Сорафениб (Sorafenib, торговое название: Nexavar, доксорубицин) — пероральный мультикиназный ингибитор, направленный на серин/треониновые киназы и рецепторные тирозинкиназы на опухолевых клетках и в сосудистой сети опухоли, включая киназу RAF, VEGFR-2, VEGFR.3, рецептор тромбоцитарного фактора роста B (PDGFR-B), рецептор фактора стволовых клеток (KIT) и пронейротрофиновый рецептор глиальных клеток (RET). рецептор (KIT), Fms-подобная тирозинкиназа 3 (FLT3) и пронейротрофиновый рецептор глиальной клеточной линии (RET). Поэтому, с одной стороны, он может ингибировать рецепторные тирозинкиназы KIT и FLT3, а также серин/треониновые киназы в пути Raf/MEK/ERK для подавления пролиферации опухолевых клеток; с другой стороны, он может подавлять опухолевый ангиогенез путем ингибирования рецепторных тирозинкиназ VEGFR и PDGFR и ингибирования серин/треониновых киназ в пути Raf/MEK/ERK, и поэтому Поэтому он может играть двойную роль — антиангиогенеза и антипролиферации опухолевых клеток одновременно. Благодаря замечательному эффекту в лечении распространенного рака почек, в декабре 2005 г. препарат был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для продажи, став первым препаратом для таргетной терапии распространенной почечно-клеточной карциномы, одобренным FDA; 30 октября 2007 г. и 19 ноября 2007 г. сорафениб был последовательно одобрен EAMA ЕС и FDA США для лечения неоперабельной распространенной ГЦК, и в настоящее время является первым и единственным препаратом, одобренным для системной терапии. и единственным препаратом, одобренным для системного лечения рака печени. Результаты анализа безопасности показали, что частота серьезных нежелательных явлений (НЯ) была одинаковой в группе сорафениба (доксорубицина) и в группе плацебо — 52% и 54% соответственно. Основные нежелательные явления включали диарею, кожные реакции на руках и ногах и кровотечения, но обычно легко контролировались. Основными нежелательными явлениями 3-й/4-й степени были диарея (52% от 54%), синдром на руках и ногах (8%’US.1%), недомогание (10%’US.15%) и кровотечение (6%’US.9%). В заключение следует отметить, что сорафениб (доксорубицин) значительно пролонгировал медиану OS (на 44%) и TTP (на 73%) у пациентов с распространенной ГЦК по сравнению с плацебо, а побочные эффекты легко контролировались и хорошо переносились. В данной статье описаны распространенные побочные реакции этого препарата и меры борьбы с ними. Кожные побочные реакции Кожные токсические реакции, вызываемые сорафенибом, встречаются относительно часто, и некоторые кожные симптомы влияют на качество жизни пациентов. К распространенным кожным реакциям относятся зуд, синдром «рука-нога», сухость кожи, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, акне, фолликулит, сыпь, экзема, крапивница, шелушение кожи; обесцвечивание кожи или волос, алопеция. Некоторые ученые также отмечают, что иногда кожная токсичность и эффективность имеют корреляцию, что позволяет предположить, что кожные реакции могут использоваться как признак эффективности препарата. 1, синдром кистей и стоп Через 2 ~ 4 недели после приема препарата на ладонной и подошвенной областях появляются симметричная эритема, боль, отечность, часто сопровождающиеся сенсорными нарушениями (булавочные уколы или тепловая чувствительность), обостряющиеся в теплой среде. При тяжелых поражениях стоп у пациента может развиться хромота. Иногда эритема появляется также на кончиках пальцев и вокруг ногтей. Поражение часто сопровождается гиперкератозом и десквамацией, что отличает его от синдрома «рука-нога», вызванного химиотерапевтическими препаратами, такими как цитрабин, флуороурацил, эпотилон. Патогенез неясен. Поскольку кератиноциты кожи не экспрессируют рецепторы VEGF и FLT3, предполагается, что механизм развития поражения может быть связан с прямым токсическим ответом на (доксорубицин) сорафениб. В настоящее время лечение синдрома «рука-нога» направлено на поддержание целостности кожи в очаге поражения и предотвращение развития кожных инфекций. Сыпь часто является дозозависимой и быстро проходит после прекращения приема препарата, а у некоторых пациентов сыпь исчезает после снижения дозы препарата и его повторного приема. Лечение симптоматическое: наносить смягчающие кремы для защиты пораженных участков кожи, носить мягкую одежду и обувь для уменьшения трения и выдавливания пораженных участков, избегать контакта с химическими веществами на руках и ногах. Если пациент не переносит препарат, можно сначала прекратить прием препарата через 1~2 недели или уменьшить дозу препарата, тяжелым пациентам необходимо прекратить прием препарата. 2, эритемная сыпь на лице Через 1 ~ 2 недели после применения препарата у пациентов на лице в области Т-образной формы и на волосистой части головы появляется красная сыпь, часто сопровождающаяся сенсорным онемением кожи головы. Сыпь при повышении температуры и усугублении состояния, как правило, при приеме препарата через несколько недель стихает или исчезает. Механизм ее возникновения неясен. Меры противодействия: подавляющее большинство пациентов с лицевой эритемной сыпью не нуждаются в каком-либо лечении, для некоторых пациентов с 2-3 токсическими побочными эффектами можно применять местно 2% крем или лосьон кетоконазола. 3, сыпь, зуд часто возникают на лице, шее, верхних конечностях и т.д. Механизм ее возникновения неясен. Меры борьбы: рекомендуется применять несенсибилизирующие препараты для очистки пораженной кожи, наносить смягчающий крем для защиты пораженной кожи, не наносить на пораженную кожу гормональные препараты, избегать применения средств, приводящих к сухости кожи, избегать пребывания на солнце, носить одежду свободного покроя для уменьшения фрикционных поражений. Антигистаминные препараты можно принимать внутрь или наносить местно. При инфицировании местной сыпи можно применять антибиотики. При зуде можно применять гликолитовый лосьон, оксид цинка и другие препараты. 4, алопеция, сухость кожи или обесцвечивание волос Противососудистое лечение может вызвать алопецию, обесцвечивание кожи или волос и т.д., которые обычно возникают через 5-6 недель лечения и восстанавливаются через 2-3 недели после прекращения лечения. Механизм может быть связан с блокированием фолликулярных стволовых клеток меланина или сигнального пути c-KIT, влияющего на активность тирозиназы (TYR) и ее белков, которые тесно связаны с выработкой меланина. Меры противодействия: перед началом лечения подстригите волосы коротко, расчесывание должно быть естественным, избегайте жестких расчесок; мытье волос шампунем должно быть мягким, используйте мягкие шампуни с содержанием белка, сушите волосы естественным образом на воздухе; избегайте химической завивки, особенно химической завивки и окрашивания волос; в процессе лечения можно носить шапочки со льдом для снижения температуры кожи головы, чтобы уменьшить приток крови к коже головы, снизить метаболизм фолликулярных клеток волос, чтобы уменьшить выпадение волос; можно перорально употреблять средства для уничтожения свободных радикалов, например витамин Е; попробуйте витамин Е и т.д. Средства, устраняющие свободные радикалы; пробные питательные вещества для волос, равномерно нанесенные на голову и достигающие кожи головы, могут снизить частоту выпадения волос. Пациенты избегают пребывания на солнце и при необходимости носят парики. Повышение артериального давления Повышение артериального давления — один из наиболее распространенных токсических побочных эффектов при лечении сорафенибом, частота которого составляет от 12% до 75% _2-12l, обычно возникает через 3-4 недели после начала лечения, причем в большинстве случаев гипертония, связанная с приемом препарата, носит легкий или умеренный характер. Точный механизм, вызывающий повышение артериального давления, не ясен. Veronese et al. исследовали уровни VEGF, катехоламинов, ренина и альдостерона в крови пациентов после лечения и не обнаружили значимой корреляции между изменениями уровней этих факторов или гормонов и повышением артериального давления. Индекс увеличения аорты (CAIx) и скорость проведения импульса по аорте (APWV) были увеличены по сравнению с показателями до лечения, однако корреляции с повышением систолического артериального давления не было. В процессе лечения стенки артериальных сосудов становились более жесткими и менее эластичными, однако это изменение не может быть определено как причина или следствие повышения артериального давления. Предполагается, что механизм повышения артериального давления у пациентов мог быть обусловлен непосредственным уменьшением количества формирующихся кровеносных сосудов, нарушением функции эндотелиальных клеток и изменением метаболизма оксида азота под действием сорафениба. Пациенты, получающие сорафениб, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет изменения артериального давления, особенно в течение первых 6 недель лечения. Меры противодействия: у пациентов с повышением артериального давления во время лечения оно снижается после прекращения приема препарата и, как правило, не требует лечения, однако антигипертензивная терапия необходима пациентам с выраженным повышением артериального давления (артериальное давление пациента ≥160/100 мм рт.ст.) и/или соответствующими симптомами. Поскольку сорафениб в основном разлагается в печени путем окисления, опосредованного цитохромоксидазой CYP3A4, было предложено отказаться от применения антагонистов кальция, ингибирующих метаболический путь CYP3A4 (например, дилтиазема, верапамила и нилпреднизона), при лечении гипертензии, вызванной сорафенибом, чтобы предотвратить накопление сорафениба in vivo и увеличить частоту побочных эффектов. Лечение сорафенибом может в конечном итоге активировать ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, поэтому лучшим выбором антигипертензивной терапии являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, беназеприл, цилазаприл и др.); часть пациентов с аллергией на ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или непереносимостью блокаторов рецепторов ангиотензина-II (например, хлорсартан калия, валсартан, ирбесартан и тимосартан). Пациенты с аллергией или непереносимостью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента могут получать лечение блокаторами рецепторов ангиотензина II (например, хлорсартаном калия, валсартаном, ирбесартаном и тимосартаном). Пациентов с тяжелой или устойчивой гипертензией, несмотря на прием антигипертензивных препаратов, или гипертоническими кризами следует направить к кардиологу и рассмотреть вопрос о постоянном прекращении лечения сорафенибом. Подъязычные линейные кровоизлияния После лечения сорафенибом у некоторых пациентов могут развиться безболезненные подъязычные линейные кровоизлияния на кончиках пальцев рук, реже — на пальцах ног. Этот симптом часто встречается у пациентов с инфекционным миокардитом и ревматоидным артритом и нередко рассматривается как предвестник тромбоза или эмболии. Подобные симптомы могут возникать и у здоровых людей при травме пальцев ног. Механизм возникновения может быть связан с действием препаратов на VEGFR. Блокирование VEGFR нарушает физиологическое восстановление капилляров в ногтевом ложе. Однако некоторые исследователи предполагают, что эффективность антиангиогенных препаратов можно контролировать путем измерения функции капилляров в ногтевом ложе. Меры противодействия: Подногтевые линейные кровоизлияния могут постепенно исчезать по мере роста ногтя и не требуют специального лечения. Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные катастрофы, тромботические нарушения и т.д. Ингибирование ангиогенеза является основным эффектом сорафениба, поэтому он может вызывать сердечно-сосудистые и цереброваскулярные катастрофы и тромботические нарушения. Было установлено, что частота ишемии/инфаркта миокарда, связанная с лечением, выше в группе сорафениба (2,9%), чем в группе плацебо (0,4%). Теоретически препарат может вызывать тромбофилию, однако в текущих клинических исследованиях доказательств ее возникновения не обнаружено. Меры противодействия: при возникновении подобных побочных реакций лечение сорафенибом следует временно или навсегда прекратить. Желудочно-кишечные реакции При лечении сорафенибом могут возникать токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, частота которых не полностью совпадает с данными, приведенными в отчетах. Желудочно-кишечные реакции (95%): диарея (58%), тошнота (30%), рвота (24%), гастрит и мукозит полости рта (35%, включая сухость во рту и языке, дисфагию), диспепсия, потеря аппетита (47%), запор (32%), гастро-эзофагеальный рефлюкс, панкреатит и др. Симптомы диареи следующие 1, диарея обычно бывает легкой или умеренной. Точный механизм побочных токсических эффектов сорафениба не ясен, возможно, это связано с попаданием сорафениба в желудочно-кишечный тракт после всасывания в течение длительного времени, в процессе метаболизма препарата с изменением pH, это изменение может непосредственно стимулировать слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что вызывает диарею и другие симптомы. Меры противодействия: Как правило, диарею можно облегчить, употребляя легкоусвояемую пищу с низким содержанием клетчатки и небольшим количеством остатков, при этом нет необходимости корректировать дозировку лечебных препаратов. При высокой частоте диареи можно рассмотреть возможность применения опиоидов, например, перорального лоперамида гидрохлорида, первая пероральная доза 4 мг, суточная доза не превышает 16 мг, дается в разделенных дозах. При неэффективности традиционного лечения можно рассмотреть возможность лечения колистином, ритамидином или некоторыми адсорбентами. Наряду с антидиарейными препаратами можно использовать протекторы слизистой оболочки, например симетикон. Пациентам с частой диареей и выраженной дегидратацией необходимо своевременно вводить воду и электролиты для поддержания водно-электролитного баланса и дополнительного питания. 2. Тошнота, рвота, потеря аппетита Возникновение и механизм схожи с диареей. Меры противодействия: Симптомы можно облегчить с помощью изменения режима питания, например, не принимать лекарственные препараты вместе с пищей (рекомендуется принимать препараты за час до или через два часа после еды); рекомендуется употреблять высокобелковую, высококалорийную и легкую пищу, в небольших количествах и несколько раз. При легких и умеренных симптомах можно рассмотреть возможность комбинированного применения метоклопрамида (Гастрофлекс), дексаметазона и бенадрила для улучшения эффекта противорвотного средства; при необходимости лечение хлорпромазином один раз в день также может быть эффективным для купирования симптомов тошноты и рвоты; при тяжелых симптомах необходимо применение антагониста 5-HT3-рецепторов (эндоцетон, кеторолак, у-бидиан и др.); при дегидратации, тяжелых случаях необходимо соответствующее восполнение жидкости и электролитов. 3, мукозит полости рта, язвы полости рта и гастрит Механизм возникновения неясен, он может быть связан с нарушением формирования нормальных кровеносных сосудов после лечения, что в свою очередь приводит к нарушениям физиологической репарации слизистой оболочки полости рта. Меры борьбы: ежедневная чистка зубов и полоскание перед едой и сном для поддержания гигиены полости рта; старайтесь есть мягкую пищу, небольшими порциями, избегайте слишком твердой, слишком холодной, слишком горячей и острой пищи. Для дезинфекции полости рта используйте нераздражающие средства, например смесь перекиси водорода и физраствора 1:1. При слабых язвах во рту для их лечения можно использовать хлоргексидин; при умеренной или сильной боли в полости рта можно использовать препараты местного действия, такие как 2% лидокаин, тиосульфат алюминия, фенилэфрин и т.д. При возникновении плесневой инфекции можно микобактериями 1О млн. Ед/мл полоскать полость рта, а 3% содовым раствором полоскать рот. Побочные реакции со стороны системы кроветворения Общие токсические побочные эффекты со стороны системы кроветворения включают: анемию, нейтропению, лимфоцитопению, тромбоцитопению, повышенный риск кровотечений и т.д. Сообщалось, что сорафениб может использоваться в качестве антидепрессанта. Сообщалось, что сорафениб может вызывать угнетение костного мозга (например, нейтропению и тромбоцитопению) и анемию, однако точный механизм этого явления неясен. Меры противодействия: Пациентам, ранее получавшим миелосупрессивную терапию (включая лучевую и химиотерапию), следует соблюдать осторожность при применении этих препаратов, внимательно следить за изменениями картины крови и рассмотреть возможность применения антибиотиков для профилактики инфекции, если лейкоциты составляют менее 1×10/л, а нейтрофилы — менее 0,5×1О/л, необходимо защитить их от изоляции и прекратить прием препарата. При симптомах лихорадки и сопутствующей инфекции следует проводить антибиотикотерапию широкого спектра действия, рассмотреть возможность применения колониестимулирующих факторов, таких как гранулоцитарный/моноцитарный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и т.д.; при преходящей тромбоцитопении (тромбоциты менее 50 × 10/л) можно рассмотреть возможность применения небольшой дозы глюкагона, кортикостероида или гемостимулятора. При преходящей тромбоцитопении (тромбоциты менее 50×10/л) для предотвращения кровотечения можно рассмотреть возможность применения небольших доз глюкокортикоидов или гемостаза. Переливание тромбоцитов, гемостаз в высоких дозах и гормоны (преднизон и др.) следует рассматривать при тромбоцитах менее 20×10/л или при наличии кровотечения. При необходимости применяют колониестимулирующий фактор или интерлейкин I11 для стимуляции роста и дифференцировки мегакариоцитов. Поскольку сорафениб может повышать риск кровотечений, пациентам, получающим антикоагулянтные препараты (например, варфарин), следует регулярно проходить обследования; с осторожностью применять препарат у пациентов со склонностью к активным кровотечениям (например, желудочно-кишечным). При возникновении кровотечения необходимо проводить агрессивное лечение, а при тяжелых кровотечениях сорафениб должен быть отменен навсегда. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: преходящее повышение уровня аминотрансфераз (22%), липазы, амилазы, щелочной фосфатазы, билирубина. В связи со способностью препарата усугублять нарушение функции печени и почек, вызывая преходящее повышение трансаминаз, липазы, амилазы и билирубина, нет опыта безопасного применения препарата у пациентов с печеночной функцией класса С по Чайлд-Пью. Следует соблюдать осторожность. Системные реакции При лечении сорафенибом могут возникать такие реакции, как усталость (73%), слабость, боль (78%): в том числе головная боль (19%), боль в животе (19%), боль во рту, боль в костях, суставах (12%) и мышцах (11%), потеря веса (33%), повышение температуры, осиплость голоса и другие гриппоподобные симптомы, объясните пациенту, что это обычная реакция, не означающая неэффективности лечения, посоветуйте пациенту правильно отдыхать, если необходимо, предоставьте пациенту право на отдых. Поощряйте пациента к надлежащему отдыху и при необходимости проводите симптоматическое и поддерживающее лечение. Эндокринные нарушения (гипотиреоз) Внимательно следите за функцией щитовидной железы, в тяжелых случаях требуется дополнительное назначение тиреоидных гормонов. Инфекции Пациенты с активными инфекциями (в том числе грибковыми или вирусными) должны пройти лечение до начала приема сорафениба. Врожденные пороки развития, выкидыш Согласно результатам экспериментов на животных по изучению сорафениба и механизма его действия, во время лечения сорафенибом женщинам следует использовать контрацепцию; если во время приема препарата наступает беременность, пациентки должны быть проинформированы о вреде препарата для плода. Нарушения питания При приеме сорафениба возможны гипофосфатемия (15%), дегидратация, гипонатриемия. Осложнения, связанные с заживлением ран Влияние сорафениба на заживление ран специально не изучалось.