Офтальмопатия Грейвса является наиболее распространенным экстратиреоидным проявлением болезни Грейвса и характеризуется воспалительной реакцией в тканях орбиты, то есть увеличением количества жира из-за аномального синтеза фибробластов (преадипоцитов), что приводит к ремоделированию глазных мышц, орбитальной соединительной ткани и тканей. Иммунная перекрестная реактивность между антигенами поверхности щитовидной железы и фовеальной ткани может быть причиной патогенеза офтальмопатии Грейвса, при этом ключевую роль играют рецепторы тиреотропина (TSH-R) и рецепторы IGF-1 (IGF-1R) на фовеальных фибробластах.
Большинство статей, опубликованных за последние несколько лет, посвящены патогенезу офтальмопатии Грейвса, и, хотя они отражают самые последние исследования, имеющиеся обзоры в основном посвящены лечению активной офтальмопатии Грейвса, подчеркивая важность иммуносупрессии. В недавних соответствующих исследованиях (в основном открытого типа) сообщалось о потенциальной эффективности новых терапевтических подходов, и эти биологические агенты могут служить альтернативой стероидным иммуносупрессивным средствам.
На протяжении десятилетий стероиды были первой линией лечения активной офтальмопатии Грейвса, поскольку нет убедительных данных в поддержку других препаратов с равным или лучшим противовоспалительным и иммуносупрессивным действием, чем те, которые доступны в настоящее время. Большинство исследований показали, что кортикостероиды могут уменьшить воспаление и застой в глазнице.
Обычно при пероральном приеме преднизона (0,5-1 мг/кг/день) улучшение наступает в течение недели, после чего дозу постепенно снижают до минимальной, необходимой для поддержания улучшения. Однако при длительном лечении могут возникнуть долгосрочные побочные эффекты, включая гепатотоксичность, синдром Кушинга, остеопороз, катаракту, глаукому и сахарный диабет.
В последнее время все больше исследований показывают, что внутривенная шоковая терапия метилпреднизолоном (ivMP) более эффективна и вызывает меньше побочных эффектов, чем пероральный преднизон в высоких дозах. Однако ограничением этой терапии является то, что значительная часть (20-30%) пациентов с активной офтальмопатией Грейвса не отвечают на иВМП, а еще 10-20% склонны к рецидивам после прекращения лечения.
В недавнем крупном многоцентровом клиническом исследовании пациентов с активной офтальмопатией Грейвса, проведенном Европейским центром Graves Eye Group, примерно у 70% пациентов, получавших высокую дозу иВМП (кумулятивная доза 7,5 г) в качестве шоковой терапии, наблюдалось улучшение воспаления, причем эффект от высокой дозы иВМП был сильнее, чем от средней (5 г) и низкой (2,5 г), но только у 50% пациентов наблюдалось улучшение функции глазных мышц. Однако только у 50% пациентов наблюдалось улучшение функции глазных мышц.
До 20% пациентов не отвечают на любую дозу стероидной терапии, и, что более важно, более чем у 4% пациентов наблюдается прогрессирование заболевания, и они подвержены тиреоидной офтальмопатии, связанной с оптической нейропатией (ОН), из-за подавления зрительного нерва в глазнице.
По этим причинам в последние несколько лет были открыты альтернативные иммуносупрессивные методы лечения, основанные на гипотезе о наличии новых препаратов, направленных на различные антигены в патогенезе офтальмопатии Грейвса.
Мишени для иммунотерапии при болезни глаз Грейвса
Основными факторами, связанными с фазой воспалительной реакции при офтальмопатии Грейвса (т.е. активной фазой, во время которой прогрессирование заболевания приводит к увеличению глазницы, ухудшению зрительной функции и снижению качества жизни пациента), являются следующие: во-первых, антигены, экспрессируемые на органах-мишенях воспаления, а именно TSH-R и IGF-1R на поверхности фибробластов; во-вторых, воспалительные цитокины и другие гуморальные факторы, участвующие в нескольких стадиях прогрессирования заболевания; в-третьих, иммунные эффекторы. факторы; и опять же, иммунные эффекторные клетки, В-клетки и Т-клетки.
Таргетинг рецептора TSH
Доступные в настоящее время вещества — это небольшие молекулы TSH-R, и две группы исследователей изучили их роль в клетках щитовидной железы и фибробластах глазницы. Их исследования дают важные подсказки для разработки антагонистов TSH-R. Эти малые молекулы могут функционировать как агонисты TSH-R (активируя рецептор), нейтральные антагонисты (ингибируя активацию рецептора, вызванную агонистом) и обратные агонисты (ингибируя активацию рецептора, вызванную агонистом, а также базальную и конститутивную активацию).
Обратные агонисты TSH-R могут быть эффективны в лечении гипертиреоза Грейвса, особенно у тех пациентов, у которых наиболее вероятно достижение ремиссии, и у пациентов с офтальмопатией Грейвса. Было показано, что в клеточной линии щитовидной железы крысы Фишера (FRTL-5), экспрессирующей TSH-R, соединение Org274179-0 способно ингибировать базальную, TSH-активированную, а также активированную тиреоид-стимулирующими антителами сигнализацию.
Таким образом, антагонисты TSH-R также способны ингибировать активацию TSH-R на фибробластах глазной ямки Грейвса, что представляет собой новый метод лечения болезни глаз Грейвса. Кроме того, другой антагонист TSH-R в виде малой молекулы, NCGC00229600, ингибирует лиганды TSH-R на фовеальных фибробластах, что, в свою очередь, позволяет гиалуроновой кислоте накапливаться в глазнице. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что мощный антагонист TSH-R может быть полезен в лечении болезни Грейвса в будущем.
Таргетинг рецептора IGF-1
IGF-1R коэкспрессируется вместе с TSH-R на фибробластах в глазнице пациентов с офтальмопатией Грейвса. Тиетумумаб (RV001) — полностью гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается со структурным доменом внеклеточной субъединицы IGF-IR и используется для лечения различных солидных опухолей и лимфом. Недавние исследования показали, что он способен снижать пролиферацию нормальных клеток и фибробластов офтальмопатии Грейвса. В настоящее время тиетумумаб находится в фазе 2 рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования у пациентов с активной офтальмопатией Грейвса. Исследование проводится в США и Европе с планируемым набором 80-100 пациентов и, как ожидается, будет завершено в 2016 году.
Таргетинг воспалительных цитокинов
1. фактор некроза опухоли-альфа
Воспалительные цитокины играют важную роль в запуске и поддержании воспалительной реакции. Исследования показали, что фактор некроза опухоли-α (TNF-α) играет важную роль в развитии болезни глаз Грейвса и других аутоиммунных заболеваний. Анти-TNF препарат этанерцепт представляет собой димерный слитый белок, содержащий внеклеточный лиганд-связывающий домен человеческого рецептора TNF-α 75 кДа. Этанерцепт специфически связывается с TNF и блокирует связывание TNF с рецепторами клеточной поверхности. paridaens и др. лечили этанерцептом 10 пациентов с активной офтальмопатией Грейвса, при этом 6 пациентов не ответили на лечение. Кроме того, на сегодняшний день нет исследований, в которых бы сообщалось, что эффективность и побочные эффекты этанерцепта превосходят таковые у ИВМП.
2. Интерлейкин-6 (IL-6)
Исследования показали, что IL-6 и растворимые рецепторы IL-6 активированы, а концентрация растворимого рецептора IL-6 в сыворотке крови повышена у пациентов с болезнью глаз Грейвса. Толимумаб является одобренным FDA гуманизированным моноклональным Ig рецептора IL-6
G1 антитело для лечения умеренно и тяжело активного ревматоидного артрита (РА) и показал хорошие перспективы в недавнем клиническом исследовании у пациентов с резистентной к ivMP болезнью глаз Грейвса.
Исследование показало улучшение показателей клинической активности у 18 пациентов после лечения толимумабом, уменьшение глазного выступа у 13 пациентов, улучшение глазной подвижности у 15 пациентов и улучшение компрессионной оптической нейропатии у одного пациента, которому не потребовалась фовеальная декомпрессия. Эти предварительные положительные результаты дают основания для проведения углубленного клинического исследования.
3. интерлейкин-1 (IL-1)
Ранние исследования Cawood et al. показали, что IL-1 стимулировал пролиферацию фовеальных фибробластов in vitro и что активность усиливалась при добавлении экстракта табака в культуральный раствор, но этот эффект мог быть подавлен анти-IL-1 антителами. Хотя эти данные позволяют предположить, что блокирование сигнального пути IL-1 может быть полезным в лечении активной болезни глаз Грейвса, эта гипотеза еще не была проверена в клинических испытаниях.
Нацеливание на В-клетки
Терапевтические преимущества терапии, направленной на истощение В-клеток, подчеркивают роль В-клеток в развитии аутоиммунных заболеваний человека. В-клетки участвуют в различных иммунных реакциях. После антиген-специфической пролиферации В-клетки попадают в герминальный центр, изменяя антигенные рецепторы и создавая долгоживущие агрегаты В-клеток памяти, ответственные за выработку и поддержание уровня антител в сыворотке крови.
При аутоиммунных заболеваниях аутоантитела могут быть причиной заболевания, связываясь непосредственно со специфическими рецепторами (например, рецепторы TSH на мембранах клеток щитовидной железы при болезни Грейвса) или образуя иммунные комплексы в тканях, локально активируя реакцию комплемента и тем самым вызывая воспаление. В-клетки также являются важными антигенпрезентирующими клетками, которые помогают запустить аутоиммунный ответ.
Ритуксимаб
Ритуксимаб (RTX) одобрен FDA для лечения неходжкинской лимфомы, РА и верруциформного саркоидоза, но также используется для лечения различных аутоиммунных заболеваний, не входящих в перечень показаний. Ритуксимаб — это химерное моноклональное антитело человека и мыши, нацеленное на антигены В-лимфоцитов, которые являются специфическими антигенами В-лимфоцитов человека. Антигены В-лимфоцитов экспрессируются как минимум на 95% В-клеток. (от незрелых до зрелых В-клеток), но не в плазматических клетках, продуцирующих антитела.
Таким образом, RTX-терапия удаляет В-лимфоциты и короткоживущие плазматические клетки, оставляя после себя долгоживущие плазматические клетки. Таким образом, выработка антител поддерживается, и их уровень остается неизменным даже при истощении периферических В-клеток.
У людей механизм действия RTX при лечении аутоиммунных заболеваний остается неясным и, как говорят, в основном связан с его прямым эффектом истощения В-клеток или косвенным влиянием на выработку аутоантител. Примечательно, что ответ на лечение не всегда связан с полным истощением В-клеток, а RTX может не влиять на содержание аутоантител в крови. В клинических испытаниях RTX для лечения РА RTX был эффективен для уменьшения симптомов, причем улучшение обычно наступало в течение 8-16 недель.
Этот эффект сохранялся на протяжении всего периода истощения В-клеток (обычно 16-24 недели). RTX может действовать через Fc-опосредованный и Fab-опосредованный пути, которые включают активацию двух различных иммунных эффекторных путей: индукцию антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности и комплемент-зависимой цитотоксичности, соответственно. Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность возникает благодаря привлечению мощных эффекторных клеток, экспрессирующих Fc-рецептор (т.е. естественных клеток-киллеров и полиморфноядерных гранулоцитов). Моноциты и макрофаги также играют важную роль в различных моделях истощения В-клеток у мышей, где они способны рекрутироваться в места воспаления.
Смысл использования RTX для лечения офтальмопатии Грейвса заключается в блокировании выработки патогенных аутоантител, а истощение В-клеток предполагает презентацию антигена и выработку воспалительных цитокинов. С момента первого сообщения об исследовании, в котором RTX успешно лечил одного пациента с умеренной и тяжелой офтальмопатией Грейвса, RTX был изучен у 43 пациентов с офтальмопатией Грейвса, в основном в неконтролируемых исследованиях.
Два недавних сообщения подчеркивают, что RTX может быть эффективным у пациентов с офтальмопатией Грейвса, даже в более низких дозах, чем текущее лечение аутоиммунного ревматоидного артрита. salvi et al. сообщили, что после введения всего 100 мг препарата титрование RTX было прекращено у 2 пациентов из-за неблагоприятных эффектов от мгновенного высвобождения цитокинов. исследования показали, что RTX индуцирует все периферические В-клетки. истощение и улучшение неактивной офтальмопатии Грейвса.
Совсем недавно Митчелл и др. провели лечение RTX восьми пациентов с активной, стероидорезистентной офтальмопатией Грейвса и одного пациента с неактивной офтальмопатией Грейвса. Исследование показало, что у пяти пациентов (55%) были клинические проявления ДОН. До истощения периферических В-клеток, хотя два пациента получили полную дозу RTX (1000 мг, 2 приема), шесть пациентов получили только дозу 500 мг в 2 приема, а остальные — 1 в 3 приема.
У пациентов с активной формой заболевания офтальмопатия Грейвса быстро улучшалась, и только у четырех пациентов после первой инъекции наблюдались легкие побочные эффекты. У всех пациентов с сопутствующей ДОН наблюдалось улучшение симптомов и снижение классификации NOSPECS с 6 до 4 баллов.
Из-за отсутствия рандомизированных клинических испытаний и количественных исследований эффективности до сих пор не найдена подходящая доза для лечения активной офтальмопатии Грейвса. salvi et al. сравнили эффективность RTX с ivMP у пациентов с активной умеренной и тяжелой офтальмопатией Грейвса, при этом снижение CAS было первичной конечной точкой. лечение rTx привело к значительному снижению CAS, независимо от вводимой дозы (1000 мг или 500 мг). ).
На 24-й неделе у всех пациентов в группе, получавшей RTX, наблюдалось улучшение симптомов по сравнению с 69% в группе ivMP (p<0,001). Рецидивов заболевания не наблюдалось в группе, получавшей rtx, и у 5 пациентов в группе, получавшей ivmp. Данные о вторичных конечных точках (общая оценка глаз, смертность и качество жизни) помогут определить, является ли rtx терапией, модифицирующей болезнь. < p="">А Stan и др. обнаружили, что RTX не был эффективен в лечении активной офтальмопатии Грейвса по сравнению с группой плацебо. Исследование было проведено у 21 пациента, и в двух случаях после лечения RTX развилась нейропатия зрительного нерва. Различия в критериях набора могут объяснить смещение результатов этих двух исследований.
Побочные реакции, связанные с инфузией, которые обычно возникают во время введения первой дозы RTX, являются наиболее распространенным побочным эффектом RTX и могут быть связаны с тем, что это гуманизированное моноклональное антитело. Предварительное назначение антигистаминных препаратов и низких доз гидрокортизона до введения препарата и замедление скорости инфузии в течение первого часа после введения может уменьшить побочные эффекты. Высвобождение воспалительных цитокинов и активация комплемента являются причинами острых инфузионных реакций, которые могут возникать у 10% пациентов, но обычно являются обратимыми.
Сообщалось также, что RTX повышает риск инфекции, особенно рецидива гепатита В. Повышенный риск заболевания связан с дозой и продолжительностью приема и чаще встречается у онкологических пациентов. Недавний ретроспективный анализ 3000 пациентов с РА показал сопоставимую частоту серьезных инфекций при применении RTX по сравнению с плацебо и метотрексатом за период наблюдения в 9,5 лет. Повышения риска развития злокачественных опухолей с течением времени не наблюдалось.
Этот анализ позволяет предположить, что RTX лучше переносится с течением времени, даже после нескольких курсов лечения. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) была зарегистрирована у пациентов, получавших RTX, но в основном у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ). По меньшей мере 40% случаев ПМЛ происходит у пациентов с SLE, в том числе у пациентов с относительно небольшой иммуносупрессией, что позволяет предположить, что сама SLE также может предсказывать развитие ПМЛ.
Нацеливание на Т-клетки
Исследования показали, что RTX также может влиять на Т-клетки периферической крови у пациентов с офтальмопатией Грейвса. 8 пациентов с активной тяжелой офтальмопатией Грейвса получали RTX в дозах 1000 мг и 500 мг каждые 2 недели и после приема принимали противоаллергические препараты. Хотя у всех пациентов наблюдалось истощение В-клеток, как и ожидалось, снижение уровня подмножества Т-клеток, экспрессирующих IGF-1R, также было связано с улучшением клинических симптомов. Лежит ли этот механизм действия в основе улучшения клинических симптомов офтальмопатии Грейвса при использовании RTX или это просто случайный феномен лечения, требуют дальнейших исследований для демонстрации.
Заключение
Использование новых иммуносупрессивных препаратов в качестве потенциальных будущих методов лечения офтальмопатии Грейвса стало новой областью исследований, представляющей значительный интерес в течение последних нескольких лет. Имеющиеся данные показывают некоторые перспективы, но размеры выборок в этих исследованиях слишком малы. Поэтому ожидается, что крупные рандомизированные, плацебо-контролируемые клинические исследования продемонстрируют результаты лечения всеми этими современными биологическими препаратами. Тем временем, есть надежда, что в будущем будут опубликованы данные исследований RTX (наиболее широко изученного моноклонального антитела). Первые результаты позволяют предположить, что RTX оказывает мелиорирующее действие на болезнь глаз Грейвса.