Чистая эритроцитарная аплазия (PRCA) — это анемия, вызванная значительным уменьшением или аберрацией эритроцитов в костном мозге, характеризующаяся ортобластной анемией с ретикулоцитопенией и крайним уменьшением или аберрацией красных клеток-предшественников в костном мозге. В прошлом PRCA ассоциировали с гипоплазией эритробластов, эритробластопенией, агенезией красных клеток, гипопластической анемией и арегенеративной анемией. PRCA была впервые описана Казнельсоном в 1922 году и была отделена от апластической анемии. Несмотря на низкую распространенность, PRCA привлекает большое внимание из-за своей связи с иммунными механизмами. Существует два типа PRCA: наследственный и приобретенный. Наследственная PRCA (анемия Даймонда-Блекфана), большинство случаев которой развивается в течение первого года жизни, в одной трети случаев является аутосомно-доминантной. 75% пациентов эффективно лечатся глюкокортикоидами, но у тех, кто не справляется, возможна аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Последние могут быть вторичными по отношению к инфекции микровируса В19, крупногранулярному лимфоцитарному лейкозу (КГЛЛ), другим лимфопролиферативным заболеваниям, тимоме, аутоиммунным заболеваниям, после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, антителам к эритропоэтину, применению некоторых повреждающих препаратов и т.д. PRCA также может быть классифицирована как острая или хроническая форма, причем острая форма чаще встречается у детей и имеет самоограничивающееся течение, а хроническая форма чаще встречается у взрослых. Клинические проявления PRCA весьма неоднородны из-за различной этиологии, поэтому выбор лечения должен определяться патогенезом заболевания. I. Этиология и патогенез: (i) Микровирус B19-ассоциированная PRCA: Парвовирус — самый маленький ДНК-вирус, содержащий одноцепочечный ДНК-геном с тканевым тропизмом. Антиген группы крови P (гликозилат эритроцитов) является основным рецептором для проникновения вируса в клетки, а вирусная репликация ограничена эритроидными клетками-предшественниками [1]. Исследования in vivo и in vitro показали, что этот вирус лизирует клетки-мишени и прекращает эритропоэз. Возможно, что эритропоэтическая недостаточность является единственным проявлением инфекции, вызванной микровирусом B19. Обычно реакция прекращается гуморальным иммунитетом через 1-2 недели после заражения вирусом. У иммунодефицитных хозяев, таких как реципиенты трансплантата органов, ВИЧ-инфицированные или пациенты после химиотерапии, отсутствие специфических антител и персистенция вирусной инфекции приводят к развитию чистой красной реперфузии [2]. Инфекция PV-B19 в неиммунодефицитных группах населения может вызвать инфекционную эритему у детей, криз ремиттирующей гемолитической анемии и мертворождение во время беременности. (ii) PRCA, опосредованная Т-клетками и NK-клетками: Исследования показали, что аномальная пролиферация больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ) тесно связана с PRCA. БГЛ можно разделить на Т-клеточный и NK-клеточный тип. Т-БГЛ экспрессируют CD3 и αβTCR (некоторые — γδTCR); NK-БГЛ могут вызывать лизис клеток. ЛГЛ могут вызывать лизис молодых эритроцитов путем (1) распознавания неизвестного лиганда, экспрессируемого на предшественниках красной линии крови через Т-клеточный рецептор (TCR)[3]. (2) связывания с FcR (т.е. молекулой CD16) на поверхности мембраны ЛГЛ через антитела против клеток-предшественников эритроидного ряда [4]. (3) Механизм «потери ингибирования» вследствие сниженной экспрессии молекул HLA-I класса I в клетках-мишенях. Из-за сниженной или отсутствующей экспрессии молекул MHC класса I в эритроидных прогениторных клетках (CFU-E) они распознаются и лизируются собственными NK-клетками [5]. Этот тип PRCA часто встречается у пациентов с пролиферативным заболеванием γδT-LGL. (iii) Антителозависимая PRCA: Кранц и др. впервые сообщили, что плазма пациентов с PRCA может подавлять синтез гемоглобина в их собственных клетках костного мозга in vitro. Сыворотки пациентов с PRCA, содержащие антитела против ЭПО, также подавляют рост клеток-предшественников красной линии in vitro [6]. Хотя PRCA может быть вызвана антиэндогенными аутоантителами к ЭПО, она редко возникает у пациентов, которые никогда не получали лечение рекомбинантным человеческим ЭПО. Сообщалось, что возникновение PRCA, связанного с рекомбинантным человеческим ЭПО, в основном связано с изменением лекарственной формы, а также с редкими случаями, такими как непокрытые резиновые пробки и подкожное введение препарата [7]. Антителозависимая PRCA также может возникать у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Сообщалось о задержке гемолиза и PRCA у пациентов, перенесших ВСКТ от ABO-несовместимых доноров, возможно, из-за реакции аллогенных антител к гемагглютинину, особенно антител IgA, с несовместимыми антигенами группы крови предшественников красной линии у пациентов; также наблюдалась прямая корреляция между временем восстановления ретикулоцитов и временем исчезновения антител к гемагглютинину у пациентов [8]. (iv) Тимома-ассоциированная PRCA: Тимомы — эпителиальные опухоли тимуса, связанные с паранеопластическим аутоиммунным заболеванием, чаще всего с миастенией гравис. Точный патогенез тимомы, приводящей к PRCA, неясен и может быть связан с меньшей ингибирующей способностью клеток тимомы по сравнению с нормальными эпителиальными клетками тимуса к образованию и активации аутореактивных клонов Т-клеток. У многих пациентов PRCA развивается после тимэктомии. Эффективность иммуносупрессивной терапии и экспансия олигоклональных Т-клеток подтверждают, что тимома-ассоциированная PRCA опосредована аутоиммунными механизмами [9]. (v) MDS-ассоциированная дисплазия красных линий: Приобретенная PRCA может быть ранним проявлением MDS. Анализ эритропоэза у 360 пациентов с МДС показал, что у шести из них (1,7%) была обнаружена гипопролиферация эритропоэза [10]. Может существовать множество не связанных между собой генетических дефектов, которые могут привести к эритропоэтической недостаточности у пациентов с СДС, как, например, в экспериментах in vitro, где наблюдалось, что мутации в гене N-RAS вызывают дефекты в пролиферации эритроидных клеток-предшественников [11]. (vi) Другие причины PRCA: различные злокачественные гематологические заболевания, солидные опухоли, инфекции, аутоиммунные заболевания и коллагеновые сосудистые заболевания, беременность и тяжелая почечная недостаточность могут привести к PRCA. Сообщалось, что более 50 других лекарств связаны с PRCA, например, фенитоин натрия, сульфаниламиды, азатиоприн, противотуберкулезные препараты, прокаин, рибавирин и др. II. Диагностика и первичная оценка Тщательный сбор анамнеза, включая анамнез приема лекарств и инфекций; функциональные тесты печени и почек; серия аутоантител (включая антинуклеарные антитела и анти-EPO антитела); аспирация и биопсия костного мозга необходимы для диагностики PRCA (например, наличие рассеянных гигантских примитивных эритроцитов в мазке костного мозга является характерным изменением персистирующей инфекции PV-B19); цитогенетическое исследование костного мозга; анализ TCR и проточная цитометрия. иммунофенотипирование (CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD16, CD56, CD57 и т.д.), с особым вниманием к исключению LGLL и NK-клеточных хронических лимфопролиферативных заболеваний; тесты, связанные с вирусологией; и КТ или МРТ для исключения тимомы или другой лимфомы. Не существует международного стандарта для диагностики чистого красного ремиттирующего заболевания. В 1987 году 4-я Национальная конференция Китайского общества гематологии установила следующие критерии: 1. Клинические признаки и симптомы анемии, отсутствие кровотечения, лихорадки, гепатоспленомегалии; 2. Лабораторные тесты: гемоглобин ниже нормы; ретикулоциты <1%, абсолютное значение снижено; количество лейкоцитов и тромбоцитов в пределах нормы, нормальная классификация и морфология. MCV, MCH и MCHC в пределах нормы. Картина костного мозга: красная линия значительно ниже нормы на всех стадиях, менее 5% ядросодержащих эритроцитов; линии гранулоцитов и мегакариоцитов в норме; нет патологического гемопоэза и мало генетических аномалий в трех линиях. отрицательный тест Хэма и тест Кумбса, отрицательный тест Роуса в моче. Сывороточное железо, общая железосвязывающая способность и ферритин могут быть повышены. Диагноз чистой красной анемии основывается на значительном снижении красной линии в крови и костном мозге. Чтобы отличить ее от других анемий, проводятся другие тесты. 1. Иммуносупрессивная терапия: Пациентам с тимомой, антителами к ЭПО или тем, у кого нет признаков восстановления красного ряда после месяца лечения, следует рассмотреть возможность проведения иммуносупрессивной терапии. Иммуносупрессивные средства включают глюкокортикоиды, циклоспорин, CTX, ATG, анти-CD20 моноклональные антитела, анти-CD52 моноклональные антитела и т.д. [12]. Эффективность гормонов, CTX и циклоспорина в лечении PRCA, согласно литературным данным, составляет 30-62%, 7-20% и 65-87% соответственно; эффективность гормонов в сочетании с CTX у рефрактерных пациентов составляет около 50% [13]. Поскольку PRCA является редким заболеванием и нет больших серий проспективных исследований, на основании которых можно было бы выбрать оптимальное лечение, долгосрочная эффективность препаратов должна быть тщательно взвешена с учетом побочных эффектов. (1) Кортикостероиды: Глюкокортикоиды были первыми иммуносупрессивными препаратами, использованными в лечении PRCA, и в настоящее время являются препаратами выбора, особенно у пациентов подросткового возраста. Преднизон 1 мг/кг/день перорально назначается до достижения ремиссии, причем примерно у 40% пациентов ремиссия наступает в течение четырех недель, и доза может быть уменьшена, когда давление эритроцитов достигает 35%. Основным недостатком гормональной терапии является рецидив, который возникает в течение одного года после ремиссии, и примерно 77% рецидивов могут быть купированы с помощью лечения [14]. Побочные эффекты глюкокортикоидов, такие как миопатия, инфекция, гипергликемия и переломы, часто приводят к вынужденному прекращению приема препарата и должны быть отмечены во время приема. (CsA также является наиболее эффективным препаратом при тимома-ассоциированной PRCA [15]. В ретроспективном анализе 185 пациентов, проведенном Японской группой сотрудничества по исследованию PRCA [16], частота ремиссии составила 74% и 60% для CsA и глюкокортикоидной терапии, соответственно; средняя безрецидивная выживаемость составила 103 месяца в группе CsA, что лучше, чем в группе гормональной терапии (33 месяца). Нефротоксичность была главной проблемой CsA. Нефротоксичность является основным ограничивающим побочным эффектом CsA, и ее следует тщательно контролировать и снижать до минимальной поддерживающей дозы во время приема. (3) Цитотоксические препараты: к ним относятся азатиоприн и циклофосфамид, которые больше подходят для таких заболеваний, как LGLL-ассоциированная PRCA, которые сами требуют циторедукции. Сообщалось о применении CTX отдельно или в комбинации с глюкокортикоидами и циклоспорином для лечения PRCA. Общая частота ответа при применении CTX ± глюкокортикоидов составила от 66% до 100%, медиана продолжительности ремиссии - 32-53 месяца, причем ремиссия при комбинированном применении CTX была более продолжительной, чем при применении только преднизона [17]. Сообщалось, что у двух из 14 пациентов с LGLL-ассоциированной PRCA рецидив наступил через 21 и 39 месяцев после прекращения поддерживающей терапии CTX, соответственно. Клиницисты должны знать о связанных с лечением вторых опухолях, гонадотоксичности и других побочных эффектах длительного применения CTX. Рекомендуется, чтобы индукционная терапия пероральным CTX в идеале длилась не более 6 месяцев, а затем была заменена другими относительно менее токсичными агентами, такими как поддерживающая терапия CsA. Некоторые пациенты, не получающие лечения, могут ответить на флударабин или кладрибин [18]. 2. биологическое лечение PRCA и другие меры: в литературе сообщалось об эффективности применения АТГ, алемтузумаба и даклизумаба при приобретенном PRCA, однако долгосрочная эффективность требует дальнейшего наблюдения. Внутривенный гаммаглобулин содержит нейтрализующие антитела к микровирусу B19 и эффективен при PRCA, связанной с инфекцией вируса B19 у иммунодефицитных пациентов, значительно повышая количество ретикулоцитов и уровень гемоглобина. Также сообщалось о ремиссии после спленэктомии и плазмозаместительной терапии. У некоторых пациентов с PRCA наблюдалось длительное улучшение после плазмообмена, предположительно из-за удаления причинных антител. Тимому следует удалять оперативно, чтобы предотвратить местное распространение злокачественной опухоли, однако хирургическое вмешательство не улучшает гемопоэз костного мозга. Андрогены, эритропоэтин, спленэктомия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток не рекомендуются в качестве рутинного лечения первой линии при чистом красном рефлюксе.