Сегодня в лечении заболеваний яичек достигнуты значительные успехи. Пятьдесят лет назад диагноз «метастатический рак яичка» означал 90-процентную вероятность смерти в течение одного года. Сегодня ожидается, что процент излечения от рака яичка составит 95 процентов, а процент излечения от метастатического рака яичка — 80 процентов.
Доктора Ханна и Эйнхорн из Медицинской школы Университета Индианы в соавторстве написали обзор новых достижений в области рака яичек, в котором освещаются последние открытия, новые достижения в клинической медицине и некоторые существующие противоречия в лечении, опубликованный в номере журнала «NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE» от 20 ноября 2014 года. of MEDICINE).
Заболеваемость раком яичка в США прогрессивно увеличивалась в течение последних 20 лет, причем самый высокий уровень заболеваемости наблюдается среди белых, а самый низкий — среди чернокожих. В некоторых районах Северной Европы заболеваемость удвоилась, и 1% мужчин в Дании и Норвегии будут обследованы на рак яичка в течение жизни.
Генетические и экологические факторы играют определенную роль в увеличении заболеваемости. Риск заболевания раком яичка увеличивается в 8-10 раз у людей, чьи братья болели раком яичка, и в 4-6 раз у сыновей, чьи отцы болели раком яичка. Генетические нарушения также связаны с повышенным риском развития рака яичек, например, синдром Дауна и синдром гипоплазии яичек.
Крипторхизм, который встречается у 2-5 % мальчиков при рождении, является наиболее характерным фактором риска развития рака яичка. Время фиксации яичка также влияет на риск развития рака яичка в будущем. В исследовании 16 983 мужчин с крипторхизмом относительный риск развития заболевания увеличивался после 13 лет, что позволяет предположить, что изменение уровня гормонов в период полового созревания у мальчиков является фактором риска. Несмотря на это, 90% случаев рака яичек не имели в анамнезе крипторхизма.
Последние исследования прояснили эволюционный механизм злокачественной трансформации нормальных половых клеток в опухоли половых клеток. Опухоли из половых клеток возникают из повреждений-предшественников, классифицируемых как эндотубулярные опухоли из половых клеток. Примерно 90% герминогенных клеточных опухолей связаны с прилегающими эндодуктальными герминогенными опухолями и имеют 50% риск развития раковых поражений яичка в течение 5 лет.
Эндодуктальные герминогенные опухоли происходят из зародышевых клеток, которые сохраняют способность развиваться в половые клетки и ткани организма; хотя такие зародышевые клетки можно считать плюрипотентными стволовыми клетками, они не дифференцируются в сперматогонии. Именно изменения уровня гормонов после полового созревания делают интрадуктальные герминогенные опухоли инвазивными.
Сперматогониальные опухоли состоят из трансформированных половых клеток, которые похожи на зародышевые клетки, но процесс дифференцировки заблокирован. Клетки эмбриональной карциномы похожи на недифференцированные стволовые клетки, поскольку они имеют паттерны экспрессии генов, сходные со стволовыми клетками и эндодуктальными герминогенными опухолями; хориокарцинома и опухоли желточного мешка являются экстраэмбрионально дифференцированными, тогда как тератомы — соматически дифференцированными.
В ходе исследований было выявлено несколько локусов, предрасполагающих к раку яичек. Вариант с самым высоким эффектом был обнаружен в 12q21, кодирующем локус белка, вовлеченного в сигнализацию KITLG-KIT. Образование эндотубулярных герминогенных опухолей может быть связано с аберрантной активацией KITLG-KIT in utero, сверхэкспрессией эмбриональных транскрипционных факторов, которые подавляют апоптоз, усиливают пролиферацию клеток и накапливают герминогенные мутации.
Различные гистологические подтипы могут развиваться благодаря эпигенетической регуляции экспрессии различных генов, включая метилирование ДНК. Гермобласты несут почти полностью деметилированную ДНК, способствуя накоплению мутаций во время клеточной репликации и росту внутрипротоковых герминогенных опухолей. Характер гиперметилирования в герминогенных опухолях соответствует тому, который наблюдается в прото-герминогенных семиноматозных и несеминоматозных герминогенных опухолях.
Большинство пациентов к моменту диагностики рака яичка находятся на I стадии, и основной симптоматикой являются образования в яичках. Нередко пациенты сообщают о боли в спине (увеличенных забрюшинных лимфатических узлах) или симптомах метастатического заболевания, таких как кашель, откашливание крови, боль и головная боль. Гипоэхогенное образование при ультразвуковом исследовании мошонки может диагностировать рак яичка. Биопсия яичка не должна проводиться из-за возможности загрязнения мошонки или изменения лимфатического дренажа опухоли. Полная паховая орхиэктомия является как диагностическим, так и лечебным методом.
Патологоанатомы используют иммуногистохимический анализ для определения гистологического состава опухоли (включая процентное соотношение различных гистоморфологий опухоли) и получения ключевой информации, такой как размер опухоли и наличие лимфатической инфильтрации. Точное стадирование заболевания имеет решающее значение и должно быть определено с помощью компьютерной томографии грудной клетки, брюшной полости и таза, а также путем измерения хорионического гонадотропина человека бета-подгруппы (бета-ХГЧ), альфа-фетопротеина (АФП) и лактатдегидрогеназы, последний из которых не является специфическим для рака яичка, но является индикатором множества заболеваний.
Семинома I стадии
У большинства пациентов с семиномой I стадии клиническая картина разрешается с помощью орхиэктомии. До появления эффективной химиотерапии адъювантная лучевая терапия была стандартом лечения в течение многих лет и считалось, что она помогает излечить заболевание. За последние 20 лет доза и поле радиотерапии были значительно уменьшены, а во многих случаях лучевая терапия была полностью исключена.
Большинство пациентов сегодня лечатся с помощью активного наблюдения, но некоторые по-прежнему получают 20 Гр облучения забрюшинных лимфатических узлов (иногда включая паховые лимфатические узлы, в зависимости от того, была ли у пациента предыдущая операция, затрагивающая паховую, тазовую или мошоночную области) или дополненную карбоплатином. Рецидивы чаще наблюдались, чем лечились радиотерапией (20% против 4%), при этом долгосрочная выживаемость приближается к 100%, независимо от выбранной первоначальной схемы лечения.
Недавнее исследование показало, что вовлечение сети яичек или диаметр первичной опухоли более 4 см является фактором риска рецидива заболевания. В исследовании 1822 пациентов с семиномой I стадии средняя продолжительность активного наблюдения составила 15,4 года, при этом частота рецидивов заболевания составила 19,5%, а среднее время до рецидива — 13,7 месяца. 10-летняя выживаемость составила 99,6%.
Согласно рекомендациям NCCN, активное наблюдение включает физикальное обследование, измерение уровня опухолевых маркеров (АФП и β-ХГЧ), КТ брюшной полости и таза, а также интервалы наблюдения: каждые 34 месяца в течение первых 2 лет, каждые 612 месяцев на 34-й год и далее ежегодно.
Семиноматозно-клеточные опухоли II стадии
Для пациентов с небольшими семиноматозно-клеточными опухолями II стадии (поражение забрюшинных лимфатических узлов и лимфатических узлов диаметром ≤3 см) стандартом лечения остается облучение парааортальных и ипсилатеральных подвздошных лимфатических узлов в дозе 3036 Гр. У остальных пациентов методом выбора является химиотерапия с тремя циклами блеомицин + этопозид + цисплатин (т.е. BEP) или четырьмя циклами этопозид + цисплатин.
Химиотерапия предпочтительна для пациентов с большими опухолями из-за высокой частоты рецидивов заболевания при использовании только лучевой терапии. 98% пациентов излечиваются. Остаточные образования оцениваются при визуализации, а после химиотерапии часто образуются спайки. Из-за сложности хирургической резекции и низкой частоты остаточной сперматоцитомы образование обычно не удаляют, а наблюдают за ним, если оно не превышает 3 см в диаметре.
Образования более 3 см в диаметре имеют высокий риск развития семиномы, поэтому через 6 недель после завершения лечения может быть проведена ПЭТ-визуализация, чтобы определить, как следует поступить с образованием — резекция или наблюдение.
Несеминомные герминогенные опухоли I стадии
Большинство несеминомных герминогенных опухолей половых клеток (все типы патологии, кроме семиномы) относятся к I стадии. Варианты лечения после орхиэктомии включают активное наблюдение, нервосохраняющее иссечение забрюшинных лимфатических узлов и один или два цикла адъювантной терапии BEP; доступно несколько вариантов с долгосрочным процентом излечения 99%.
Пациенты классифицируются как высокого риска (50% частота рецидивов после наблюдения) или низкого риска (15% частота рецидивов после наблюдения) на основании наличия лимфоваскулярной инфильтрации.
В недавнем исследовании Kollmannsberger активное наблюдение у 1034 пациентов с несеминомными герминогенными опухолями I стадии привело к 99% долгосрочному излечению независимо от первоначальной категории риска. Наблюдение проводилось почти у всех пациентов, соблюдавших режим лечения.
Руководство NCCN рекомендует график наблюдения: каждые 12 месяцев в 1-й год, каждые 2 месяца во 2-й год, каждые 3 месяца в 3-й год, каждые 4 месяца в 4-й год, каждые 6 месяцев в 5-й год и далее один раз в год.
Последующие обследования включали рентгенографию грудной клетки, физический осмотр и определение уровня опухолевых маркеров. КТ брюшной полости рекомендуется проводить каждые 34 месяца в 1-й год, каждые 46 месяцев во 2-й год, каждые 612 месяцев в 34-й год, один раз в 5-й год и далее один раз в 12 лет.
Некоторые клинические центры предпочитают мониторинг для пациентов с низким риском и вспомогательную терапию для пациентов с высоким риском. Результаты исследования 745 пациентов свидетельствуют о том, что при наличии лимфоваскулярной инфильтрации рекомендуется адъювантная терапия BEP, но она не обязательна; если лимфоваскулярной инфильтрации не наблюдается, рекомендуется адъювантная терапия BEP или активное наблюдение, но не обязательно.
Приблизительно у 41% пациентов с лимфоваскулярной инфильтрацией произошел рецидив во время активного наблюдения, а у 13,2% пациентов без лимфоваскулярной инфильтрации — рецидив. После одного цикла лечения BEP только у 3,2% пациентов с лимфоваскулярной инфильтрацией произошел рецидив, и только у 1,3% пациентов без лимфоваскулярной инфильтрации возник рецидив заболевания.
Авторы пришли к выводу, что один цикл BEP у пациентов с лимфоваскулярной инфильтрацией снизит вероятность рецидива, однако этим пациентам было предложено провести три цикла BEP. По поводу этой стратегии также высказывались опасения, утверждая, что патологическое стадирование и интерпретация результатов не являются универсально точными и что долгосрочный риск одного цикла терапии BEP не известен.
Альтернативным подходом является иссечение забрюшинных лимфатических узлов, что снижает вероятность химиотерапии и исключает необходимость проведения КТ брюшной полости, если после иссечения не будет обнаружено поражений.
Несеминомные герминогенные опухоли II стадии
Для несеминомных герминогенных опухолей II стадии с небольшим размером опухоли (поражение ограничено забрюшинными лимфатическими узлами и диаметр лимфатических узлов <3 см) и нормальным уровнем β-ХГЧ и АФП в крови после орхиэктомии. У пациентов с нормальным уровнем β-ХГЧ и АФП в крови после орхиэктомии лечение с иссечением забрюшинных лимфатических узлов обычно показано, но должно быть индивидуальным. Химиотерапия (три цикла BEP или четыре цикла этопозид + цисплатин) должна назначаться при больших несеминомных герминогенных опухолях II стадии и опухолях с повышенным уровнем раковых маркеров, при этом процент излечения составляет 9599%. Для пациентов II или III стадии с полной серологической ремиссией, но с сохраняющимся увеличением забрюшинных лимфатических узлов, стандартом лечения после химиотерапии является иссечение забрюшинных лимфатических узлов. Однако в отрасли существуют разногласия относительно роли иссечения забрюшинных лимфатических узлов у пациентов с серологическими и визуализационными доказательствами ремиссии после химиотерапии. Авторы не выступают за иссечение забрюшинных лимфатических узлов, если забрюшинные лимфатические узлы нормальны при КТ. 15-летняя выживаемость, связанная с раком, при таком подходе составляет 97%. Другие исследователи рекомендуют иссечение забрюшинных лимфатических узлов после химиотерапии, поскольку в некоторых случаях КТ опухоли зародышевых клеток и тератомы были обнаружены у пациентов с забрюшинными лимфатическими узлами нормального размера на КТ. Мета-анализ, изучавший иссечение забрюшинных лимфатических узлов после химиотерапии, показал, что у 70% пациентов был некроз, у 25% - тератомы, а у 5% - активные опухоли. Совокупная частота рецидивов оценивалась в 5% у пациентов под наблюдением и в 3% у пациентов с рецидивами в забрюшинных лимфатических узлах. В этом анализе только 2 из 15 пациентов мужского пола с рецидивом забрюшинного лимфатического узла умерли от заболевания. Примерно у 95% пациентов можно избежать иссечения забрюшинного лимфатического узла после химиотерапии, если серология и визуализация демонстрируют полную ремиссию и активное наблюдение. Рак яичка III стадии Открытие цисплатина в 1965 году стало исторической вехой в онкологии и произвело революцию в лечении рака яичка. Добавление цисплатина к винкристину + блеомицину в 1974 году позволило добиться 64% 5-летней выживаемости; это беспрецедентное улучшение по сравнению с современной химиотерапией. Исследователи онкологического центра Мемориал Слоун-Кеттеринг (MSKCC) установили 4 цикла химиотерапии этопозид + цисплатин в качестве стандартной схемы для пациентов с низким риском, заменив цисплатин + винкристин + блеомицин на BEP, основываясь на отличных результатах клинического испытания III фазы. Исследование показало, что три цикла BEP у пациентов с низким риском эквивалентны четырем циклам лечения. Пациенты низкого риска с метастатическим раком продолжают лечиться тремя циклами BEP или четырьмя циклами этопозид + цисплатин в качестве стандартной схемы. Прямое сравнение эффективности этих двух схем у пациентов с низким риском показало, что три цикла BEP более эффективны (91% выживаемости без событий на четвертый год при трех циклах BEP против 86% при четырех циклах этопозид + цисплатин), хотя разница не была значительной. Избавление от остаточных опухолей с аномальной визуализацией после химиотерапии требует специализированной хирургии и индивидуального подхода с участием урологов, торакальных хирургов, общих хирургов и отоларингологов. Таких пациентов следует направлять в медицинское учреждение, имеющее опыт лечения рака яичка. В 1997 году Международная группа по сотрудничеству в области герминогенной карциномы представила систему стратификации риска. Эта система учитывает место первичной опухоли (яичко или средостение), место метастазирования и колебания уровня опухолевых маркеров в сыворотке крови для оценки категорий риска. Были определены три категории риска: низкий риск (процент излечения >90%), промежуточный риск (75% излечения) и высокий риск (50% излечения).
Пациенты с низким риском получали трехцикловую схему BEP или четырехцикловую схему этопозид + цисплатин, а пациенты с промежуточным и высоким риском получали четыре цикла тройной лекарственной терапии (обычно BEP или этопозид + изоциклофосфамид + цисплатин [VIP]). Показатели излечения у пациентов с промежуточным и высоким риском не превосходят показатели тех, кто завершает четыре цикла терапии BEP или VIP.
Некоторые исследователи выступают за интенсификацию терапии после 1 или 2 цикла терапии BEP в зависимости от скорости снижения уровня опухолевых маркеров. Ретроспективный анализ показал, что эта стратегия привела к уменьшению числа рецидивов, требующих спасительной терапии, и улучшению общей выживаемости. Недавние исследования показали, что режим паклитаксел + изоциклофосфамид +
цисплатин (TIP) достигли 74% полной ремиссии и 97% общей выживаемости в течение 3 лет в популяции высокого риска. Рандомизированное исследование, сравнивающее BEP и TIP
Рандомизированное исследование, сравнивающее BEP с TIP, все еще продолжается. (Регистрационный номер ClinicalTrials.gov: NCT01873326).
Рецидивирующее заболевание
Вопрос о том, какой подход наиболее эффективен при лечении рецидивирующих герминогенных опухолей, является спорным. Пациентов с рецидивом после первоначального лечения химиотерапией следует преимущественно направлять к врачу, имеющему опыт лечения рака яичка, и, возможно, их все же удастся вылечить с помощью терапии второй или даже третьей линии. vip, винкристин
+ изоциклофосфамид + цисплатин, TIP и т.д. — все это широко используемые варианты лечения.
В 1986 году исследователи из Университета Индианы обнаружили, что высокодозная химиотерапия все еще эффективна при рецидивирующих герминогенных опухолях, и что даже третья линия терапии может вылечить пациентов. В 1996 году Университет Индианы также провел трансплантацию стволовых клеток периферической крови вместо трансплантации костного мозга при рецидивирующих герминогенных опухолях. Первые 184 пациента с прогрессированием заболевания после химиотерапии первой линии с цисплатином, получившие высокодозную химиотерапию и трансплантацию стволовых клеток периферической крови, достигли излечения в 70% и 45% при проведении терапии второй линии, третьей линии и последующего лечения, соответственно.
У некоторых пациентов уровень опухолевых маркеров был повышен во время первого цикла высокодозной химиотерапии по сравнению со второй неделей. Почти у всех пациентов наблюдалось снижение уровня опухолевых маркеров после второго цикла высокодозной химиотерапии. Двадцать восемь процентов пациентов в этой подгруппе находились в фазе, свободной от заболевания. Кумулятивная доза этопозида была связана с повышенным риском развития лейкемии: у 3 из 184 пациентов развилась острая лейкемия.
Исследователи MSKCC также оценили эффект высокодозной химиотерапии, используя паклитаксел + изоциклофосфамид в качестве индукционной химиотерапии в сочетании с мобилизацией стволовых клеток, с последующими тремя циклами высокодозной химиотерапии карбоплатин + этопозид и трансплантацией стволовых клеток периферической крови, добившись 5-летней выживаемости 52%.
Эффект высокодозной химиотерапии в снижении уровня опухолевых маркеров у пациентов был удовлетворительным. Результаты выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости были отличными, и лечебный исход был достигнут даже тогда, когда уровень опухолевых маркеров не был снижен до желаемой степени.
Два проспективных клинических исследования III фазы, призванные определить роль высокодозной химиотерапии и стандартной химиотерапии в спасительной терапии, показали неоднозначные результаты. При рандомизации на четыре цикла или три цикла VIP с последующим одним циклом высокодозной терапии карбоплатин + этопозид + циклофосфамид не было выявлено существенной разницы в выживаемости между двумя группами.
Во втором исследовании сравнивался эффект одного цикла VIP с последующими тремя циклами высокодозного карбоплатина + этопозид (группа А) с тремя циклами VIP с последующим одним циклом высокодозной химиотерапии (группа В). Исследование было прекращено после включения 216 человек из-за высокой смертности в группе В.
Показатели 1-летней общей выживаемости составили 80% и 61% для групп А и В, соответственно, а показатели смертности, связанной с лечением, составили 4% и 16%, соответственно, причем более длительные циклы высокодозной химиотерапии оказались более благоприятными. Последние данные по 5-летней общей выживаемости составили 49% и 39% в группах А и В, соответственно, и по-прежнему свидетельствуют в пользу многоцикловой химиотерапии.
Вопрос отбора пациентов является актуальной клинической проблемой, позволяющей определить, какие пациенты должны получать стандартную спасительную химиотерапию, а какие — высокодозную химиотерапию и трансплантацию стволовых клеток периферической крови. Рецидивные пациенты делятся на различные категории риска.
В исследовании, включавшем 1500 человек, высокодозная химиотерапия оказалась более эффективной в группах высокого риска, включая группу пациентов с наихудшим прогнозом, в которой лечение высокодозной химиотерапией дало 27% излечения по сравнению с 3% при стандартной спасительной терапии.
Другие исследования показали, что группы высокого риска, включая первичные медиастинальные несеминомные герминогенные опухоли, могут быть излечены с помощью высокодозной химиотерапии, в то время как такие результаты редко достигаются при использовании стандартных доз.
Некоторые врачи выступают за применение высокодозной химиотерапии в качестве второй линии лечения для большинства пациентов, в то время как другие рекомендуют высокодозную химиотерапию только для пациентов высокого риска, определяемых как пациенты с рецидивом после получения химиотерапии изоциклофосфамидом или после двух линий стандартной спасительной химиотерапии.
В настоящее время проводится исследование TIGER, рандомизированное исследование III фазы первичной спасительной химиотерапии при герминогенных опухолях.
Исследование TIGER, рандомизированное клиническое испытание III фазы по первичной спасительной химиотерапии при герминогенных опухолях, предназначено для сравнения эффективности стандартной химиотерапии и высокодозной химиотерапии у пациентов с рецидивом. В ходе испытания пациенты рандомизируются для получения четырех циклов TIP или двух циклов изоциклофосфамид + паклитаксел, после чего следуют три цикла высокодозной химиотерапии карбоплатин + этопозид.
Выживаемость пациентов
Хотя большинство пациентов выживают после постановки диагноза рака яичка, клиницисты должны позаботиться о снижении долгосрочного риска лечения и ограничении ненужной заболеваемости и ранней смертности.Walraven и др. изучили вопрос о связи диагностической визуализации с вторичным раком в 2500 случаях, и в их отчете сделан вывод, что риск вторичного рака в результате не повысился.
Однако средний срок наблюдения в 11 лет был недостаточен для наблюдения новых вторичных опухолей. Лучевая терапия была предложена в качестве фактора риска развития вторичных раков. Химиотерапия также изучалась как фактор риска развития опухолей почек, щитовидной железы, мочевого пузыря, желудка и поджелудочной железы, а также лимфомы и лейкемии.
Люди, пережившие рак яичек, также сталкиваются с риском отдаленного рецидива заболевания (т.е. рецидива через 2 года после излечения), метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний, бесплодия, нейротоксичности, нефротоксичности и легочной токсичности, феномена Рейно, психологических нарушений, гипогонадизма, усталости, депрессии и остеопороза. Ретроградная эякуляция может возникать у пациентов мужского пола после иссечения забрюшинных лимфатических узлов.
На сегодняшний день это наиболее полное исследование, позволяющее понять долгосрочную токсичность и генетическую восприимчивость к химиотерапии на основе платины у выживших больных раком яичка.
Заключение
Хотя большинство случаев рака яичка излечимы, а ожидаемая продолжительность выживания составляет более 10 лет, тем не менее, тысячи мужчин во всем мире по-прежнему умирают от рака яичка каждый год, и многие клинические проблемы остаются нерешенными. Основным методом лечения распространенного рака яичка остается химиотерапия цитотоксическими препаратами. Первые попытки молекулярно-направленной терапии дали неутешительные результаты.
Тем временем исследователи во всем мире продолжают сотрудничать между регионами в проведении клинических испытаний, обмениваясь результатами исследований и изучая нерешенные вопросы. Именно этот дух сотрудничества привел к впечатляющим успехам в лечении рака яичек у мужчин.