Гипертония — это сердечно-сосудистый синдром с повышенным артериальным давлением в качестве основного клинического проявления, с или без многочисленных сердечно-сосудистых факторов риска, и является наиболее важной причиной и фактором риска многих сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Современные исследования показали, что патогенез гипертонии в основном включает следующие аспекты: нейронный механизм, почечный механизм, гормональный механизм, сосудистый механизм и инсулинорезистентность [1].В 1970 году Ebringer и Doyle [2] обнаружили, что у 30% пациентов с гипертонией наблюдалось значительное повышение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови. В последние годы большое количество исследований показало, что гипертония часто сопровождается нарушением иммунной функции и что иммунные факторы участвуют в развитии и прогрессировании осложнений гипертонической болезни. Цель данной статьи — представить краткий обзор взаимосвязи между гипертонией и регуляторными Т-клетками. 1, субпопуляция Т-лимфоцитов В соответствии с различными функциями в иммунном ответе, Т-клетки можно разделить на несколько субпопуляций: цитотоксические Т-клетки, с функцией уничтожения клеток-мишеней, основной поверхностный маркер — CD8, также известные как киллерные Т-клетки; хелперные Т-клетки играют роль промежуточного процесса в иммунном ответе: они могут размножаться и распространяться для активации других типов иммунных клеток, которые производят прямой иммунный ответ, основной поверхностный маркер — CD4; регуляторные/супрессорные Т-клетки отвечают за регулирование иммунного ответа организма и обычно играют роль в поддержании самотолерантности и предотвращении чрезмерного иммунного ответа. Существует множество типов регуляторных/супрессорных Т-клеток, наиболее изученными являются CD4+CD25+ Т-клетки; эффекторные Т-клетки, которые выполняют функцию высвобождения лимфокинов; Т-клетки памяти (Тм), которые выполняют функцию запоминания специфических антигенных стимулов; отсроченные метапластические Т-клетки (Td), роль которых заключается в участии в метапластических реакциях IV типа; усиливающие Т-клетки (Ta), которые могут действовать на Th и Ts и имеют расширенную роль иммунного эффекта; естественные Т-клетки, они дифференцируются в эффекторные Т-клетки и Т-клетки памяти после контакта с антигеном. 2, регуляторные Т-клетки 2, 1 Классификация регуляторных Т-клеток Регуляторные Т-клетки можно разделить на естественные природные регуляторные Т-клетки (nTreg), в основном CD4+CD25+ Treg; индуцированные адаптивные регуляторные Т-клетки (aTreg или iTreg), которые развиваются из периферических наивных Т-клеток, индуцированных небольшими дозами антигена или иммуносупрессивных цитокинов. Они включают Tr1, Th3 и другие клетки, которые в основном выделяют IL-10 и TGF-β для выполнения негативной иммунной регуляторной роли; CD+8 регуляторные Т-клетки, которые в основном происходят от CD+8 CD-28 Т-лимфоцитов человека; естественные киллерные Т-клетки (NKT), которые являются уникальной группой αβ Т-клеток, экспрессирующих Т-клеточный рецептор TCRαβ, в дополнение к рецептору NK-клеток NK1.1 или NK161. 2,2 Физиологические характеристики регуляторных Т-клеток Регуляторные Т-клетки (Treg) представляют собой субпопуляцию Т-клеток с двумя основными функциями: иммунная некомпетентность и иммуносупрессия, из которых наиболее важной субпопуляцией являются CD4+CD25+Treg, играющие роль в поддержании аутоиммунной толерантности и Характерным маркером Treg является транскрипционный фактор FoxP3, наиболее важный транскрипционный фактор, контролирующий фенотип и функцию Treg [4], который влияет на преобразование CD4+ Т-лимфоцитов в регуляторные Т-лимфоциты. Помимо подавления Т-клеток, Treg также могут подавлять дендритные клетки и макрофаги [5]. Хотя существует множество других механизмов, таких как противовоспалительное действие через цитотоксические Т-клеточные антигены, регуляторные Т-лимфоциты оказывают свое противовоспалительное действие в основном через IL-10 или TGF-β. Были выявлены следующие механизмы действия Treg: (1) ингибирование экспрессии ко-стимулирующих факторов CD80 и CD86, что в свою очередь влияет на созревание и функцию дендритных клеток. (2) Выработка ингибирующих цитокинов, таких как IL-10 и TGF-β [6]. (3) Убийство других иммунных клеток через пути гранзима-B и перфорина. Кроме того, в настоящее время считается, что аденозин, вырабатываемый внеклеточным АТФ, может подавлять экспрессию IL-6 и одновременно способствовать секреции TGF-β [7], тем самым подавляя производство эффекторных Т-клеток и усиливая пролиферацию Treg. 3, Роль регуляторных Т-лимфоцитов при гипертонии Вялый иммунный контроль, вызванный аномальным количеством или функцией регуляторных Т-клеток, будет способствовать возникновению и развитию воспаления, что и является патофизиологией участия регуляторных Т-клеток в гипертонии. Чтобы исследовать влияние генетических факторов на воспалительный ответ при гипертонии [8], Cowley et al. изучали крыс с хромосомной заменой, которая заключается во введении хромосомы 2 от коричневых норвежских (BrownNorway) крыс с нормальным кровяным давлением в СС крыс с генетической предрасположенностью к гипертонии [9], хромосома 2 несет различные провоспалительные гены (молекула адгезии сосудистых клеток-1, IL-2, рецептор IL-6, фактор роста фибробластов 2, рецептор ангиотензина AT1b) [10]. Было установлено, что у крыс SSBN2 в крови крыс Dahl SS были повышены CD4+CD25+ и CD8+CD25+ лимфоциты и продукт их экспрессии Foxp3, а также обнаружены низкие уровни регуляторных Т-клеток, экспрессирующих FoxP3b, а также IL-10. Вследствие повышенного воспалительного ответа у крыс Dahl SS произошло ремоделирование и дисфункция сосудов. Вследствие воспалительной реакции сосудистой системы крысы с СС по Далю вырабатывали чрезмерное количество провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-2, IL-6 и TGF-β, по сравнению с крысами, замещенными хромосомой. Поэтому был сделан вывод, что хромосома-2-зависимый дисбаланс противовоспалительных и провоспалительных и иммунных ответов благоприятствует воспалительной реакции у генетически гипертензивных крыс и что противовоспалительный ген у крыс Dahl SS был получен от SS коричневых норвежских крыс из хромосомы 2. Этот дисбаланс в ответах провоспалительных-антивоспалительных цитокинов был также обнаружен в Т-клетках, культивируемых in vitro, что позволяет предположить, что он, по крайней мере, частично не зависит от уровня гипертензии [9]. Передача регуляторных Т-клеток крысам, которым вводили Ang II, привела к снижению систолического артериального давления, мелкого артериосклероза, продукции перекиси и значительному снижению инфильтрации иммунных клеток в сосудистых и периваскулярных тканях, наряду с обнаружением медиаторов воспаления и иммунных клеток в корковом слое почек [11]. Недавние исследования показали, что ремоделирование мелких артерий, окислительный стресс и инфильтрация иммунных клеток в сосудистой системе и почках были значительно снижены у мышей, которым вводили пероксисому, хотя ответ на приобретенные регуляторные Т-клетки не изменял артериального давления [12]. Таким образом, регуляторные Т-клетки, как и эффекторные Т-лимфоциты, вовлечены в патофизиологию гипертонии, а также участвуют в развитии и прогрессировании других сердечно-сосудистых заболеваний [13-18]. Хотя могут быть задействованы дополнительные механизмы, регуляторные Т-клетки действуют в основном через противовоспалительный фактор IL-10 [7,17,18]. У крыс дикого типа инфузия Ang II вызывает лишь легкую дисфункцию эндотелия сосудов, но у крыс с дефицитом IL-10 увеличение перекисей значительно влияет на мышечное расслабляющее действие ацетилхолина, что позволяет предположить, что выработка IL-10 регуляторными Т-клетками ослабляет продукцию реактивных форм кислорода в стенке сосудов [19]. Передача регуляторных Т-клеток крысам с IL-10-дефицитом, которым вводили Ang II, привела к снижению систолического артериального давления и активности NADPH-оксидазы и улучшению дисфункции эндотелия сосудов [20]. Таким образом, IL-10, вырабатываемый регуляторными Т-клетками, может улучшить дисфункцию эндотелия сосудов и снизить артериальное давление за счет снижения активности NADPH-оксидазы. Активированные CD4+CD25+ Т-клетки подавляют активацию и пролиферацию Т-клеток в основном путем контактного ингибирования и, кроме того, секретируя цитокины IL-10 и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β). Barhoumi et al [21], периодически вводя регуляторные Т-клетки CD4+CD25+ или эффекторные Т-клетки 12-месячным крысам, обнаружили, что ангиотензин-II каким-то образом индуцирует гипертензию через адаптивный иммунитет, а также регуляторные механизмы эффекторных Т-лимфоцитов, что регуляторные Т-лимфоциты способны подавлять эффекторные Т-лимфоциты, и что транскрипционный фактор Foxp3 увеличивается почти в 2 раза при перипатетическом переносе регуляторных Т-клеток по сравнению с контролем. Таким образом, регуляторные Т-лимфоциты в определенной степени способны подавлять ангиотензин-II-опосредованное повреждение сосудов за счет противовоспалительных эффектов, что подтверждает участие иммунных механизмов в вызванном ангиотензином-II повышении артериального давления, перекисном стрессе в сосудах, воспалении и дисфункции эндотелия. Для изучения влияния иммуносупрессивного эффекта Treg на гипертензию, связанную с Ang II, Kvakan et al [22] пересадили Treg крысам, инфильтрированным Ang II, и не обнаружили существенной разницы в артериальном давлении по сравнению с контролем (только инфильтрация Ang II), но улучшили сердечную гипертрофию, а также патологические изменения фиброза миокарда и значительное снижение воспалительной инфильтрации в сердце, предполагая, что кардиопротекторный эффект не зависит от влияния на регуляцию артериального давления. Исследование также показало, что количество активированных Т-клеток в экспериментальной и контрольной группах было одинаковым, что предположительно связано с активацией иммунных клеток в миокарде и торможением миграции активированных Т-лимфоцитов из периферических лимфатических узлов в сердце с помощью Treg. Другим важным результатом этого эксперимента стало то, что Treg также вызвал электрическое ремоделирование сердца, что проявилось, главным образом, в снижении частоты желудочковых тахикардий. Этот эксперимент еще раз подчеркивает участие иммунных факторов в развитии и прогрессировании гипертонии, предполагая, что иммуномодуляция может стать новой идеей для лечения гипертонии. Для изучения взаимосвязи между регуляторными Т-клетками и гестационной гипертензией Поланезык и другие [23] исследовали изменения циркулирующих регуляторных Т-клеток у нормальных беременных женщин и обнаружили, что циркулирующие системные регуляторные Т-клетки были снижены во время гестации и значительно уменьшились после родов. CD4+CD25+ регуляторные Т-клетки у нормально беременных мышей снижали секрецию и пролиферацию лимфоцитов интерферона-γ (IFN-γ) у абортированных мышей [24], предполагая, что регуляторные Т-клетки играют ключевую роль в механизме толерантности аллотрансплантата (плода), и что дисбаланс иммунного отторжения и иммунной толерантности приводит к развитию других сопутствующих заболеваний беременности, таких как гестационная гипертензия, прогнозируя, что количество и функция регуляторных Т-клеток играют важную роль в патогенезе гипертензивных нарушений при беременности [25]. Чтобы проследить взаимосвязь между количеством CD4+CD25+ Т-клеток с иммуносупрессивным эффектом и развитием преэклампсии при гестационной гипертензии. Li Jia Ni et al [26] взяли 50 мл антикоагулированной венозной крови у 30 пациентов с преэклампсией и провели анализ проточной цитометрии для определения количества CD4+CD25+ Т-клеток и доли лимфоцитов. Результаты показали снижение количества CD4+CD25+ Т-клеток у пациенток с преэклампсией с гипертензией во время беременности. Сохранение нормальной беременности зависит от баланса иммунного отторжения и иммунной толерантности. Все большее число исследований подтверждает, что регуляторные CD4+CD25+ Т-клетки повышены при беременности человека[27-29]; некоторые исследования также подтвердили, что регуляторные CD4+CD25+ Т-клетки могут предотвратить аборт у мышей из-за иммунного отторжения[27,30], и хотя такие экспериментальные исследования не были применены к беременности человека, нетрудно сделать вывод, что регуляторные клетки участвуют в иммунной толерантности матери и плода[31,32]. . Снижение количества регуляторных CD4+CD25+ Т-клеток и потеря поддержания нормальной иммунной толерантности может быть механизмом, посредством которого регуляторные Т-клетки вовлечены в гестационную гипертензию. 4, Заключение Все больше и больше исследований показывают, что регуляторные Т-клетки участвуют в возникновении и развитии гипертонии, и люди постепенно признают иммунные и воспалительные характеристики гипертонии, но нам все еще необходимо глубоко изучить патофизиологические механизмы регуляторных Т-клеток, приводящих к гипертонии, чтобы предложить новые эффективные методы лечения гипертонии и улучшить прогноз гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний.