцов проводился с использованием коммерческих наборов CEA, CYFRA21-1 и NSE. Образцы отбирались до начала первой химиотерапии и после второго цикла химиотерапии. Для расчета выживаемости был выбран метод Каплана-Мейера, для подсчета разницы в выживаемости — анализ Log-rank, для анализа независимого прогностического многофакторного анализа — модель Окса, для статистического расчета данных — программа SPSS11.5. Эффективность оценивалась по критериям RECIST через каждые два цикла лечения. (время до прогрессирования заболевания) и OS (общая выживаемость) отсчитывались от момента начала химиотерапии. Было обнаружено, что время до ТТП было значительно больше в группе с эффективным лечением: медиана в контрольной группе PR (частичная ремиссия) составила 9,7 месяца, а в группе с прогрессированием (PD) — всего 2,1 месяца. Была показана значительная корреляция между эффективностью и TTP. Медиана ТТП для пациентов с пониженным или повышенным или сохраненным уровнем опухолевого маркера CEA составила соответственно 9,2 и 4,3 месяца, для пациентов с пониженным или повышенным или сохраненным уровнем CYFRA21-1 — 9,1 и 4,2 месяца, а для пациентов с пониженным или повышенным или сохраненным уровнем NSE — 8,7 и 4,7 месяца. Как видно, эффективность лучевой терапии и снижение уровня CYERA были предикторами ТТП. Кроме того, в группе снижения уровня СЕА и в группе снижения уровня NSE также наблюдался эффект лечения в виде продления ТТП. Примечательно, что пациенты со сниженными уровнями всех трех маркеров имели наиболее длительную ПВТ. Что касается OS, то одногодичная выживаемость 111 пациентов, отобранных для исследования, составила 69,4%, а медиана OS — 19,2 мес. Как и в случае с TTP, OS также была значительно увеличена в группе с эффективным лечением. Если для обоих опухолевых маркеров наблюдалось соответствие между снижением показателя и значительным увеличением продолжительности OS, за исключением NSE, для которого соответствующего ответа не было, то OS была значительно увеличена как в группе со сниженным CEA, так и в группе с исходно нормальным CYFRA. Медиана OS для пациентов со сниженным по сравнению с повышенным или сохраненным CEA составила 30,1 месяца против 14,1 месяца, соответственно. Это свидетельствует о том, что снижение уровня CEA, исходный уровень CEA и CYFRA21-1 являются достоверными предикторами OS. В совокупности несколько данных подтверждают, что уровни CEA, CYFRA и NSE до и после лечения коррелируют с эффективностью лечения, при этом изменение уровня CYFRA 21-1 после химиотерапии является независимым прогностическим фактором для ТТП, а изменение уровня CEA после химиотерапии — независимым прогностическим фактором для OS. Рекомендации по использованию опухолевых маркеров при раке легкого В качестве независимых прогностических факторов, рекомендованных основными международными научными организациями по опухолевым маркерам EGTM (European Group for Tumour Markers) и NACB (National Academy of Clinical Biochemistry), CEA, CYFRA21-1 и NSE рекомендованы для использования в диагностике и лечении, оценке и мониторинге НСКЛ. Международные академические организации предпочитают выбирать соответствующие маркеры в зависимости от гистологического типа. (например, табл. 1) В соответствующих руководствах по применению показано, что скорость и степень снижения опухолевых маркеров при послеоперационном наблюдении является предиктором регресса заболевания. Снижение уровня опухолевых маркеров связано с периодом полураспада опухолевого маркера и остаточной тканью опухоли. Почечная/печеночная недостаточность исключается, если медленный клиренс или повышение уровня опухолевых маркеров свидетельствует об остаточном поражении опухоли или рецидиве заболевания. При системной терапии CYFRA 21-1 оказался маркером с наилучшей конкордантностью с эффективностью лечения ННХЛ, а специфичность CYFRA составила 100%, а чувствительность — 52% при мониторинге прогрессирования заболевания. Кроме того, опухолевые маркеры являются чувствительными маркерами рецидива рака и часто указывают на прогрессирование заболевания за несколько месяцев до появления изменений при визуализации. CYFRA 21-1 является очень хорошим прогностическим маркером для НСКЛ, его чувствительность составляет 79% для НСКЛ и до 100% для пациентов с предоперационным уровнем выше 3,3 мкг/л. Изменения опухолевых маркеров могут быть получены на 2-15 месяцев раньше, чем визуализация и клиническая диагностика. Обсуждение В заключение следует отметить, что CEA, CYERA, NSE и другие опухолевые маркеры имеют большое значение в лечении рака легкого, которые могут не только помочь клиницистам в оценке эффективности лечения, выборе последующего плана лечения и оценке прогноза, но и имеют большое значение для опухолей, которые не могут быть оценены с помощью визуализации. Среди них CYFRA 21-1 может быть использован в качестве независимого прогностического маркера ТТП, а CEA — в качестве независимого прогностического маркера OS. Однако использование опухолевых маркеров для наблюдения за бессимптомной популяцией после первичного лечения все еще остается спорным, но выбор соответствующих маркеров для серийного мониторинга позволяет получить ранние клинические данные об исходе хирургического лечения опухоли и рецидиве. При системном лечении НСКЛ мониторинг CEA и CYFRA 21-1 может отражать эффективность лечения и раннее выявление прогрессирования опухоли. Надежные критерии прогрессирования опухоли еще предстоит подтвердить в ходе будущих клинических исследований, посвященных изучению опухолевых маркеров. При непрерывном динамическом мониторинге должны использоваться одни и те же реагенты и методы исследования опухолевых маркеров, а в протоколах исследований и в медицинской документации пациента должна указываться вышеуказанная информация.