Заболеваемость и смертность от рака в Китае растет, и он стал первой причиной смерти в городских районах и второй причиной смерти в сельской местности. Столкнувшись с такой суровой реальностью, ответственность медицинского персонала, занимающегося диагностикой и лечением рака, можно охарактеризовать как тяжелую и священную, с большой ответственностью и долгим путем. В настоящее время основными методами лечения рака остаются хирургия, радиотерапия и химиотерапия, но все они имеют определенные ограничения, например, хирургия не может полностью удалить раковые клетки, а радиотерапия и химиотерапия могут повредить клетки нормальной ткани и вызвать определенные токсические побочные эффекты. Поэтому мы стремимся проводить исследования в области биологической диагностики и лечения опухолей, надеясь открыть новый и эффективный путь в дополнение к трем традиционным методам лечения опухолей, чтобы усилить терапевтическое воздействие на злокачественные опухоли на благо пациентов с опухолями. Лю Пин, отделение онкологии, Первый аффилированный госпиталь Нанкинского медицинского университета Биотропия — это новая терапия, основанная на молекулярной биологии, клеточной биологии и молекулярной иммунологии, в которой особое внимание уделяется молекулярной основе развития и регрессии опухоли, а также направленности, специфичности (таргетности) и эффективности лечения, и применению современных биотехнологий и их продуктов для профилактики и лечения опухолей. Это новая терапия для профилактики и лечения опухолей с применением современных биотехнологий и их продуктов. Мобилизуя естественный защитный механизм организма или вводя естественные (или генно-инженерные) высоконаправленные вещества для вмешательства в биологическое поведение опухоли и регулирования противоопухолевого иммунного ответа пациента, мобилизуется защитный потенциал организма и достигается лечение опухолей. С углубленным изучением молекулярного механизма развития опухоли и развитием биотехнологий биологическая терапия стала четвертым способом комплексного лечения опухолей и привлекает все больше внимания, становясь самым привлекательным и перспективным методом лечения в области лечения опухолей на сегодняшний день. Развитие опухоли является результатом нарушения динамического баланса между опухолью и защитными силами организма. Биологическая терапия направлена на повышение противоопухолевой иммунной способности пациентов с опухолью, чтобы лечить и контролировать опухоли. За последние полвека онкология получила большое развитие как во всем мире, так и в Китае. Комплексное применение существующих возможных методов лечения опухолей приобрело популярность и признание среди клиницистов, а комплексное лечение стало лучшим и наиболее популярным способом лечения опухолей. Сочетание хирургического лечения, радиотерапии, химиотерапии и биологической терапии достигло значительной эффективности в лечении широкого спектра опухолей. Эта концепция делает акцент как на организме, так и на болезни, и подчеркивает, что должно быть запланированное и рациональное сочетание биологической терапии с другими методами лечения с целью повышения эффективности лечения и продления выживаемости, с одной стороны, и улучшения условий и качества жизни пациента — с другой, с конечным результатом достижения единства как эффективности лечения, так и качества выживаемости. Биологические методы лечения и прогресс в исследованиях (a) Терапия соматическими клетками и цитокиновая терапия Терапия соматическими клетками заключается в выделении и получении собственных иммунных клеток пациента, и под воздействием цитокинов большое количество иммунных клеток с высокой противоопухолевой активностью увеличивается, а затем вводится обратно в организм пациента. К таким клеткам относятся LAK-клетки, TIL-клетки, CIK-клетки, DC-клетки, CD3AK-клетки, AKM-клетки и т.д. Эта терапия высокоэффективна при лечении злокачественной меланомы, рака почки, неходжкинской лимфомы и многих других опухолей, а также ракового асцита грудной клетки с минимальными токсическими побочными эффектами. Цитокины — это небольшие пептиды, которые синтезируются и выделяются активированными иммунными клетками (моноцитами/макрофагами, Т-клетками, В-клетками, NK-клетками и т.д.) или мезенхимальными клетками (эндотелиальными клетками сосудов, эпидермальными клетками, фибробластами и т.д.) и выполняют функции регуляции роста, дифференцировки и созревания клеток, регуляции иммунного ответа, участия в воспалении, заживления ран и участия в регрессии опухоли. Наиболее клинически используемые из них в основном включают интерфероны (IFN-α, IFN-β, IFN-γ), интерлейкины (IL-2, IL-4, IL-7, IL-12 и др.), гемопоэтические стимулирующие факторы (EPO, TPO, G-CSF, GM-CSF, IL-11, IL-3 и др.), фактор некроза опухоли (TNF-α), факторы восстановления (GM1, EGF, BFGF и др.). BFGF и т.д.). Используется для лечения лейкемии, лимфомы, солидных опухолей, вирусных инфекций, подавления гемопоэза и лучевой травмы. (ii) Опухолевые вакцины и дендритные клетки Под влиянием использования вакцин в лечении инфекционных заболеваний, опухолевые вакцины стали применяться в клинической практике в начале века. Разница заключается в том, что первые обычно используются в профилактических целях, в то время как вторые часто применяются в терапевтических целях. Обе вакцины используют ослабленные цельные клетки, клеточные стенки, специфические антигены или непатогенные живые микроорганизмы для стимуляции иммунной системы пациента. Целями активной иммунотерапии опухолевыми вакцинами являются: преодоление состояния иммуносупрессии, вызванной продуктами опухоли; стимуляция специфического иммунитета для атаки опухолевых клеток; повышение иммуногенности опухолеассоциированных антигенов (ОАА). Хотя за последние 20 лет были предприняты значительные усилия в области активной иммунотерапии опухолей, ни одна опухоль еще не имеет стандартного протокола для вакцинотерапии. Отчеты многих клинических исследований I и II фазы показали, что эта терапия действительно достигает эффективности у некоторой части пациентов и в основном не имеет токсических эффектов. Примечательно, что в некоторых случаях продолжительность лечения может быть довольно длительной, вплоть до нескольких лет. Есть надежда, что в ближайшем будущем появятся стандартные схемы лечения опухолевых вакцин. Дендритные клетки (ДК) являются наиболее эффективными антигенпрезентирующими клетками в организме, и в последние годы ДК стали одной из горячих точек в области биотерапии опухолей. Последние обнадеживающие результаты клинических испытаний I, II и III фаз вакцин DC показали большие перспективы в лечении злокачественных опухолей. Вакцины DC готовятся путем прямой стимуляции DC пептидами или белками опухолевого антигена, стимуляции DC экстрактами белков опухолевой ткани и трансфекции DC генами антигенов и цитокинов. Среди них трансфекция ДК генами антигена или трансфекция ДК генами цитокина может привести к тому, что молекулы антигена и цитокинов будут стабильно экспрессироваться в ДК в течение длительного времени, что обеспечит лучший эффект стимуляции. (iii) Молекулярно-направленная терапия опухолей Еще одним важным событием в биотерапии опухолей является развитие молекулярно-направленной терапии. Традиционная химиотерапия и радиотерапия часто оказывают более токсичные побочные эффекты на пациентов из-за их недостаточной специфичности и эффективности. Поэтому выбор молекулярной мишени, специфичной для опухолевых клеток, и применение препаратов, направленных на эту мишень, может привести к высокоэффективной модели лечения с низким уровнем побочных эффектов, что позволяет избежать повреждения нормальных клеток. Общие терапевтические мишени молекулярно-направленной терапии опухолей включают: клеточные рецепторы, сигнализацию и антиангиогенез. Существует два основных класса молекулярно-направленных терапевтических агентов: моноклональные антитела и небольшие молекулярные соединения. Во многих опухолях наблюдается сверхэкспрессия или сверхактивация тирозинкиназных рецепторов, и эта сверхактивация часто приводит к активации нижележащих сигнальных путей, что в конечном итоге приводит к трансформации клеток, пролиферации и устойчивости к апоптозу, которые тесно связаны с развитием опухоли. Поэтому блокирование сигнального пути рецептора тирозинкиназы предотвращает чрезмерную пролиферацию клеток. Герцептин: Герцептин (Herceptin) — это химерное моноклональное антитело человека/мыши, нацеленное на продукт протоонкогена HER-2/neu, которое действует специфически на клетки рака молочной железы, сверхэкспрессирующие рецептор HER-2. Герцептин сам по себе показал значительную эффективность в лечении рака молочной железы со сверхэкспрессией HER-2/neu как самостоятельно, так и в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Комбинация Герцептина с адриамицином, циклофосфамидом или паклитакселом значительно повышала эффективность лечения метастатического рака молочной железы по сравнению с одной только химиотерапией. 2. IMC-C225 (Цетуксимаб, Эрбитукс): IMC-C225 — это наиболее клинически совершенное химерное моноклональное антитело против EGFR человека/мыши, которое было одобрено FDA в начале февраля 2004 года для использования в комбинации с иринотеканом при лечении EGFR-положительного метастатического колоректального рака, не поддающегося иринотекан-содержащим схемам. EGFR-положительный распространенный колоректальный рак, непереносимый иринотекан, и другие солидные опухоли (легкие, голова и шея, желудок и т.д.) также показали хорошие результаты в клинических испытаниях. 3. бевацизумаб (Авастин): бевацизумаб — это новое гуманизированное моноклональное антитело против рецептора фактора роста эндотелия сосудов, которое было одобрено FDA в 2004-2-26 годах в качестве первой линии лечения метастатического колоректального рака в комбинации с иринотеканом + 5-ФУ + МВ (IFL). Клинические испытания для лечения немелкоклеточного рака легких, рака молочной железы и рака почки показали эффективность. 4. Glivec, также известный как Gleevec (STI571): новый противолейкозный препарат, одобренный FDA в мае 2001 года и одобренный FDA в феврале 2003 года для лечения злокачественных стромально-клеточных опухолей желудочно-кишечного тракта. Он также использовался для лечения солидных опухолей, таких как глиома и мелкоклеточный рак легких, и дал удовлетворительные результаты. 5. Иресса (гефитиниб): пероральный ингибитор тирозинкиназы EGFR, одобренный FDA в 2003-5-5 для использования в качестве единственного агента при распространенном немелкоклеточном раке легкого, который не прошел платиносодержащую или тизодиновую химиотерапию. 6. Tarceva (Erlotinib): еще один антагонист рецептора эпидермального фактора роста — тирозинкиназы (EGFR-TK), небольшое молекулярное соединение, был одобрен FDA США в сентябре 2002 года в качестве второй или третьей линии лечения распространенного НМРЛК, не ответившего на стандартные схемы. (iv) Радиоиммунотаргетная терапия После успешного применения человеческих моноклональных антител против опухолей, радиоиммунотаргетная терапия с использованием меченных радионуклидами моноклональных антител также достигла большого прогресса. Радиоиммунотерапия использует моноклональные антитела в качестве носителей, а радионуклиды — в качестве боеголовок для нацеливания бета- или альфа-облученных радионуклидов на опухолевые клетки посредством специфического связывания антител с антиген-положительными опухолевыми клетками и специфического связывания с опухолевыми клетками для достижения внутренней брахитерапии. Преимущества сочетания радиотерапии и иммунотерапии при лечении злокачественной лимфомы заключаются в том, что злокачественная лимфома обладает хорошей радиочувствительностью; на терапевтический эффект не влияет иммунная функция организма; бета-излучение хорошо проникает и может достичь более глубокой части опухоли; эффективность надежна при небольшом количестве токсических побочных эффектов. Наиболее клинически используемыми и успешными векторами являются анти-CD20 антитела. К ним относятся химерное человеческое/мышиное антитело ритуксимаб (Meroval) и простое антитело мышиного происхождения — анти-В1 антитело (Bexxar). Радионуклиды выбираются на основе максимальной энергии, периода полураспада, внутреннего распределения, метаболизма и токсичности бета-лучей (также используются гамма-лучи). В настоящее время утверждены следующие препараты для радиотерапии: Zevalin (анти-CD20 антитело мышиного происхождения, меченное 90Y), одобрен FDA 19 февраля 2002 года для продажи в США[18]. Bexxar (тозитумомаб, меченный 131I), одобрен FDA 30 июня 2003 года для продажи в США. (v) Генная терапия — это использование технологии клеточной инженерии для переноса нуклеотидов в клетки-мишени с целью нарушения или коррекции определенных патофизиологических процессов или других веществ и средств для профилактики и лечения опухолей путем коррекции аномалий генов или продуктов генов в клетках-мишенях, что является горячей точкой и новой надеждой для исследований в области лечения опухолей. Генная терапия — это высокотехнологичная область биомедицины, которая объединяет последние результаты исследований в области молекулярной биологии, молекулярной генетики, молекулярной вирусологии, клеточной биологии и других дисциплин для достижения этой цели. Первый элемент — целевой ген, или терапевтический ген. Одна из задач завершенного проекта «Геном человека» — создание большого генофонда для генной терапии, обеспечивающего постоянный запас полезных генов для лечения различных заболеваний. Второй элемент — это вектор, который переносит ген в клетку для экспрессии, как вирусные, так и невирусные векторы. Третий элемент — клетка-мишень. Терапевтический ген должен действовать через клетку-мишень. Стратегии генной терапии Современные стратегии генной терапии в целом делятся на следующие шесть категорий: 1. Замена гена: замена гена, вызывающего заболевание, нормальным геном in situ, так что ДНК в клетке полностью восстанавливается до нормального состояния. Это самый идеальный метод генной терапии, но он труднодостижим при нынешнем состоянии технологии. 2. коррекция гена: исправление аномальной части гена, вызывающего заболевание, оставляя нормальную часть нетронутой, и в конечном итоге полностью восстанавливает ген, вызывающий заболевание. 3. Увеличение гена: также известное как увеличение гена, целевой ген вводится в больные клетки или другие клетки, и продукт его экспрессии может усилить или исправить функцию дефектных клеток. При таком лечении дефектный ген все еще присутствует. В настоящее время генная терапия в основном используется именно таким образом. 4. инактивация генов: использование антисмысловой технологии для специфического закрытия свойств экспрессии генов, подавления экспрессии вредных генов, для достижения цели лечения заболевания. Например, антисмысловые РНК, нуклеазы или нуклеиновые кислоты используются для ингибирования экспрессии некоторых онкогенов, подавления пролиферации опухолевых клеток и индуцирования дифференцировки опухолевых клеток. Этот метод также может быть использован для блокирования экспрессии генов лекарственной устойчивости в опухолевых клетках и усиления эффекта химиотерапии. 5.Иммунная адаптация: ген антитела, антигена или цитокина вводится в организм пациента для изменения иммунного статуса и достижения цели профилактики и лечения заболеваний. Например, интерлейкин-2 (IL-2) вводится пациентам с опухолями для повышения уровня IL-2 и активации противоопухолевой активности иммунной системы организма, чтобы достичь цели профилактики и лечения опухолей. 6. другое: повышение чувствительности опухолевых клеток к радиотерапии или химиотерапии путем введения препаратов-предшественников для уменьшения повреждения нормальных клеток химиотерапевтическими препаратами. (Модификаторы биологического ответа (МБО) — это класс биологических агентов с широким спектром биологической и противоопухолевой активности, включающий как большую группу биологических веществ природного происхождения, так и методы и средства для изменения баланса между хозяином и опухолью в организме. Несмотря на разнообразие механизмов действия, основных из них не более двух. Прямое противоопухолевое действие путем вмешательства в рост клеток, трансформацию или метастазирование, или уничтожение или ингибирование опухоли путем активации эффекторных клеток иммунной системы и выделяемых ими факторов. К ним относятся цитокины, хемокины, модуляторы бактериального биоответа, модуляторы микроэкологического биоответа, модуляторы биоответа грибковых полисахаридов и опухолепролиферирующие вирусы, которые широко используются в клиническом лечении. Природные или рекомбинантные цитокины: включая интерлейкин, интерферон (IFN), фактор некроза опухоли (TNF), колониестимулирующий фактор (CSF) и т.д. Некоторые бактерии и их активные ингредиенты: например, БЦЖ, Clostridium perfringens (CP), Streptococcus (OK432), Pseudomonas japonica и т.д. Ботанические вещества включают активные ингредиенты традиционной китайской медицины: например, полисахарид гриба шиитаке, полисахарид юньчжи, полисахарид астрагала, полисахарид спикенарда, полисахарид волчьей ягоды, общий сапонин цветков женьшеня, кордицепс и т.д. Органические кислоты и агенты синтеза малых молекул: например, левамизол. Проблемы и перспективы биологической терапии Биологическая терапия опухолей как четвертый метод лечения достигла определенной эффективности, но сталкивается с большим количеством проблем. Новый взгляд на биологическую терапию будет способствовать правильному и объективному пониманию роли и статуса биологической терапии. В самой биологической терапии все еще существуют некоторые проблемы: основными из них на сегодняшний день являются отсутствие подходящих мишеней, недостаточная экономичность, нерегулярные протоколы лечения, а также недостаточное восприятие и осведомленность. Тем не менее, биологическая терапия стала основным направлением и тенденцией лечения опухолей в 21 веке, и ее следует сочетать с другими терапевтическими средствами, чтобы биологическая терапия могла играть более важную роль в комплексном лечении опухолей.