I. Клинические проявления
Безболезненная припухлость яичка является типичным симптомом рака яичка. Кроме того, пациенты с дискомфортом или припухлостью яичка, подозреваемые в эпидидимите или орхите, могут лечиться экспериментальными антибиотиками. Постоянная болезненность, припухлость или пальпируемые аномалии требуют дальнейшего обследования с помощью УЗИ яичек. В большинстве случаев УЗИ яичек необходимо для выявления поражения, но оно используется в качестве альтернативы, когда достаточно физического обследования (TEST-1).
Если выявлено внутритестикулярное образование, дальнейшее обследование включает анализ сыворотки крови на АФП, лактатдегидрогеназу (ЛДГ) и бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ), а также рентгенографию грудной клетки. Повышение бета-ХГЧ, ЛДГ или АФП следует повторить для точного определения стадии заболевания. Трансингинальная орхиэктомия является наиболее радикальным методом лечения для большинства пациентов с подозрением на образование яичек. Если обнаружена ЖКТ, необходима компьютерная томография брюшной полости (КТ). ХГЧ и ЛДГ в сыворотке крови могут быть повышены у пациентов с семиномой, тогда как повышение АФП указывает на несеминоматозные опухоли, и лечение должно быть соответствующим.
КТ грудной клетки следует проводить, если КТ брюшной полости выявляет забрюшинную аденопатию или если на рентгенограмме грудной клетки обнаружены аномалии. Открытая трансингинальная биопсия контралатерального яичка обычно не проводится, если нет крипторхизма или значительной атрофии. Биопсию следует проводить при подозрении на внутритестикулярную аномалию, например, гипоэхогенное образование или крупные кальцификаты, подтвержденные ультразвуковым исследованием. И наоборот, биопсия яичка не нужна, если не обнаружено никаких аномалий, кроме микрокальцификатов. Эти тесты, а также другие тесты, имеющие клинические показания, могут определить клиническую стадию и направить дальнейшее лечение. При наличии клинических признаков метастазирования необходимо также провести магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ) и сканирование костей.
Дальнейшее лечение определяется совместно на основании гистологии, диагноза семиноматозной или несеминоматозной клеточной опухоли и стадии. Пациенты должны рассмотреть вопрос о сохранении спермы перед любыми терапевтическими вмешательствами, которые могут повлиять на фертильность, такими как лучевая терапия, хирургия и химиотерапия.
II. Лечение
Семиногенные клеточные опухоли
Стадии IA и IB
Пациенты на стадиях IA и IB получают лучевую терапию (20-30 Гр) на поддиафрагмальную область, включая парааортальные лимфатические узлы ± ипсилатеральное облучение лимфатических узлов илео-паховой области. Профилактическая радиотерапия средостения не рекомендуется, так как рецидивы в этой области редки.
В существующих исследованиях однократное введение карбоплатина использовалось в качестве альтернативы радиотерапии.5 Oliver et al5 сообщили о результатах рандомизированного клинического исследования, в котором 1477 пациентов с раком яичка 1 стадии получали либо радиотерапию, либо однократное введение карбоплатина. Доза карбоплатина, применяемая в исследовании, составляла AUC=7. Медиана времени наблюдения составила 4 года, и безрецидивная выживаемость была одинаковой в обеих группах. Поскольку поздние рецидивы или вторичные герминогенные опухоли могут возникнуть через 5 или 10 лет, авторы продолжили наблюдение за этими пациентами. Обновленные результаты наблюдения за этими 1148 пациентами были представлены на ежегодном собрании ASCO в 2008 году.
При анализе по принципу «намерение к лечению» 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 94,7% в группе карбоплатина и 96% в группе радиотерапии (отношение рисков 1,25; P = .37). Частота возникновения новых герминогенных опухолей значительно отличалась между двумя группами (2 в группе карбоплатина против 15 в группе радиотерапии) с отношением рисков (HR) 0,22 (95% ДИ 0,05, 0,95, p = 0,03). Авторы пришли к выводу, что однократная доза карбоплатина была столь же эффективна, как и адъювантная радиотерапия, в предотвращении рецидивов заболевания с меньшей токсичностью у пациентов со сперматоцитомой I стадии после орхиэктомии, и поэтому комиссия NCCN теперь рекомендует однократную дозу карбоплатина (класс 1) в качестве альтернативы радиотерапии у пациентов со стадиями IA и IB.
Если после орхиэктомии не проводится адъювантная лучевая терапия, примерно у 15-20% пациентов со сперматоцитомой возникает рецидив. Медиана времени до рецидива составляет около 12 месяцев, но рецидив возможен и через 5 лет после орхиэктомии. Поскольку и радиотерапия, и химиотерапия могут привести к позднему рецидиву, наблюдение также является одним из вариантов ведения пациентов с семиномой I стадии (категория 1).
В частности, следует тщательно наблюдать за некоторыми конкретными пациентами, например, за пациентами с T1 или T2 (категория 2B), которые нуждаются в длительном наблюдении (TEST-3). Наличие рецидива после периода наблюдения фактически указывает на продление срока лечения. Поэтому таких пациентов лечат в соответствии со стадией на момент рецидива. К пациентам, не прошедшим радиотерапию, относятся пациенты с высоким риском развития заболевания после радиотерапии, то есть пациенты со стадиями IA и IB с подковообразной почкой или тазовой эктопической почкой, воспалительными заболеваниями кишечника, а также пациенты с историей предшествующей радиотерапии.
Последующее наблюдение включает сбор анамнеза и физикальное обследование, а также исследование опухолевых маркеров в сыворотке крови каждые 3-4 месяца в течение первого года, каждые 6 месяцев в течение второго года и далее ежегодно. Для пациентов, не прошедших радиотерапию, рекомендуется более интенсивное наблюдение — сбор анамнеза и физикальное обследование, а также исследование опухолевых маркеров в сыворотке крови должны проводиться каждые 3-4 месяца в течение первых 3 лет, каждые 6 месяцев в течение следующих 3 лет и далее ежегодно. Для пациентов, получивших парааортальную радиотерапию, рекомендуется ежегодная КТ органов малого таза в течение первых 3 лет, а для пациентов, получивших однократную дозу карбоплатина или в период наблюдения, рекомендуется КТ органов брюшной полости/таза с периодической рентгенографией грудной клетки при каждом визите к врачу до полного 10-летнего срока.
Стадия IS
Пациенты со стадией IS должны пройти радиотерапию (25-30 Гр) на поддиафрагмальную область, включая парааортальные лимфатические узлы ± ипсилатеральные лимфатические узлы илео-паховой области.4 Рекомендации по наблюдению аналогичны рекомендациям для пациентов со стадиями 1A и 1B. При подозрении на прогрессирующее распространение поражения весь процесс должен быть проведен в соответствии с рекомендациями для ЖКТ высокого риска.
Стадии IIA и IIB
Стадия IIA определяется как поражение менее 2 см в диаметре на КТ, а стадия IIB — как поражение от 2 до 5 см в максимальном диаметре.
Для пациентов со стадиями IIA и IIB следует проводить лучевую терапию в дозе 35-40 Гр на поддиафрагмальную область, включая парааортальные лимфатические узлы ± ипсилатеральные лимфатические узлы илео-паховой области. Как и при лечении поражений I стадии, профилактическая лучевая терапия зоны средостения не рекомендуется.
Пациенты со стадиями IIA и IIB, при которых радиотерапия относительно противопоказана, не могут находиться под самостоятельным наблюдением. Вместо этого рекомендуется 4 цикла терапии этопозидом и цисплатином (ЕР).
Наблюдение за пациентами со стадиями IIA и IIB включает сбор анамнеза, физикальное обследование и исследование опухолевых маркеров в сыворотке крови, которое следует проводить каждые 3-4 месяца в течение первых 3 лет, каждые 6 месяцев в течение четвертого года и далее ежегодно. КТ брюшной полости рекомендуется проводить через 4 месяца в течение первого года.
Стадия IIC или III
Пациенты со стадией IIC или III относятся к группе высокого или промежуточного риска. Все поражения стадии IIC или III были определены как промежуточный риск, за исключением стадии III с висцеральными метастазами, отличными от легких.
В обеих группах проводилась стандартная химиотерапия, но для пациентов высокого риска рекомендовалось 4 цикла ЕР или 3 цикла блеомицина, этопозида и цисплатина (BEP), а для пациентов промежуточного риска — 4 цикла BEP. все эти рекомендации имеют доказательную базу категории 1. После начала химиотерапии пациентов со стадией IIC или III оценивали с помощью сывороточных опухолевых маркеров и компьютерной томографии грудной клетки, брюшной полости и таза.
Пациентов классифицировали в зависимости от наличия остаточных образований и состояния сывороточных опухолевых маркеров. Если остаточных образований не было и опухолевые маркеры были в норме, то проводилось наблюдение без дальнейшего лечения. Для пациентов с остаточными образованиями, но нормальными опухолевыми маркерами, рекомендуется проведение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для оценки опухолевой активности остаточных образований. Чтобы минимизировать частоту ложноположительных результатов, ПЭТ-сканирование следует проводить в течение 6 недель после окончания химиотерапии. Важно отметить, что гранулематозное заболевание, например, узловая болезнь, часто является причиной ложноположительных результатов. Если результат ПЭТ-сканирования отрицательный, дальнейшее лечение не требуется, но пациент должен находиться под тщательным наблюдением на предмет рецидива. Если результат положительный, следует рассмотреть вопрос о хирургической эксцизионной биопсии (категория 2B) или восстановительной терапии. Также может быть рассмотрена возможность проведения радиотерапии (категория 2B).
Для пациентов, которым невозможно провести ПЭТ-сканирование, лечение после химиотерапии основывается на результатах КТ-сканирования. Если остаточное поражение превышает 3 см, существуют разногласия относительно оптимального лечения, поскольку примерно у 25% таких пациентов имеется фертильная семинома или ранее не идентифицированная несеминомная опухоль. Варианты лечения включают хирургию (категория 2B), радиотерапию (категория 2B) и наблюдение. Если выбрана операция, проводится иссечение остаточного поражения или многоточечная биопсия. Полная двусторонняя или модифицированная диссекция забрюшинных лимфатических узлов (RPLND) не выполняется из-за технических трудностей у пациентов с семиномой, с одной стороны, и потенциальной повышенной патогенности из-за обширного фиброза — с другой. Если остаточное поражение составляет ≤3 см, пациент помещается под наблюдение.
Лечение рецидивирующих поражений начинают в соответствии со стадией на момент рецидива. Спасительное лечение рекомендуется пациентам с повышенным уровнем опухолевых маркеров или КТ, свидетельствующим о наличии увеличенного образования. Восстановительное лечение при семиномах и несеминомах одинаково и будет более подробно рассмотрено в разделе о несеминомах.
Пациенты с семиноматозно-клеточными опухолями, возникающими во внегонадных участках, таких как средостение, лечатся стандартными схемами химиотерапии, основанными на стратификации риска. Приблизительно 90% пациентов с прогрессирующими семиномами излечиваются с помощью платиносодержащих схем химиотерапии.
Несеминоматозные клеточные опухоли
Хотя сроки проведения РПЛНД варьируются, большинство пациентов с несеминомными клеточными опухолями подвергаются РПЛНД в определенный момент лечения по диагностическим или терапевтическим причинам. Первичным последствием двусторонней резекции является ретроградная эякуляция, которая может привести к бесплодию. Метод резекции нерва сохраняет эякуляторную функцию у 90% пациентов. Трафаретная резекция позволяет избежать контралатерального симпатического ствола, постганглионарных симпатических волокон и нижнего вентрального сплетения, тем самым сохраняя эякуляторную функцию у 80% пациентов. В заключение следует отметить, что рекомендуется открытая нервосохраняющая РПЛНД, а не лапароскопическая РПЛНД.
Существуют опасения, что неполный отбор проб может привести к ложноотрицательным результатам, и нет данных об эффективности лапароскопической резекции. Поскольку рекомендуемое количество циклов химиотерапии основано на количестве положительных лимфатических узлов, неполный отбор проб может привести к недостаточному лечению.
Стадия IA
Существует два варианта ведения пациентов со стадией IA после орхиэктомии: (1) под наблюдением (для пациентов с хорошей комплаентностью) или (2) открытая нервосохраняющая РПЛНД. При каждом подходе частота излечения составляет более 95%. Однако высокая частота излечения у пациентов, выбравших супервизию, зависит от соблюдения пациентом регулярных контрольных обследований и последующей химиотерапии после рецидива у 20-30% пациентов. Контролируемые последующие обследования включали КТ брюшной полости каждые 2-3 месяца в течение первого года и каждые 3-4 месяца в течение второго года. Маркеры опухоли и рентгенография грудной клетки проводились каждые 1-2 месяца в первый год и каждые 2 месяца во второй год.
Пациентам, которые не могут сотрудничать, проводится RPLND. Открытая нервосохраняющая операция RPLND часто проводится в течение 4 недель после КТ и 7-10 дней после повторного исследования опухолевых маркеров в сыворотке крови для обеспечения точного предоперационного стадирования. Если в резецированных лимфатических узлах не обнаружены метастазы опухоли (pN0), адъювантная химиотерапия после RPLND не требуется. Однако если опухоль обнаружена в резецированных лимфатических узлах, решение о проведении адъювантной химиотерапии зависит от степени инвазии лимфатических узлов и соблюдения пациентом режима наблюдения. Химиотерапия предпочтительнее наблюдения для пациентов с pN2 или pN3. Рекомендуемые схемы включают EP или BEP; для пациентов с pN1 или pN2 рекомендуется два цикла любой из схем, в то время как пациентов с pN3 следует лечить 4 циклами EP и 3 циклами BEP (предпочтительно).
Фаза IB
Открытая нервосохраняющая РПЛНД является одним из вариантов лечения пациентов на стадии IB, а последующая адъювантная терапия аналогична таковой для пациентов на стадии IA. Другой вариант — открытая нервосохраняющая RPLND или наблюдение (TEST-8) после двух циклов схем BEP (класс 2B). В конечном счете, только супервизия (категория 2B) может быть выполнена у пациентов T2 с хорошей комплаентностью. У пациентов, которым проводится только супервизия после орхиэктомии, инвазия сосудов является важным прогностическим фактором рецидива. Обычно не рекомендуется проводить супервизию у пациентов с Т2 с сосудистой инвазией, так как у 50% пациентов возникнет рецидив. Исключения могут быть сделаны для пациентов с хорошей комплаентностью на индивидуальной основе. Если для пациентов с поражением Т2 выбрано наблюдение, то и пациенты, и врачи должны следовать рекомендациям по наблюдению.
Стадия IS
У пациентов в стадии IS наблюдается стойкое повышение маркеров, но нет визуализационных доказательств поражения. Эти пациенты должны пройти стандартную химиотерапию с 4 циклами EP или 3 циклами BEP (TEST-6). Любая из этих схем предпочтительнее первоначальной открытой нервосохраняющей РПЛНД, поскольку у этих пациентов почти всегда имеются диссеминированные поражения.
Стадии IIA и IIB
Лечение пациентов с несеминомными клеточными опухолями стадии IIA зависит от уровня опухолевых маркеров в сыворотке крови. Если уровень опухолевых маркеров постоянно повышен, следует назначить химиотерапию с 4 циклами ЕР или 3 циклами BEP с последующей открытой нервосохраняющей РПЛНД или наблюдение.
Если опухолевые маркеры отрицательные, существует два варианта лечения. Пациентам может быть назначена химиотерапия с 4 циклами ЕР или 3 циклами BEP (категория 2B) с последующей открытой нервосохраняющей РПЛНД или наблюдением (TEST-7). Такое лечение наиболее целесообразно при наличии у пациента множественных поражений. Кроме того, пациентам может быть проведена открытая нервосохраняющая РПЛНД с последующей адъювантной химиотерапией или наблюдением, в зависимости от количества выявленных положительных лимфатических узлов и комплаентности пациента. Например, наблюдение предпочтительно у пациентов с pN1 и хорошей комплаентностью, в то время как химиотерапия предпочтительна у пациентов с pN2, а у пациентов с pN3 наблюдение не рекомендуется. Рекомендуемая химиотерапия состоит из двух циклов BEP или EP, при этом безрецидивная выживаемость составляет почти 100%.
Лечение пациентов со II стадией зависит от уровня опухолевых маркеров и результатов визуализации. Если опухолевые маркеры отрицательны, продолжительность лечения определяется результатами КТ. Если аномальные результаты визуализации ограничены областью лимфатического дренажа, существует два варианта лечения. Первый — открытая нервосохраняющая РПЛНД, при этом пациенты со II А стадией должны пройти адъювантную химиотерапию (ТЕСТ-9). Второй вариант — химиотерапия 4 циклами ЕР или 3 циклами BEP с последующей открытой нервосохраняющей РПЛНД или наблюдение (ТЕСТ-8). Если метастатическое поражение не ограничивается зоной лимфатического дренажа (например, множественные метастазы в лимфатических узлах вне зоны лимфатического дренажа), рекомендуется сначала провести аналогичную химиотерапию вместо открытой РПЛНД.
Стадии IIC и III
Пациенты со стадиями IIC и III получают химиотерапию в соответствии со стратификацией риска. Аналогично, пациентам с первичным очагом вне гонад, забрюшинным или средостенным, проводится первичная химиотерапия. Стратификация риска основана на исследованиях химиотерапии, направленных на снижение токсичности при сохранении максимальной эффективности.
Ранние комбинации химиотерапии, содержащие цисплатин, винкристин и блеомицин, изученные в 1970-х годах, позволили добиться полной ремиссии у 70-80% пациентов с метастатическим РГТ. Эти схемы были связаны с серьезными побочными эффектами, включая нервно-мышечную токсичность, смерть из-за миелосупрессии или блеомицин-ассоциированного легочного фиброза, а также феномен Рейно.
Высокая частота излечения и токсичность схем лечения цисплатином, винкристином и блеомицином привели к стратификации пациентов по степени риска. Степень заболевания и уровень опухолевых маркеров в сыворотке крови были определены как важные прогностические факторы, и были созданы модели для классификации пациентов на категории низкого и высокого риска.
Несеминомные клеточные опухоли низкого риска (стадии IIC и IIIA)
Планы лечения НКТ низкого риска разрабатываются с акцентом на снижение токсичности при обеспечении максимальной эффективности. Рандомизированные клинические исследования показали, что этого можно достичь путем замены этопозида на винкристин,24,25 или путем снижения дозы блеомицина или отказа от его применения.25,26 В настоящее время в США существуют две стандартные схемы лечения пациентов с РГТ низкого риска: 4 цикла ЕР или 3 цикла BEP (TEST-B). Эти две схемы хорошо переносятся и имеют частоту излечения около 90% у пациентов с низким риском.
Несеминомные клеточные опухоли промежуточного риска (стадия IIIB) и высокого риска (стадия IIIC)
От 20% до 30% пациентов с метастатическим РМЖ не излечиваются от обычной терапии на основе платины. Для этих пациентов неблагоприятные прогностические факторы при постановке диагноза включают внелегочные висцеральные метастазы и высокий уровень опухолевых маркеров в сыворотке крови или несеминомные клеточные опухоли, происходящие из средостения.28 Для пациентов с этими факторами риска клинические испытания направлены на улучшение исходов.
Для пациентов с промежуточным риском стандартное лечение с 4 циклами BEP имеет частоту излечения около 70%. Напротив, у пациентов с высоким риском (стадия IIIC) 4 цикла терапии BEP привели к устойчивой полной ремиссии менее чем у 50% пациентов, что делает клинические испытания методом выбора. Группа экспертов рекомендует 4 цикла этопозида, изоциклофосфамида и цисплатина (режим VIP) для пациентов, которые не переносят блеомицин.
Первоначальная химиотерапия в сочетании с радиотерапией должна назначаться пациентам с выявляемыми метастазами в головной мозг. Хирургическое вмешательство также показано при любых клинических показаниях.
Ведение после химиотерапии несеминомных клеточных опухолей IIC и IIIACIIIC стадии
После индукционной химиотерапии следует провести компьютерную томографию брюшной полости и таза и анализ опухолевых маркеров в сыворотке крови. ПЭТ-сканирование остаточных поражений имеет определенную прогностическую ценность. Если достигнута полная ремиссия и опухолевые маркеры отрицательны, существует два варианта лечения: наблюдение (категория 2B) или открытая нервосохраняющая операция RPLND (категория 2B). Если остаются остаточные поражения, но сывороточные опухолевые маркеры в норме, все остаточные поражения должны быть удалены. Если обнаружены только некротические обломки или зрелая тератома, дальнейшее лечение не требуется, и следует начать стандартное наблюдение. Еще 15% пациентов, у которых все еще имеется развивающаяся остаточная опухоль, потребуется два дополнительных цикла химиотерапии (EP, VelP [паклитаксел/изофосфамид/цисплатин] или TIP [винкристин/изофосфамид/цисплатин]).
Стандартное наблюдение начиналось, как только пациенты выходили на безболезненную выживаемость. Восстановительная терапия должна проводиться у пациентов, не достигших полной ремиссии при терапии первой линии и при наличии нерезектабельных поражений.
Спасительная терапия
Пациенты, не достигшие полной ремиссии на фоне терапии первой линии, делятся на две группы: с хорошим и плохим прогнозом. К факторам хорошего прогноза относятся происхождение опухоли из яичка, полная ремиссия после первой линии терапии, низкий уровень сывороточных маркеров и небольшой размер поражения. Стандартным лечением для пациентов с такими характеристиками было 4 цикла цисплатина и изофосфамида в сочетании с винкристином или паклитакселом (TEST-C). Пятьдесят процентов пациентов, закончивших терапию винкристином, достигли полной ремиссии, а 25% — устойчивой полной ремиссии. Высокодозная химиотерапия с аутологичной поддержкой стволовыми клетками была предпочтительнее, если пациенты оставались в неполной ремиссии или рецидивировали после терапии спасения. Хирургическое спасение может быть рассмотрено, если имеются резектабельные метастазы в одном месте. Другие варианты включают участие в клинических испытаниях или наилучший поддерживающий уход.
Аутологичная высокодозная химиотерапия с поддержкой стволовых клеток (категория 2B), участие в клинических испытаниях или наилучший поддерживающий уход могут быть рассмотрены для пациентов, у которых плохой прогноз при лечении обычными дозами (например, неполная ремиссия после терапии первой линии) и для пациентов, которым требуется терапия третьей линии. Третья линия терапии — это два цикла высокодозной терапии цисплатин плюс этопозид, ± циклофосфамид (или изоциклофосфамид), которая может привести к полной ремиссии у 15-20% пациентов.
Для пациентов, рассматриваемых для высокодозных режимов, при определении лечения применяются прогностические факторы. Высокодозные режимы рекомендуются для терапии второй линии у пациентов, у которых первичным очагом является яичко и у которых маркеры повышены во время терапии первой линии. К неблагоприятным прогностическим факторам для высокодозной химиотерапии платиносодержащими схемами относятся повышенная концентрация ХГЧ в сыворотке крови, первичная опухоль в средостении и отсутствие чувствительности к цисплатину (абсолютно рефрактерная болезнь). Пациенты с такими характеристиками часто не отвечают на это лечение и должны быть рассмотрены для проведения исследовательской терапии или хирургической резекции — особенно те, у кого первичная опухоль находится в средостении или метастазы расположены в одном месте.
У пациентов, которые не достигают полной ремиссии при высокодозной терапии, заболевание практически неизлечимо; исключение составляют редкие пациенты с повышенным уровнем опухолевых маркеров в сыворотке крови и значительными метастазами (чаще всего забрюшинными), которые подвергаются хирургической резекции.35 Всем остальным пациентам следует рассмотреть возможность проведения паллиативной амбулаторной химиотерапии или лучевой терапии. Для герминогенных опухолей с предшествующей интенсивной терапией, резистентностью к платине и рецидивами рекомендуется паллиативный режим второй линии терапии — гемцитабин в комбинации с оксалиплатином (класс 2A). Эта рекомендация основана на данных испытаний фазы II. В этих испытаниях изучалась эффективность и токсичность гемцитабина плюс оксалиплатин (GEMOX) у пациентов с рецидивом или платинорезистентным РМЖ. Обнаруженная токсичность была гематологической и управляемой. Эти результаты показывают, что гемцитабин в сочетании с оксалиплатином безопасен у пациентов с платинорезистентным РГТ яичка и дает возможность долгосрочного выживания.