Аннотация: Клетки орбитальных фибробластов (OF) экспрессируют рецептор тиреотропина (TSHR), рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1R) и иммуномодулирующие молекулы, и при соответствующей стимуляции некоторые из них продуцируют гиалуроновую кислоту (GAG), медиаторы воспаления и аутоантитела, а некоторые дифференцируются в адипоциты, которые являются основными клетками-мишенями при офтальмопатии Грейвса. Они являются основными клетками-мишенями аутоиммунитета при болезни Грейвса [1]. Поэтому ингибирование активности цитокинов, снижение количества В-лимфоцитов для подавления выработки антител и ингибирование адипогенной дифференцировки ОФ могут стать мишенями для новых терапевтических средств при офтальмопатии Грейвса.
Офтальмопатия Грейвса (ОГ), также известная как тиреоид-ассоциированная офтальмопатия, является органоспецифическим аутоиммунным заболеванием, которое одновременно связано с болезнью Грейвса и относительно независимо от нее. клетки и В-клетки, в конечном итоге вырабатывая множество цитокинов и аутоантител. Недавние исследования показали, что орбитальный 0F экспрессирует различные фенотипы, при этом некоторые субпопуляции вырабатывают ГАГ и медиаторы воспаления в ответ на стимуляцию цитокинами, а другие дифференцируются в адипоциты. Дальнейшее изучение роли ОФ в патогенезе болезни глаз Грейвса потенциально позволит найти новые терапевтические мишени для ГО.
1 OF и патогенез GO
1.1 ОФ и цитокины
Как национальные, так и международные исследования продемонстрировали наличие множества цитокинов в ретробульбарной ткани пациентов с ГО, причем преобладают цитокины Th1. Некоторые из этих цитокинов могут стимулировать ОФ к пролиферации, секреции большого количества ГАГ и выработке различных цитокинов и иммуномодулирующих молекул, включая молекулу человеческого лейкоцитарного антигена класса II (HLA-II), молекулу клеточной адгезии-1 (ICAM-1) и протеин теплового шока-72 (HSP-72), тем самым усиливая местную воспалительную реакцию в орбите [2]. Некоторые из них могут стимулировать OF к пролиферации и дифференцировке в зрелые адипоциты, увеличивая объем ретроорбитальной жировой ткани и в конечном итоге приводя к проптозу. Кроме того, исследования показали, что орбитальные ОФ преимущественно экспрессируют CD40, что не встречается в других тканях организма, и что CD40 является важным активатором В-лимфоцитов, который связывается с рецептором CD154, который экспрессируется на высоком уровне Т-лимфоцитами. Связывание CD40/CD154 заставляет фибробласты вырабатывать различные медиаторы воспаления, включая IL-1, IL-6 и IL-8, и производить большое количество ГАГ, что приводит к накоплению ГАГ в орбите пациентов с болезнью Грейвса, что приводит к отеку тканей и увеличению пучка экстраокулярных мышц [3].
1.2 ОФ и образование жира
Компьютерная томография показывает, что у большинства пациентов с ГО имеется как увеличенный внутриорбитальный жир, так и увеличенные экстраокулярные мышцы, в то время как у других преобладает одно или другое [1].1 Nishhida [4] и др. обнаружили, что увеличение объема внутриорбитальной жировой ткани было значительно выше, чем увеличение объема экстраокулярных мышц у пациентов с ТАО, и что коэффициент корреляции между объемом внутриорбитальной ткани и проптозом ГО был значительно выше, чем у объема экстраокулярных мышц. Коэффициент корреляции между внутриорбитальным объемом и проптозом GO был значительно выше, чем у объема экстраокулярных мышц. Увеличенная внутриорбитальная жировая ткань образуется в результате дифференцировки RF. Было обнаружено, что трансфекция фибробластов мыши (NIH3T3) ретровирусным экспрессирующим вектором PPAR-γ приводит к превращению фибробластов мыши в адипоциты PPAR-γ лиганд-зависимым образом [5]. Smith[7] также выделил OF, субпопуляцию OF, из сосудистой стромы новорожденных и из различных частей жира или соединительной ткани взрослого организма, которые могут дифференцироваться в адипоциты, называемые клетками-предшественниками фибробластов. При определенных условиях эти фибробластические клетки-предшественники могут дифференцироваться в зрелые адипоциты, что приводит к увеличению объема жировой ткани за луковицей, в конечном итоге приводя к проптозу.
1.3 OF и TSHR
Недавние исследования показали, что адипоциты, дифференцированные из ОФ, являются основным источником ТСХР во внутриорбитальной ткани пациентов с ГО. Исследования подтвердили, что мРНК и белок TSHR экспрессируются во внутриорбитальной жировой ткани пациентов с болезнью Грейвса с глазным заболеванием или без него [8], и что уровень TSHR действительно выше у пациентов с ГО, чем у пациентов без ГО, что позволяет предположить, что повышенная орбитальная экспрессия TSHR может быть вовлечена в развитие заболевания [9-10].
Уровни мРНК положительно коррелировали с клинической активностью пациентов, что еще больше подтверждает эту идею [11]. Уровни мРНК TSHR, PPAR-γ, лептина и липокалина были примерно в 10 раз выше в зрелых адипоцитах, чем в недифференцированных клетках [12]. жировой ткани по сравнению с нормальной тканью; и что TSHR
уровни мРНК показали значительную положительную корреляцию с уровнями мРНК лептина и липокалина. Эксперименты in vitro также продемонстрировали значительное увеличение экспрессии генов лептина и TSHR в тканях пациентов с ГО.
1.4 OF и IGF-1R
Pritchard et al[13] показали, что ОФ пациентов с ГО экспрессируют IGF-1R. ОФ могут быть активированы IgG in vivo, что приводит к повышению активности IGF-1R и инфильтрации активных Т-лимфоцитов в очаги воспаления. Pritchard [14] предположил наличие анти-IGF-1R антител в циркулирующей крови пациентов с ГО, предполагая, что IGF-1R может быть вторичным антигеном при болезни Грейвса и играть важную роль в транспорте лимфоцитов. Кроме того, IGF-1 в сочетании с IGF-1R может еще больше способствовать массивной пролиферации ОФ.
2 Иммунотерапия ГО
Иммуносупрессивные средства эффективны в лечении активного ГО. Объективную оценку активности ГО легче проводить с помощью МРТ, методов ОФЭКТ с включением октреотида [15] и балльной оценки активности заболевания, разработанной Моуритсом на основе клинических проявлений активной фазы. Christopher [16] и другие показали, что системная высокодозная внутривенная гормональная шоковая терапия отдельно или в сочетании с локальной глазной радиотерапией является наиболее эффективным вариантом лечения. В последние годы исследования ОФ привели к разработке новых терапевтических мишеней, которые могут быть полезны в лечении ГО.
2.1 Ингибирование активности цитокинов
Исходя из теоретической основы взаимодействия цитокинов и ОФ в раннем патогенезе ГО, особенно перспективными будут моноклональные антитела, направленные на цитокины провоспалительного ответа и медиаторы воспаления, особенно блокаторы TNF-a или блокаторы рецепторов IL-1 [17]. durrani [18] et al. успешно лечили пациента с ГО инфликсимабом. komorowski et al. [Komorowski et al. [19] лечили инфликсимабом пожилую пациентку ГО с болезнью Грейвса и добились хороших результатов. Bonara et al [22] успешно лечили ритуксимабом пациента с ГО, который не реагировал на глюкокортикоиды. El Fassi et al[23] пришли к выводу, что инфликсимаб, эналексиб и ритуксимаб имеют хороший потенциал для лечения ГО. Цитокиновый модулятор гексокетоцин (Ptx) подавляет экспрессию HLA-DR и транскрипцию TNF-a, снижает выработку IL-1, 6 и IFN-r, тем самым подавляя синтез и секрецию ГАГ этими воспалительными цитокинами, стимулирующими ОФ, и также используется в клинической практике.Balazs [24] лечил 10 пациентов с умеренно активным ГО, которым были противопоказаны глюкокортикоиды, с помощью Ptx и обнаружил, что все пациенты с умеренно активным ГО, которым были противопоказаны глюкокортикоиды, были пролечены. Finamor [25] и другие пришли к выводу, что Ptx эффективен при проптозе у пациентов с неактивным ГО. Кроме того, ингибиторы костимуляторной сигнализации Т-лимфоцитов, такие как CTLA4-Ig или алефацепт, которые блокируют «второй сигнал», необходимый для активации Т-клеток и подавления выработки цитокинов, теоретически имеют двойной эффект подавления выработки антител и секреции воспалительных цитокинов путем воздействия на эти ранние этапы иммунного ответа. Нацеливаясь на эти ранние этапы иммунного ответа, эти препараты теоретически обладают двойным эффектом — подавляют выработку антител и секрецию воспалительных цитокинов — и являются очень перспективными [26].
2.2 Ингибирование связывания IGF-1R с его рецептором
Препараты, блокирующие связывание IGF-1 с его рецептором или направленные на активность IGF-1R, являются еще одним потенциальным вариантом терапии ГО, поскольку они подавляют действие циркулирующих в крови антител к рецептору IGF-1 на глазные клетки [13], но поскольку IGF обладает проканцерогенным действием, биологические агенты, включая антитела против IGF-1R, ингибиторы тирозинкиназы IGF-1R в виде малых молекул и антисмысловые фрагменты РНК, могут быть использованы для лечения ГО. биологические агенты не были активно разработаны. Аналоги ингибитора роста могут непосредственно блокировать действие ИФР-1 на ткани; они также могут косвенно ингибировать действие ИФР-1 путем снижения концентрации гормона роста в плазме и уменьшения синтеза ГАГ; они ингибируют высвобождение лимфокинов из Т-лимфоцитов и подавляют действие цитокинов [15], и широко используются в клинической практике, например, октреотид и ланреотид, а новый аналог ингибитора роста SOM230 имеет высокий рецепторный ингибитор роста. сродство [15].
2.3 Снижение количества В-лимфоцитов и подавление выработки антител
Снижение количества В-лимфоцитов, блокирование их связывания с CD20 и подавление выработки антител на ранней стадии может быть полезным, поскольку существует много доказательств того, что анти-TSHR и IGF-1R антитела участвуют в развитии заболевания ГО [15]. В настоящее время доступны следующие биологические агенты: анти-В-лимфоцитарный препарат мелфалан, химерное моноклональное антитело к CD20 (RTX). RTX действует непосредственно против антигена CD20, поверхностного антигена нормальных и злокачественных В-лимфоцитов, опосредуя апоптоз В-клеток, комплемент и антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность. El Fassi [29] показал, что RTX обеспечивал стойкое облегчение у пациентов с ГО с низким уровнем TRAb, но не влиял на уровень антител, однако оказался неэффективным у пациентов с ГО с высоким уровнем TRAb. Совсем недавно Коморовски [21] и другие исследователи также добились положительных результатов при использовании RTX на ранних стадиях активного GO.
2.4 Ингибирование дифференцировки жировой ткани и предотвращение ремоделирования тканей
Таргетинг ранних стадий дифференцировки ОФ в зрелые адипоциты является актуальной темой современных исследований. Valyasevi et al [12] показали, что агонист PPAR-γ росиглитазон (RGZ) способствует дифференцировке и созреванию клеток-предшественников орбитального фиброза in vitro, в то время как антагонист PPAR-γ бисфенолпропан диэпоксид (BADGE) антагонизирует действие RGZ. Starkey et al [30] показали, что антагонист PPAR-γ GW9662 ингибировал дифференцировку адипоцитов в исследовании in vitro, предполагая, что препарат, специфически блокирующий связывание PPAR-γ, может стать перспективным альтернативным методом лечения ГО. Сообщалось о подобных случаях ухудшения ГО после приема тиазолидиндионов [31-32], а недавнее исследование Dorkhan et al [33] показало увеличение глазной протрузии у некоторых пациентов с СД 2 типа после лечения пиоглитазоном. Это позволяет предположить, что агонисты PPAR-γ могут быть противопоказаны пациентам с ГО и что антагонисты PPAR-γ или препараты, подавляющие сигнальную систему PPAR-γ, могут стать новой терапией для пациентов с ГО в активной фазе. Кроме того, Vondrichova T et al [34] показали, что диклофенак обладает ингибирующим циклооксигеназу (COX-2), анти-PPAR-γ и липогенным эффектами и может стать направлением для будущего лечения ГО.
3 Заключение
Патогенез ГО и связанная с ним иммунотерапия постепенно привлекают внимание нескольких дисциплин в области медицины. Дальнейшее понимание патогенеза ГО позволит найти новые терапевтические мишени для лечения ГО, но любой препарат для профилактики или лечения ГО потребует проведения большого количества проспективных, рандомизированных, двойных слепых экспериментальных исследований в нескольких центрах для оценки его безопасности, соотношения доза-эффект, эффективной дозы и сопутствующих побочных эффектов.